Avaliação da Variação de Razão Normalizada Internacional em Pacientes Anticoagulados através de Metodologia Diferenciada

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1 Artigo Original Avaliação da Variação de Razão Normalizada Internacional em Pacientes Anticoagulados através de Metodologia Diferenciada Assessment of INR Variations in Anticoagulated Patients through a Differentiated Methodology Sílvia Tieko Kitahara 1, Elizangela Andrea da Silva 1, Djalma José Fagundes 2, Leandro Menezes Alves da Costa 3, Raquel Franchin Ferraz 3, Fernando Augusto Alves da Costa 3 1 Universidade Anhembi Morumbi - Curso de graduação em Medicina - São Paulo, SP - Brasil 2 Universidade Anhembi Morumbi - Escola de Medicina - São Paulo, SP - Brasil 3 Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo - São Paulo, SP - Brasil Resumo Fundamentos: A varfarina apresenta um intervalo terapêutico estreito e resposta variável. O risco de complicações hemorrágicas ou a ocorrência de eventos tromboembólicos obriga o paciente a controle terapêutico rigoroso. Objetivo: Verificar a flutuação da Razão Normalizada Internacional (RNI) em pacientes com terapia de anticoagulação com varfarina através de controle diferenciado. Métodos: Estudo retrospectivo não controlado, com 50 pacientes com fibrilação atrial, eventos embólicos ou prótese valvar. Utilização de questionário para: caracterização demográfica; dados clínicos da doença; tratamento; anticoagulante em uso; conhecimento sobre a terapêutica; percepção acerca do uso de anticoagulante; adesão ao tratamento (Morisky). Foram coletados os últimos cinco registros da RNI do prontuário do paciente e verificação de ao menos três medidas entre 2,0 RNI 3,0. Resultados: Aderência ao tratamento ocorreu em 64,0% dos relatos e 54,0% foi comprovado pelo controle de RNI. A amostra foi composta predominantemente de indivíduos com formação universitária (50,0%) e com renda superior a cinco salários mínimos (56,0%). Apesar do controle diferenciado do RNI, 30,0% permaneceram fora da meta. O controle da RNI nesta população foi superior aos resultados obtidos com controle convencional. Nível socioeconômico esteve associado diretamente ao melhor resultado de controle. Abstract Background: Warfarin has a narrow therapeutic range and variable response. The risk of hemorrhagic complications or the occurrence of thromboembolic events impose strict therapeutic controls on patients. Objective: Verify fluctuations of the International Normalized Ratio (INR) in patients on anticoagulation therapy with warfarin through differentiated control. Methods: Uncontrolled retrospective study of fifty patients with atrial fibrillation, embolic events or prosthetic valves who completed a questionnaire on: demographic characteristics; clinical data on the disease; treatment; anticoagulants being taken; knowledge of treatment; perceptions of taking anticoagulants; adherence to treatment (Morisky). The last five INRs were collected from patient records and checked for at least three measurements between 2.0 INR 3.0. Results: Adherence to treatment occurred in 64,0% of the reports, with 54,0% confirmed by INR controls. The sample consisted predominantly (50,0%) of university graduates with incomes of more than five times the minimum wage (56%). Despite differentiated INR control, 30,0% remained off-target, although INR control in this population exceeded the results obtained through conventional control. Social and economic levels were directly associated with better control outcomes. Correspondência: Silvia Tieko Kitahara Rua Castro Alves, 318 ap Aclimação São Paulo, SP - Brasil silviakitahara@hotmail.com Recebido em: 05/06/2014 Aceito em: 03/10/

2 Rev Bras Cardiol. 2014;27(5): Conclusão: Apesar do controle diferenciado do RNI, parte dos pacientes permaneceu fora da meta. O nível de escolaridade foi o fator de obtenção do melhor controle. Questiona-se o fornecimento de anticoagulantes que não necessitem do controle do RNI para pacientes portadores da FA não valvar. Palavras-chave: Varfarina; Adesão à medicação; Coeficiente Internacional Normatizado; Anticoagulantes Conclusion: Despite differentiated INR control, some patients remained off-target, with education levels being the factor for obtaining better control. The supply of anticoagulants is questioned, when no INR control is required for patients with nonvalvular AF. Keywords: Warfarin; Medication adherence; International normalized ratio; Anticoagulants Introdução A varfarina é um agente cumarínico que atua como antagonista da vitamina K, produzindo seu efeito anticoagulante ao interferir no ciclo de interconversão da vitamina K essencial para a ativação dos fatores de coagulação em circulação 1,2. Devido ao seu baixo custo, tem sido o medicamento de escolha para a terapia de anticoagulação oral das doenças cardiovasculares, principalmente em pacientes com próteses valvulares e fibrilação atrial (FA). Apesar do seu excelente valor clínico, a varfarina é muitas vezes preterida devido ao inconveniente da monitorização e às preocupações de possíveis complicações, como hemorragias 3. O risco de complicações aumenta quando há uso de mais fármacos simultaneamente, pois é elevado o potencial da varfarina para interagir com outros fármacos, resultando em alterações do seu efeito anticoagulante. São conhecidas várias interações, além de algumas doenças e determinados alimentos que irão alterar sistemicamente o efeito da varfarina, podendo essas interações tanto potencializar como reduzir o seu efeito 4. Desse modo, a manutenção da efetividade e da segurança da dose da varfarina é extremamente dependente do controle laboratorial da Razão Normalizada Internacional (RNI), que deve se manter em um nível terapêutico para cada indicação clínica. Níveis terapêuticos entre 2,0-3,0 têm sido recomendados para a maioria das situações 1,4. Como apresenta um intervalo terapêutico alvo e uma elevada variabilidade interindividual na resposta, o risco de complicações hemorrágicas ou a ocorrência de eventos tromboembólicos é a sua principal desvantagem, obrigando o serviço de saúde a manter um controle terapêutico rigoroso 1,3. Estudos 2,5,6 têm mostrado a necessidade de acompanhamento sistemático de pacientes, por meio de medidas educacionais por profissionais de saúde capacitados, na tentativa de detectar as dificuldades encontradas pelos pacientes em relação à manutenção de um RNI desejável, orientando sobre a interferência de fatores como dieta ou interação medicamentosa. O aumento da frequência dos testes e o envolvimento do doente permitem a maior permanência do RNI no intervalo terapêutico. Sendo assim, o presente estudo teve como objetivos verificar a flutuação do RNI nos pacientes em terapia de anticoagulação oral com varfarina sódica, identificando fatores associados ao controle adequado dos níveis de anticoagulante oral, bem como avaliar o conhecimento e a percepção dos pacientes no que se refere à terapêutica empregada. Baseado nessa necessidade, o Instituto Paulista de Doenças Cardiovasculares (IPDC) criou uma metodologia diferenciada para orientação e acompanhamento direto de pacientes anticoagulados. Essa metodologia consiste em explicações sobre interações da varfarina com alimentos e medicamentos, avaliação periódica do RNI e em notificação do serviço pelo paciente quando há alteração da dieta ou percebe sangramento agudo, como sangramento gengival. Os pacientes são orientados a tomar o medicamento no período da tarde devido ao fato de que, caso seja necessário, pode-se ajustar a dose do dia mediante com o resultado do exame laboratorial realizado pela manhã. O ajuste da dose é realizado sob supervisão de um integrante da equipe médica sempre disponível para atender o paciente. Busca-se, assim, através dessas medidas, melhor adesão ao tratamento com o intuito de evitar ou diminuir a incidência de eventos tromboembólicos ou hemorrágicos. Assim, considera-se por hipótese que esses procedimentos aumentem a segurança dos pacientes e a eficácia do tratamento em comparação com aqueles que não dispõem da mesma condição. Métodos Trata-se de estudo retrospectivo não controlado, realizado de setembro de 2013 a março de

3 Amostra constituída por 50 pacientes: 29 homens e 21 mulheres, com idade entre anos, em acompanhamento da terapia de anticoagulação oral com varfarina no Instituto Paulista de Doenças Cardiovasculares (IPDC) na cidade de São Paulo, SP, selecionados de forma aleatória. O trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Anhembi Morumbi, sob o nº , e os participantes assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. A coleta de dados foi realizada mediante entrevistas com pacientes anticoagulados que passaram por consulta no IPDC durante os meses de aplicação do estudo. Foi utilizado questionário estruturado sobre questões relacionadas aos seguintes aspectos: características clínicas e demográficas, adesão ao tratamento (teste de Morisky) 7-9, conhecimento sobre a terapêutica e percepção acerca do uso de anticoagulante oral. Foram abordados aspectos socioeconômicos: idade, cor da pele, escolaridade e renda familiar. Quanto às características clínicas foram questionados sobre o tempo de uso e a indicação para a terapia anticoagulante, antecedente de acidente vascular encefálico (AVE) e infarto agudo do miocárdio (IAM). A aderência ao tratamento foi avaliada através do teste de Morisky, contendo quatro questões que abordaram dificuldades quanto ao uso regular da medicação ou suspensão da medicação por conta própria. Para analisar o conhecimento dos pacientes quanto ao uso do anticoagulante oral foram elaboradas duas questões: na primeira, relacionada ao objetivo da terapêutica, o paciente deveria citar uma indicação do uso de anticoagulante oral; e na segunda, relacionada aos seus efeitos adversos, o paciente deveria citar uma complicação do uso de anticoagulantes orais. Foi considerado conhecimento adequado o acerto de ambas as questões. Para identificar a percepção do paciente sobre o uso do anticoagulante oral foram aplicadas seis questões: preocupação quanto à possibilidade de sangramento; caso haja sangramentos, qual o grau de preocupação; limitações diárias pelo uso de anticoagulantes; preocupação quanto à necessidade eventual de transfusão; incômodo pelo controle frequente de RNI e preocupação com uso diário e horário do medicamento. Sendo cada questão pontuada pelo paciente em um escore de 1 a 100 pontos, iniciando com o número 1 que implica uma pior percepção sobre a terapêutica. Após aplicação do questionário foram coletados os últimos cinco registros de RNI do prontuário do paciente, tendo sido considerado dentro da faixa terapêutica aqueles que se apresentaram com pelo menos três medidas de RNI na faixa entre 2,0 RNI 3,0. Resultados Foram entrevistados 50 pacientes: 29 homens e 21 mulheres, com idade entre anos (Tabela 1). As principais indicações para o uso da varfarina pelos entrevistados foram: fibrilação atrial (64,0%), eventos embólicos (18,0%) e uso de prótese valvar (18,0%). O tempo de uso variou entre 1 mês e 21 anos. A população estudada foi composta por pacientes de ambos os sexos em proporção semelhante, predominantemente de etnia branca (96,0%) com renda superior a cinco salários mínimos (58,0%); 50,0% com nível universitário, 26,0% com 2º grau completo ou incompleto e 24,0% com 1º grau completo ou incompleto. Portanto, pacientes com nível de escolaridade que permite compreender a complexidade do tratamento com anticoagulantes. A amostra foi selecionada em clínica particular com o objetivo de constatar exclusivamente a dificuldade do tratamento e não de limitar a dificuldade do tratamento por baixa escolaridade ou nível socioeconômico. Quanto à aderência ao tratamento, verificada pelo teste de Morisky, 32 (64,0%) relataram uso regular do medicamento, respeitando horários e dose, independente de efeitos adversos (Tabela 2); 31 (62,0%) pacientes relataram conhecimento tanto da indicação como de complicações do uso do medicamento (Tabela 3). Também se observou que 70,0% (n=35) dos pacientes mantiveram valores de RNI dentro da faixa terapêutica (Figura 1). Observou-se que 32,0% (n=16) dos pacientes tinham antecedente de AVE ou IAM e que, entre todos os pacientes, o grupo que nunca apresentou episódio de AVE ou IAM (50,0%) foi o que mais se manteve dentro da faixa terapêutica seguido pelo grupo que apresentou evento tromboembólico antes do início da terapia anticoagulante (14,0%). Já entre os pacientes que apresentaram algum evento durante o tratamento, o número de pacientes que estava dentro e fora da faixa terapêutica se manteve semelhante (Tabela 4). Entre os fatores limitantes para uso adequado do anticoagulante, o risco de sangramento foi o de maior preocupação entre os entrevistados (62,0%), seguido pela presença de sangramentos menores (40,0%) e coleta regular do RNI (34,0%). 344

4 Rev Bras Cardiol. 2014;27(5): Tabela 1 Características da população estudada Variáveis n (%) Idade Sexo Etnia Renda (em salários mínimos) Escolaridade anos Masculino 29 (58,0) Feminino 21 (42,0) Branca 46 (96,0) Preta 2 (4,0) Parda 1 (2,0) Amarela 1 (2,0) (2,0) 2, (20,0) 3, (20,0) Acima de 5 29 (58,0) Analfabeto 0 (0,0) 1º grau completo ou incompleto 12 (24,0) 2º grau completo ou incompleto 13 (26,0) Universitário 25 (50,0) Tabela 2 Aderência ao tratamento com anticoagulante oral pela população estudada Teste de Morisky n (%) RNI dentro da faixa RNI fora da faixa Uso regular 32 (64,0) 27 (84,0) 5 (16,0) Uso irregular 18 (36,0) 8 (44,0) 10 (56,0) Suspensão por conta própria RNI - razão normalizada internacional Tabela 3 Conhecimento sobre terapia anticoagulante oral pela população estudada Conhecimento n (%) RNI dentro da faixa RNI fora da faixa Pacientes com uso regular (n=32) Pacientes com uso irregular (n=18) Não conhece complicações ou indicação Conhece indicação ou complicação 4 (13,0) 3 (9,37) 1 (3,12) 9 (28,0) 8 (25,0) 1 (3,12) Conhece ambos 19 (59,0) 16 (50,0) 3 (9,37) Não conhece complicações ou indicação Conhece indicação ou complicação 4 (22,0) 1 (5,55) 3 (16,66) 2 (11,0) 0 (0,0) 2 (11,11) Conhece ambos 12 (67,0) 7 (38,88) 5 (27,77) RNI - razão normalizada internacional 345

5 Figura 1 Conhecimento de complicações entre pacientes com RNI dentro ou fora da faixa terapêutica RNI razão normalizada internacional Tabela 4 Eventos cardiovasculares de acordo com os valores de RNI encontrados Eventos cardiovasculares n (%) RNI dentro da faixa terapêutica n (%) RNI fora da faixa terapêutica n (%) AVE ou IAM durante o tratamento 7 (14,0) 4 (8,0) 3 (6,0) AVE ou IAM antes do tratamento 9 (18,0) 7 (14,0) 2 (4,0) Sem AVE ou IAM 34 (68,0) 25 (50,0) 9 (18,0) RNI - razão normalizada internacional; AVE - acidente vascular encefálico; IAM - infarto agudo do miocárdio Discussão De acordo com os resultados, observa-se que a aderência ao tratamento atingiu 64,0% em relatos e 70,0% foi comprovado no controle de RNI. Os pacientes com maior aderência foram aqueles que sofreram alguma complicação, como AVE ou IAM anteriores ao controle adequado de anticoagulação. Este resultado foi semelhante àquele do conhecimento sobre indicação e complicação no qual os maiores índices de conhecimento foram encontrados nos pacientes com história de complicações. Apesar de não fazer parte das questões apresentadas durante a entrevista, a maioria dos pacientes relatou que, mesmo tendo incluído o exame laboratorial periódico como parte da rotina, gostaria de fazer uso de medicamento do qual não fosse necessária essa preocupação quanto ao controle de RNI dentro da faixa terapêutica. Neste estudo, constatou-se que mesmo com toda orientação e atenção dada ao paciente, a porcentagem que se manteve na faixa terapêutica do RNI foi 70,0%, deixando 30,0% exposto ao risco de um AVE ou sangramento maior. Considerando-se a alta prevalência de acidentes vasculares em pacientes com FA, uma vez que estudos como o de Framinghan 3,10 demonstraram que a probabilidade de tromboembolismos nos pacientes com FA é até 17,5 vezes maior em relação à população geral sem arritmia, pode-se entender que o controle do RNI deveria ser mantido com maior precisão. 346

6 Rev Bras Cardiol. 2014;27(5): Constatou-se que apesar de todo esforço dispensado através da metodologia utilizada pela clínica onde foi realizada a pesquisa, a terapia anticoagulante com varfarina ainda não é isenta de complicações e dificuldades. Tendo em vista os resultados desta pesquisa, composta predominantemente por pacientes com adequado grau de escolaridade para constatar se existe dificuldade no entendimento do tratamento, seus riscos e controle frequente de RNI foram encontrados desvios importantes no tratamento. Seria oportuno oferecer uma normativa às autoridades da saúde, através da Sociedade Brasileira de Cardiologia, da necessidade da colocação de medicamentos anticoagulantes inibidores do fator Xa - os quais não necessitam de controle de RNI, na cesta de medicamentos oferecida gratuitamente pelo governo, para aqueles não valvulares segundo as diretrizes 11 vigentes na atualidade sobre a indicação de anticoagulação. Estudos como o ARISTOTLE mostraram que a apixabana, um inibidor do fator Xa, é superior à varfarina para a prevenção de AVE e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação/flutter atrial (FA/Flutter), com diminuição das taxas de sangramento e menor mortalidade. Uma subanálise do estudo ARISTOTLE mostrou que pacientes que receberam apixabana apresentaram menos eventos clínicos, com taxas mais baixas do desfecho composto por AVEi, embolia sistêmica, sangramento e mortalidade global, do que aqueles que receberam varfarina. O estudo ROCKET-AF 15 também mostrou que pacientes que fizeram uso da rivaroxabana, outro anticoagulante oral inibidor direto do fator Xa, apresentaram menor taxa de hemorragias intracranianas, assim como menor mortalidade secundária a sangramento. Os novos anticoagulantes orais estão sendo usados há pouco tempo. Estudos clínicos 12,14,15 revelaram superioridade ou não inferioridade em comparação com a varfarina e sem aumento de sangramentos ativos, sendo eficazes e seguros. Por outro lado, há a desvantagem em relação ao preço, impossibilitando o uso em pacientes com baixa renda salarial. Os novos anticoagulantes orais, com exceção da rivaroxabana, devem ser tomados duas vezes ao dia, o que pode ser fator para má aderência ao tratamento. Permanece a proibição do seu uso em pacientes com FA valvar ou em portadores de próteses valvares. Dessa maneira, faz-se necessário o uso de outra estratégia para anticoagulação com o objetivo de melhor prevenção de complicações e menor necessidade de controle laboratorial frequente, já que esse fator pode ser sugerido como limitante do controle adequado de anticoagulação, juntamente com o grau de dificuldade de compreensão do tratamento com varfarina. Por que não abrir um questionamento para que estes medicamentos, sem necessidade de controle de RNI, possam ser colocados em dispensação gratuita pelo governo, evitando, assim, as consequências de um tratamento de anticoagulação inadequado? Como limitações do estudo aponta-se a população estudada, composta de pacientes com maior nível de escolaridade, não abrangendo aqueles com prejuízo no entendimento do tratamento pela baixa escolaridade. Logo, esses resultados não podem ser generalizados para a população de baixa renda e, além disso, a amostra foi pequena e resultados mais conclusivos poderiam ter sido encontrados em populações maiores. Sugere-se que esse estudo seja aplicado em populações diferentes para observar se o controle de RNI também é adequado e se o esclarecimento quanto ao tratamento é suficiente para prevenção eficaz de complicações cardiovasculares. A aplicação dessa metodologia é viável, porém, com grande possibilidade de erros, pois exige uma diversidade de serviços, de população, de facilidade ao exame laboratorial e consulta. A disponibilidade dos novos anticoagulantes orais, com certeza, será bem-sucedida no contexto comodidade, segurança e eficácia. Conclusões Apesar do controle diferenciado do RNI, realizado através de metodologia diferenciada nessa clínica, parte dos pacientes permaneceu fora da meta. Pode-se perceber que o controle do RNI nesta população foi superior aos resultados obtidos com controle convencional, porém ressalta-se que o nível de escolaridade dos pacientes deste estudo foi o fator de obtenção do melhor controle, reforçando a ideia de que o fornecimento de anticoagulantes que não necessitem do controle do RNI será muito bem-vindo para pacientes portadores da FA não valvar. Potencial conflito de interesse Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes. Fontes de Financiamento O presente estudo não teve fontes de financiamento externas. Vinculação Acadêmica Este artigo representa o Trabalho de Conclusão de Curso (TCC) em Medicina de Elizangela Andrea da Silva e Sílvia Tieko Kitahara Costa da Escola de Medicina da Universidade Anhembi Morumbi. 347

7 Referências 1. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, Jacobson A, Crowther M, Palareti G; American College of Chest Physicians. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133(6 suppl):160s Kim YK, Nieuwlaat R, Connolly SJ, Schulman S, Meijer K, Raju N, et al. Effect of a simple two-step warfarin dosing algorithm on anticoagulant control as measured by time in therapeutic range: a pilot study. J Thromb Haemost. 2010;8(1): Lavítola PL, Spina GS, Sampaio RO, Tarasoutchi F, Grinberg M. Sangramento durante a anticoagulação oral: alerta sobre um mal maior. Arq Bras Cardiol. 2009;93(2): Hirsh J, Fuster V, Ansell J, Halperin JL; American Heart Association; American College of Cardiology Foundation. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy. Circulation. 2003;107(12): Carvalho ARS, Dantas RAS, Pelegrino FM, Corbi ISA. Adaptação e validação de uma medida de adesão à terapia de anticoagulação oral. Rev Latino-Am Enfermagem. 2010;18(3): Barreira R, Ribeiro J, Farinha M, Martins R, Rodrigues I, Mendes Z, et al. Monitorização da terapêutica com anticoagulantes orais. Consulta de anticoagulação vs médico assistente. Acta Med Port. 2004;17(6): Esmerio FG, Souza EN, Leiria TL, Lunelli R, Moraes MA. Uso crônico de anticoagulante oral: implicações para o controle de níveis adequados. Arq Bras Cardiol. 2009;93(5): Davis NJ, Billett HH, Cohen HW, Arnsten JH. Impact of adherence, knowledge, and quality of life on anticoagulation control. Ann Pharmacother. 2005;39(4): Morisky DE, Green LW, Levine DM. Concurrent and predictive validity of a self-reported measure of medication adherence. Med Care. 1986;24(1): Wolf PA, Dawber TR, Thomas HE Jr, Kannel WB. Epidemiologic assessment of chronic atrial fibrillation and risk of stroke: the Framinghan study. Neurology. 1978;28(10): Sociedade Brasileira de Cardiologia, Lorga Filho AM, Azmus AD, Soeiro AM, Quadros AS, Avezum Junior A, Marques AC, et al. Diretrizes Brasileiras de antiagregantes plaquetários e anticoagulação em cardiologia. Arq Bras Cardiol. 2013; 101(3 supl. 3): Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11): Lopes RD, Alexander JH, Al-Khatib SM, Ansell J, Diaz R, Easton JD, et al; ARISTOTLE Investigators. Apixaban for reduction in stroke and other ThromboemboLic events in atrial fibrillation (ARISTOTLE) trial: design and rationale. Am Heart J. 2010;159(3): Erratum in: Am Heart J. 2010;159(6): Lopes RD, Al-Khatib SM, Wallentin L, Yang H, Ansell J, Bahit MC, et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to patient risk of stroke and of bleeding in atrial fibrillation: a secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet. 2012;380(9855): Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):