Agente de reversão x terapia de suporte nas hemorragias por NOAC: considerações dos dados

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1 Agente de reversão x terapia de suporte nas hemorragias por NOAC: considerações dos dados Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing Jeffrey I. Weitz, MD: Olá, o meu nome é Jeff Weitz, sou Professor de Medicina e Bioquímica da Universidade McMaster em Hamilton, Ontário, Canadá, e Diretor Executivo do Instituto de Pesquisa em Trombose e Aterosclerose. Gostaria de dar-lhes as boas-vindas a este programa chamado Agente de reversão x terapia de suporte nas hemorragias por NOAC: o que os dados sugerem? Agente de reversão x terapia de suporte nas hemorragias por NOAC: o que os dados sugerem? Moderador Jeffrey I. Weitz, MD Professor de Medicina e Bioquímica Universidade McMaster Diretor Execu9vo do Ins9tuto de Pesquisa em Trombose e Aterosclerose em Hamilton, Ontário, Canadá Mark Crowther, Professor e Presidente do Departamento de Patologia e Medicina Molecular da Universidade McMaster, está aqui comigo agora na assembleia da ISTH em Toronto. Bem-vindo, Mark. Mark A. Crowther, MD, MSc: Obrigado. Dr. Weitz: Peter Verhamme, Professor da Universidade de Leuven na Bélgica, também está aqui conosco. Bem-vindo, Peter. Peter Verhamme, MD, PhD: Obrigado. Dr. Weitz: Temos também aqui Jerrold Levy, Professor de Anestesiologia da Universidade de Duke em Durham, Carolina do Norte. Bem-vindo. Jerrold H. Levy, MD: Obrigado, Jeff. Dr. Weitz: Neste programa, começaremos por falar sobre os mais recentes dados relacionados aos agentes de reversão emergentes para os anticoagulantes orais não antagonistas da vitamina K (non-vitamin K antagonist oral anticoagulants, NOACs) e estratégias para tratar a hemorragia em pacientes que estão tomando estes fármacos. Integrantes do painel Mark A. Crowther, MD, MSc Professor e Chefe Departamento de Patologia e Medicina Molecular Universidade McMaster Hamilton, Ontário Peter Verhamme, MD, PhD Professor Universidade de Leuven Leuven, Bélgica Jerrold H. Levy, MD Professor de Anestesiologia Universidade de Duke Durham, Carolina do Norte

2 Antes de iniciar, gostaria de indicar que este programa incluirá discussões sobre medicamentos experimentais não aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA para serem usados nos Estados Unidos ou em outras jurisdições. Antes de iniciarmos nossa discussão, dedique alguns momentos para testar seus conhecimentos a respeito deste assunto ao responder a algumas perguntas que serão apresentadas em breve. Você terá outra oportunidade de responder a essas perguntas no final da atividade para ver o que você aprendeu. Desafio do impacto educativo Avalie os seus conhecimentos clínicos ao responder ao breve questionário a seguir. Responder a estas perguntas novamente depois da conclusão da atividade permitirá ver o que aprendeu e comparar as suas respostas com as dos colegas. Quão comum é a hemorragia quando se toma anticoagulantes? Dr. Crowther: A hemorragia quando se toma anticoagulantes é um verdadeiro problema. Ela é uma das complicações mais importantes da terapia com anticoagulantes. As taxas têm uma variação bastante significativa dependendo do tipo de anticoagulante e a população em que ele está sendo usado. Em pacientes mais idosos com comorbidades como, por exemplo, fibrilação atrial, as taxas (de hemorragia) com varfarina provavelmente ficam no intervalo de 2% a 5% por ano, e as taxas de hemorragia intracraniana ficam entre 0,5% e 1%. Os novos agentes contam com um menor risco global de causar hemorragia importante, no intervalo de 1% a 3%, ou até mesmo inferior em algumas coortes. Há uma redução de aproximadamente 50% nas taxas de hemorragia intracerebral, na ordem de apenas um pouco mais de 0,01% a 0,02% por ano. [1-4] Dr. Weitz: Peter, por que estamos tão preocupados com a hemorragia com anticoagulantes? Estudos clínicos com NOAC: Hemorragia RE- LY a N = Dabigatrana 110 mg P Dabigatrana 150 mg P Varfarina Hemorragia importante, %/a 2,7 0,003 3,1 0,31 3,4 HIC, taxa/a, % 0,23 <0,001 0,30 <0,001 0,74 ROCKET AF b N = Rivaroxabana Varfarina P Hemorragia importante, %/a 5,6 5,4 0,58 HIC, taxa/a, % 0,5 0,7 0,02 ARISTOTLE c N = Apixabana Varfarina P Hemorragia importante ou CRNI, %/a 4,07 6,01 <0,001 HIC, taxa/a, % 0,33 0,80 <0,001 ENGAGE AF- TIMI 48 d N = Edoxabana 60 mg Varfarina P Hemorragia importante, %/a 2,75 3,43 <0,001 HIC, taxa/a, % 0,39 0,85 <0,001 a. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361: [1] ; b. Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365: [2] ; c. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365: [3] ; d. Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369: [4] Estudos clínicos com NOAC: Análise conjunta Eficácia e segurança Dr. Verhamme: Os resultados de pacientes que apresentam hemorragia enquanto eles estão sendo tratados com varfarina ou agentes mais recentes é uma preocupação grave. As taxas de fatalidade com hemorragia importante para a varfarina ficam no intervalo de 15% e de até 50% para as hemorragias intracranianas. Mesmo com estes agentes mais recentes, que reduziram as taxas de hemorragias com risco de morte e melhoraram as taxas de fatalidade, a hemorragia continua a ser uma preocupação. Como podemos melhorar o tratamento desses pacientes que apresentam hemorragia importante enquanto tomam estes agentes mais recentes? [5] AVC hemorrágico Mortalidade por todas as causas HIC * vs varfarina RR* (IC de 95%) 0,49 (0,38 a 0,64) 0,90 (0,85 a 0,95) 0,48 (0,39 a 0,59) P <0,0001 0,0003 <0,0001 Ruff CT, et al. Lancet. 2014;383: [5]

3 Dr. Weitz: Jerrold, temos pacientes agora que apresentam hemorragia por anticoagulante. Como podemos tratar estes pacientes atualmente? Dr. Levy: Essa é uma pergunta muito importante. Eu trabalho em uma unidade de terapia intensiva (UTI) cardiotorácica com 32 leitos, que tem à disposição aparelhos de oxigenação extracorpórea por membrana, de suporte extracorpóreo e de assistência ventricular. Qualquer anticoagulante, especialmente a heparina, frequentemente causa hemorragia gastrointestinal. A hemorragia é muito comum, mesmo com as heparinas de baixo peso molecular (HBPMs). O desfecho da anticoagulação é certamente a hemorragia, e ela ocorre com qualquer anticoagulante. Um aspecto importante é como fazer tratar estes pacientes. Os clínicos precisam fazer ressuscitação básica. Primeiro, eles interrompem o anticoagulante e fazem exames de coagulação. Pode ser muito confuso, quando eles chegam ao pronto-socorro, saber se eles vieram de fora da UTI ou se são pacientes para uma cirurgia de emergência. Nos pacientes com hemorragia aguda, uma simples avaliação é necessária, o anticoagulante deve ser interrompido e é preciso prestar suporte hemodinâmico, caso necessário. Em alguns casos graves, os pacientes apresentam choque; nesse caso, ressuscitação hemostática básica é necessária. Se eles precisarem de volume e fluido, é preciso fazer a reposição com fatores e certamente com derivados de coagulação. Assim, os clínicos precisam prestar mecanismos de suporte básicos que eles realizam diariamente e interromper o anticoagulante, fazer exames de coagulação e prestar ressuscitação hemodinâmica e hemostática básica dependendo da condição do paciente. Dr. Weitz: Certo, e com os NOACs que têm uma meiavida mais curta que a varfarina, o que mais precisamos saber se uma pessoa que está tomando um NOAC apresenta hemorragia? O tempo desde a última dose é importante, pois avaliar o efeito anticoagulante desses agentes pode ser difícil. Como podemos avaliar o efeito da anticoagulação dos inibidores da trombina comparados com os inibidores do fator Xa, Mark? Dr. Crowther: Há exames específicos para alguns fármacos. Por exemplo, o tempo de trombina ou o tempo de coagulação da trombina é muito sensível à dabigatrana. Se você trabalha em um hospital que tem à disposição esse exame, e fizer esse exame e o resultado for normal, você pode ter certeza de que o paciente não tem dabigatrana no organismo. Dependendo do aparelho de coagulação e do reagente que seu laboratório usar, os exames padrão de razão normalizada internacional (RNI) e tempo de tromboplastina parcial (TTP) podem ter sensibilidade a alguns dos fármacos. Gestão da hemorragia Interromper o an9coagulante Exame de coagulação Suporte hemodinâmico se necessário Exame dos níveis de NOAC Dabigatrana: TTP, Hemoclot, tempo de trombina diluído em plasma Rivaroxabana e dabigatrana prolongarão a RNI Edoxabana prolongará a RNI e o TTP Nenhum desses exames é confiável para a apixabana

4 Por exemplo, em muitos hospitais, um resultado de RNI prolongada será confiavelmente visto em pacientes com quantidades significativas de rivaroxabana. Um TTP prolongado será visto em muitos pacientes com quantidades significativas de dabigatrana. Tanto a RNI como o TTP podem estar prolongados para a edoxabana, mas nenhum desses dois exames é confiável para a apixabana. É importante observar que em alguns hospitais que usam reagentes insensíveis, um paciente poderia tomar rivaroxabana 20 mg ou edoxabana 60 mg e vir para o hospital 2 horas mais tarde, no pico do efeito, mas mesmo assim ter resultados normais nos exames de coagulação. Os exames de coagulação rotineiros são um pouco úteis. O exame mais útil para detectar um inibidor do fator Xa, caso seu hospital o ofereça, é um nível de heparina anti-fator Xa. O nível de heparina está disponível para as HBPMs e, se o resultado for diferente de zero, isso significa que há quantidades significativas de inibidor do fator Xa presentes. O nível não é importante. Ele não está calibrado para a rivaroxabana ou a apixabana. Talvez você possa ter acesso aos níveis específicos de rivaroxabana, apixabana ou dabigatrana caso tenha à disposição um laboratório de coagulação muito especializado, mas esses exames estão disponíveis apenas em instituições de saúde terciárias muito selecionadas. Dr. Weitz: Nos exames de rotina, o TTP e o tempo de trombina nos ajudarão com a dabigatrana. O exame de TP/RNI talvez possa nos ajudar com a rivaroxabana e a edoxabana, mas ele provavelmente não será muito útil para a apixabana e, para todos os inibidores do fator Xa, o nível do fator Xa, idealmente com calibradores adequados, é melhor. O Hemoclot ou o tempo de trombina diluído com calibradores é provavelmente a melhor opção para a dabigatrana. Dr. Crowther: Absolutamente, e é importante observar que esses calibradores e sistemas de exame específicos não foram aprovados nos Estados Unidos; assim, eles apenas estarão disponíveis em instituições de pesquisa. Dr. Weitz: Peter, quando devemos pensar em administrar um pró-coagulante a um paciente que apresenta hemorragia por NOAC? Quais os pró-coagulantes que temos à disposição? Quando devemos pensar em usá-los e qual devemos escolher? Dr. Verhamme: É importante estar preparado; as instituições devem contar com diretrizes sobre protocolos para tratamento de hemorragia para definir claramente quais as etapas necessárias quando um paciente apresenta um surto de pequeno porte, de grande porte ou com risco de morte e a série de medidas que precisam ser tomadas. Obviamente, quando a hemorragia fica mais grave, apresenta risco de morte ou ocorre em um órgão vital, ou quando uma hemorragia não puder ser controlada com

5 tratamento conservador apenas por meio de fluidos ou ressuscitação do paciente, e estiver em andamento, então pensaremos em usar agentes pró-hemostáticos que favorecem a hemostasia. Atualmente, não dispomos de agentes de reversão, mas existem fatores de coagulação que conseguem favorecer a hemostasia. Temos os concentrados de complexo protrombínico (CCPs), concentrados de 4 fatores que contêm os fatores de coagulação II, VII, IX e X, que são muito eficazes na reversão de uma RNI elevada em pacientes recebendo antagonistas da vitamina K. Entretanto, eles também contêm protrombina e o fator X e, quando administrados em quantidades elevadas, eles podem favorecer a hemostasia e podem superar parcialmente a inibição direta da trombina e do fator Xa. A evidência nem sempre é tão consistente, mas há alguma evidência de que quando administrados em doses bastante elevadas, 25 a 50 unidades/kg, os CCPs podem ajudar a induzir a hemostasia em pacientes que apresentam hemorragias com risco de morte. Depois disso, temos os CCPs ativados. Existe uma quantidade um pouco menor de informações disponíveis em relação aos CCPs ativados nestas situações mas, obviamente, existe uma fundamentação de que se você oferecer fatores de coagulação a esses pacientes com hemorragias com risco de morte, é possível que eles venham a ultrapassar alguns dos efeitos do anticoagulante. As diretrizes também mencionam o fator VII ativado, mas existe um número limitado de informações disponíveis sobre o possível benefício do fator VII ativado. Os CCPs com 4 fatores são o agente pró-hemostático atualmente em uso que são usados com mais frequência e que estão mais frequentemente disponíveis. Dr. Weitz: Ótimo. Jerrold, conte-nos sobre os novos agentes de reversão específicos. Todo mundo está muito empolgado com isso. Quais são os agentes que estão sendo desenvolvidos? Dr. Levy: Na ISTH ouvimos bastante sobre as 2 atualizações importantes dos estudos clínicos mais avançados sobre os novos agentes de reversão específicos que são particularmente empolgantes. Os resultados do estudo RE-VERSE AD com idarucizumabe foram apresentados e publicados no New England Journal of Medicine sobre um fragmento Fab específico que não conta por si próprio com efeito pró-coagulante, mas é altamente específico. [6] Ele se liga e reverte a dabigatrana. Os dados são muito interessantes e muito promissores e referem-se tanto a pacientes com hemorragias agudas como aqueles que precisam de procedimentos cirúrgicos em caráter de emergência, com resultados muito impressionantes; mas é claro que esta era uma população de pacientes de alto risco. RE- VERSE AD Eficácia e segurança do idarucizumabe por via IV para reverter os efeitos an9coagulantes da dabigatrana em pacientes que apresentaram hemorragia grave ou precisaram de procedimentos em caráter de urgência Desfecho primário: percentual máximo de reversão do efeito an9coagulante da dabigatrana no prazo de 4 horas depois da administração do idarucizumabe, medido por meio do tempo de trombina diluído ou o tempo de coagulação da ecarina Análise parcial de 90 pacientes Idarucizumabe reverteu completamente o efeito an9coagulante da dabigatrana depois de alguns minutos Pollack CV Jr, et al. N Engl J Med. 22 Jun [Publicação eletrônica antes da versão impressa] [6]

6 O segundo estudo foi a apresentação do Mark sobre o andexanet. [7] O mimético do fator Xa ou o simulador do fator Xa tem uma ligação de alta afinidade especificamente para os diferentes inibidores do fator Xa, bem como, interessantemente, a HBPM, que é um agente onipresente em um ambiente hospitalar e ocasionalmente ainda é uma causa importante de hemorragia sem nenhuma estratégia de reversão conhecida. É muito empolgante. Não ouvimos de fato nada neste encontro sobre a molécula PER977 da Perosphere, mas os 2 principais agentes, o idarucizumabe, o fragmento Fab, e o andexanet, o simulador do fator Xa, contam com conjuntos de dados cada vez mais fortes que são muito empolgantes. Dr. Weitz: E, é claro, essa molécula da Perosphere potencialmente reverterá ambos os inibidores do fator Xa e alguns inibidores da trombina como a dabigatrana. Agentes de reversão Andexanet alfa Mimé9co do fator Xa com ligação de alta afinidade para os inibidores de Xa e HBPM Estudos de fase 3 randomizados, duplo cegos, controlados por placebo: ANNEXA - A a (com apixabana) e ANNEXA - R b (rivaroxabana) em curso PER977 Molécula pequena sinté9ca (~500 kda) Ligação não específica aos inibidores de Xa e aos inibidores de trombina a: Clinicaltrials.gov NCT [8] ; b. Clinicaltrials.gov NCT [9] Dr. Levy: Exatamente. Ainda precisamos de uma quantidade muito maior de dados. O problema com a molécula da Perosphere é a capacidade de monitorar seu efeito. Ela é praticamente uma molécula inorgânica polibásica simples com uma ligação não específica; assim, será interessante. Novamente, ele é um terceiro integrante daquele grupo empolgante de agentes de reversão específicos, como você sugeriu. Dr. Weitz: Não contamos atualmente com nenhum desses agentes de reversão específicos, mas se os tivéssemos, Mark, quando você os usaria? Precisamos deles de fato? Dr. Crowther: Certo. Não temos acesso a eles neste momento, salvo no contexto de estudos clínicos, e há um número muito grande de centros participando desses estudos que têm acesso a eles. A disponibilidade dependerá de diversos fatores: quão familiarizado o médico está com seu uso e a capacidade dos hospitais de administrar rapidamente um produto no meio da noite a um paciente com hemorragia. É provável que alguns destes produtos sejam distribuídos através de farmácias. Talvez alguns sejam entregues através de bancos de sangue. Os hospitais precisarão determinar mecanismos para colocá-los à disposição, porque os fármacos tendem a ter meias-vidas curtas. Eles precisam ser disponibilizados em questão de minutos ou horas para terem utilidade. O custo será um problema importante para esses produtos, uma vez que eles são proteínas recombinantes. Não temos ideia de quanto eles vão custar mas, certamente, se eles custarem mais de 10 ou 15 mil dólares a dose, o que é provável, as pessoas ficarão bastante hesitantes em usá-los. Eles serão usados com mais frequência em pessoas que apresentem hemorragia intracerebral ou outras hemorragias que causam risco imediato de morte. Agentes de reversão na práfca clínica Os médicos precisam se familiarizar com seu uso Serão necessários protocolos para administrar rapidamente o agente Eles precisam ser disponibilizados em questão de minutos ou horas para terem u9lidade O custo é um grande problema O uso pode ser limitado aos pacientes com hemorragias com risco imediato de morte ou no âmbito perioperatório em caráter de urgência A avaliação de qual ACO foi tomado e quando é crucial Aconselhar os pacientes que estão tomando an9coagulantes a ter consigo a iden9ficação adequada (p. ex., MedicAlert )

7 Além disso, haverá um mercado no âmbito perioperatório como, por exemplo, quando uma pessoa toma uma dose de apixabana ou rivaroxabana e 2 horas depois apresenta um perfuração intestinal. Essa pessoa precisa ir para o centro cirúrgico e o cirurgião ficará hesitante em administrar uma dose de andexanet antes daquele procedimento cirúrgico que pode vir a salvar a vida daquele paciente. Dr. Weitz: Peter, os pacientes chegam com traumatismo múltiplo; como podemos saber o que eles estão tomando? Dr. Verhamme: Esse é um problema difícil; obviamente os agentes de reversão que são específicos para os inibidores da trombina ou os inibidores do fator Xa vão funcionar apenas quando há um fármaco ativo presente. Uma avaliação de qual fármaco é esse e quando ele foi tomado pela última vez será crucial. Caso não saibamos, os exames de laboratório poderão prestar alguma orientação, mas essa não é uma resposta imediata. Essa seria apenas uma opção quando tivermos à disposição um agente de reversão universal como, por exemplo, a molécula da Perosphere. Se não soubermos, então os agentes de reversão não fazem sentido algum. Dr. Weitz: Quando lidamos com pacientes que precisam de anticoagulação, é muito importante garantirmos que eles têm as informações do MedicAlert ou pulseiras ou cartões que indicam qual anticoagulante eles estão usando e em qual dose. Jerrold, vamos nos aprofundar um pouco mais na questão de onde você vê que esses agentes de reversão específicos serão usados. Falamos a respeito das hemorragias com risco de morte, hemorragias intracranianas e hemorragias retroperitoneais. Que outro tipo de paciente você acredita que precisará deles? O Mark falou sobre o paciente cirúrgico; isso é essencial. Onde mais eles seriam usados? Dr. Levy: Eles estão sendo usados especificamente no âmbito perioperatório, na UTI, para procedimentos cirúrgicos, como indicado pelo Mark, mas um dos conceitos novos e interessantes que ouvimos falar bastante durante a reunião é a terapia de ligação. Ainda é um pouco desconcertante saber quando a anticoagulação deve ser interrompida e quando ela deve ser iniciada, e quando outro agente deve ser acrescentado. A maior parte da terapia de ligação é realizada com a HBPM que, interessantemente, tem efeitos farmacocinéticos similares aos dos NOACs. Talvez isso nos proporcione uma nova estratégia para a terapia de ligação. O paciente chega para realizar um procedimento cirúrgico específico, o fármaco é continuado, ele é levado ao centro cirúrgico, o fármaco é revertido, o procedimento é realizado e depois, no prazo de 24 ou 48 horas, reiniciamos a anticoagulação.

8 Quando ocorrer a evolução dos agentes de reversão específicos, vamos conseguir desenvolver um paradigma diferenciado que ainda não tínhamos. A varfarina tem um efeito farmacodinâmico muito longo, que é uma redução dos fatores de coagulação. Os NOACs são diferentes, e isso nos oferecerá um novo paradigma para o tratamento. Já ouvimos falar sobre a hemorragia aguda, a situação cirúrgica perioperatória para procedimento emergente, mas também vejo um futuro para novas estratégias de ligação e de tratamento que podem reduzir em alguns dias a permanência hospitalar. Evidentemente, isso terá um benefício sobre o custo, espero que ocorra uma redução, e talvez compense alguns dos custos desses agentes. Dr. Weitz: Minha interpretação do estudo BRIDGE é que a terapia de ligação faz mais mal do que bem nos pacientes que têm um risco relativamente baixo de apresentar eventos tromboembólicos. [10] Posso ver sua estratégia sendo usada em pacientes que têm um risco muito alto de apresentar eventos tromboembólicos. Seria aconselhável minimizar o tempo em que eles não estão recebendo terapia com anticoagulantes. Qual é sua opinião, Peter? Dr. Verhamme: Os novos agentes têm a grande vantagem de serem muito mais convenientes para serem usados no âmbito perioperatório. Na maioria dos procedimentos, interrompê-los apenas 1 um a 2 dias antes do procedimento é suficiente para garantir a hemostasia. Concordo com o Jerry que é reconfortante para os médicos poder interromper o tratamento com anticoagulantes quando é necessário. Na fase inicial, provavelmente usaremos estes agentes de reversão para situações de emergência, como a cirurgia que não pode ser adiada, quando você precisa interromper o tratamento com anticoagulante, ou para as hemorragias com um risco de morte mais elevado. O uso eletivo ainda está em fase muito inicial e provavelmente também especulativa, devido ao preço destes fármacos e a conveniência destes novos agentes para cirurgia. Dr. Crowther: A percepção versus a realidade é muito importante aqui. Quando os dados são examinados, o risco da hemorragia com os NOACs é de fato mais baixo; contudo, a percepção é que quando esses pacientes precisam de procedimentos cirúrgicos em caráter de emergência, há um temor tão grande na comunidade cirúrgica sobre os NOACs que contarmos com isto como plano terapêutico de reserva, em que temos um plano específico para a reversão específica, é extremamente importante e reforçará ainda mais a segurança desses agentes. Dr. Weitz: Vamos falar sobre essa percepção, Mark, tanto pelos médicos e pelos pacientes, de que o motivo para não receitar ou tomar os NOACs é que não há um agente de reversão. Os médicos estão preocupados com o fato de que, se algo ruim Estudo BRIDGE Estudo clínico randomizado, duplo cego, controlado por placebo (N = 1884). Os pacientes interromperam a varfarina e depois foram aleatoriamente atribuídos para receber HBPM ou placebo administrados por via SC duas vezes ao dia, desde 3 dias a 24 horas antes do procedimento, e então por 5 a 10 dias depois do procedimento. Os pacientes foram acompanhados durante 30 dias. Terapia sem ligação n = 918 Terapia de ligação n = 895 IC de 95%; Valor de P Tromboembolismo arterial, % (AVC, ES ou AIT) 0,4 0,3 Hemorragia importante, % 1,3 3,2 0,6-0,8 P = 0,01 para não inferioridade RR: 0,41 0,20-0,78 P = 0,005 para superioridade Douke9s JD, et al. N Engl J Med. 22 Jun [Publicação eletrônica antes da versão impressa] [10] Estudos clínicos com NOAC: Hemorragia RE- LY a N = Dabigatrana 110 mg P Dabigatrana 150 mg P Varfarina Hemorragia importante, %/a 2,7 0,003 3,1 0,31 3,4 HIC, taxa/a, % 0,23 <0,001 0,30 <0,001 0,74 ROCKET AF b N = Rivaroxabana Varfarina P Hemorragia importante, %/a 5,6 5,4 0,58 HIC, taxa/a, % 0,5 0,7 0,02 ARISTOTLE c N = Apixabana Varfarina P Hemorragia importante ou CRNI, %/a 4,07 6,01 <0,001 HIC, taxa/a, % 0,33 0,80 <0,001 ENGAGE AF- TIMI 48 d Edoxabana 60 N = mg Varfarina P Hemorragia importante, %/a 2,75 3,43 <0,001 HIC, taxa/a, % 0,39 0,85 <0,001 a. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361: [1] ; b. Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365: [2] ; c. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365: [3] ; d. Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369: [4]

9 acontecer, eles não têm nenhum recurso. O que você acha que vai acontecer quando os agentes de reversão forem disponibilizados; isso lhes dará mais confiança em usar os NOACs? Dr. Crowther: Absolutamente. É um problema interessante. Quando converso sobre isto com médicos e pacientes, há uma percepção generalizada de que a falta de um antídoto é o motivo pelo qual estes fármacos não são receitados. Mesmo agora, antes da disponibilidade generalizada do antídoto, isso simplesmente vai contra a razão. Como mencionamos anteriormente, a varfarina é um fármaco muito mais perigoso que os novos fármacos. A varfarina tem 2 antídotos específicos, a vitamina K e os CCPs; mesmo assim, apesar disso, como mencionado pelo Peter e pelo Jerry, o risco de vir a falecer devido a uma hemorragia importante associada à varfarina é aproximadamente duas vezes maior que o risco do NOAC. Os médicos e os pacientes precisam estar mais informados sobre os riscos de hemorragia na ausência de um antídoto. Quando um antídoto for disponibilizado, não tenho dúvida alguma de que as pessoas se sentirão mais confortáveis em usar esses fármacos. O fato de que ele vai ou não reforçar ainda mais a segurança e a eficácia do fármaco na mente das pessoas na realidade é uma questão completamente diferente. Acredito que os médicos vão receitar os novos fármacos com mais frequência quando tiverem o conhecimento de que há um agente de reversão. Dr. Weitz: Peter, há orientações sobre o tratamento da hemorragia com os NOACs atualmente disponíveis que incluem as medidas de suporte mencionadas pelo Jerry. Isso inclui quando usar os pró-coagulantes e a posologia a ser usada. O que vamos fazer quando os agentes de reversão forem colocados à disposição? Essas diretrizes vão precisar mudar, e como vamos dar aos médicos as orientações sobre quando usar estes agentes cujo custo possivelmente será elevado? Dr. Verhamme: A primeira mensagem é que o que dispomos atualmente são medidas de suporte que são suficientes para a maior parte das complicações causadas por hemorragia. Reconhecemos que as hemorragias gastrointestinais, por exemplo, são complicações causadas por hemorragia que ocorrem enquanto o paciente toma os NOACs e que elas podem ser ainda mais frequentes em pacientes que estão tomando antagonistas da vitamina K. Também já aprendemos que a maioria destas hemorragias é autolimitante e que, com o uso das medidas de suporte, os resultados são bons. Quando tivermos certeza de que há um nível elevado de um anticoagulante e quando o paciente apresenta uma hemorragia com risco de morte que não consegue ser interrompida, então um agente de reversão terá seu Gestão das complicações hemorrágicas As medidas de suporte são suficientes para a maior parte dos eventos hemorrágicos: Favorecer a hemostasia Reverter o efeito an9coagulante Iden9ficar a fonte da hemorragia

10 uso e vai afetar o resultado. Quando temos pacientes com hemorragia, obviamente a correção dos efeitos do anticoagulante não vai interromper a causa anatômica da hemorragia. O tratamento da hemorragia sempre diz respeito ao favorecimento da hemostasia, a reverter o efeito do anticoagulante, mas ele também diz respeito a tentar identificar a fonte da hemorragia e controlar a fonte da hemorragia, seja por via endoscópica, endovascular ou cirúrgica. Estas 2 estratégias continuarão a ser muito importantes, e a disponibilidade dos agentes de reversão não deverá obviamente resultar em ignorar o fato de que ainda precisamos ressuscitar o paciente e identificar e controlar a fonte da hemorragia. Dr. Weitz: Jerrold, onde esses agentes de reversão deverão estar localizados no ambiente hospitalar? Eles deverão estar no pronto-socorro, onde eles podem ser rapidamente administrados ao paciente com hemorragia? Eles devem estar na farmácia? Eles devem estar no banco de sangue? Dr. Levy: Essa é uma pergunta muito inteligente, porque quando examinamos alguns dos paradigmas atuais na maioria dos hospitais, pelo menos nos Estados Unidos, os CCPs são armazenados na farmácia ou no banco de sangue. Você precisa de um local que esteja disponível todos os dias e em todas as horas do dia. Em uma circunstância urgente, a capacidade de mobilizar estes produtos vai depender da instituição, e o local em que eles normalmente armazenam seus concentrados para atendimento urgente será importante, talvez usando o paradigma do CCP como exemplo. Dr. Weitz: Mark, quero me aprofundar mais em uma situação em particular, porque ela é uma área que é problemática para os agentes de reversão que temos à disposição atualmente, com a dabigatrana, que é excretada principalmente por via renal. Um paciente chega com hemorragia e apresenta insuficiência renal aguda; o tratamento deste paciente é difícil porque a dabigatrana terá uma meia-vida muito longa. De que maneira você acredita que a reversão com o idarucizumabe nos ajudará a tratar esses pacientes e até mesmo a eliminar a consideração de diálise para a eliminação do fármaco? Talvez seja preciso usar a diálise para o controlo da função renal. Agentes de reversão Os problemas incluem custo, disponibilidade e fornecimento É necessário um local que esteja disponível todos os dias e em todas as horas do dia: Localização central no município e serviço de entregas Farmácia Banco de sangue Pronto socorro Diretrizes e protocolos precisarão ser desenvolvidos para o uso desses agentes Dr. Crowther: Essa é uma ótima pergunta. De fato já vimos isso em nosso hospital. Temos uma grande população que precisa de diálise e temos diversos casos de pessoas que receberam doses extremamente elevadas de dabigatrana e apresentam hemorragia importante com risco de morte. Na ausência de um agente de reversão específico, estamos limitados a tratar aquele paciente algumas vezes por vários dias e, em um caso, por quase 10 dias, quando eles estavam recebendo terapia anticoagulante com dabigatrana. O idarucizumabe 5 g tem a vantagem de ter uma

11 neutralização quase completa e instantânea, e ele parece ter uma meia-vida bastante longa. A maioria dos hospitais não terá a capacidade de realizar exames imediatamente, mas a maioria dos hospitais poderia usar um ensaio Hemoclot em um paciente no dia seguinte. Se você tem um paciente com um nível de dabigatrana muito alto e que recebeu uma dose de idarucizumabe, você pode ter certeza de que ele terá uma reversão completa. Eu provavelmente monitoraria os níveis daquele paciente por mais alguns dias para ver se há recorrência. Pode ser que ele precise de administração recorrente conforme a dabigatrana seja eliminada. Dr. Weitz: Essa informação poderia ser obtida a partir do TTP ou até mesmo do tempo de trombina. Dr. Crowther: Nos casos que tivemos, usamos o tempo de trombina como sendo uma medida muito sensível. Ela é essencialmente uma medida qualitativa. O fármaco está presente ou não, porque, como vocês sabem, ele se torna incoagulável com doses muito baixas de dabigatrana. Dr. Weitz: Sim, ele é muito sensível a isso. Tivemos uma excelente discussão, e estamos vivendo em uma época muito empolgante porque estamos avançando de estratégias de reversão não específicas para estratégias de reversão mais específicas. E a informação? É evidente que precisaremos prestar muitas informações sobre o uso destes agentes de reversão que são novos e empolgantes, mas também provavelmente bastante caros. Como iremos divulgar essas informações? Mark, qual é, por último, sua opinião sobre isso? Dr. Crowther: Esse é problema difícil. Será interessante ver como faremos isso. Primeiro, haverá um entusiasmo natural para aprender sobre esses produtos porque, em particular, esses clínicos que enfrentam pacientes com hemorragia querem uma solução. O essencial será, então, garantir que as fontes de informação que eles podem acessar sejam exatas e confiáveis, que não exagerem ou reduzam a necessidade por aqueles fármacos, e lhes ofereçam, como meus dois colegas já mencionaram, não apenas aconselhamento sobre como usar o andexanet ou o idarucizumabe, como também como usá-los no contexto de um protocolo de ressuscitação moderno, que lida com todos os outros problemas que você precisa lidar quando se tem um paciente com hemorragia. Dr. Weitz: Peter, qual sua opinião sobre isso levando em conta as perspectivas dos diferentes países, uma vez que o que funciona em um país pode ser um pouco diferente em outro? Dr. Verhamme: Essa é uma questão importante, e nem sempre estivemos tão bem preparados para

12 o tratamento de hemorragias quando esses novos fármacos foram apresentados. Precisamos reconhecer isso, mas agora nosso trabalho é garantir que as diretrizes institucionais sejam redigidas e estejam amplamente disponíveis, que elas sejam discutidas não apenas com os médicos que receitam os anticoagulantes mas também com os médicos que atendem os pacientes no pronto-socorro. É esse nosso trabalho: garantir que essas diretrizes simples estejam amplamente disponíveis e sejam discutidas com esses médicos. Dr. Weitz: Os algoritmos institucionais deveriam incorporar o uso desses agentes de reversão específicos e fazê-lo no âmbito daquele hospital em particular. Dr. Verhamme: Absolutamente. Dr. Weitz: Jerrold, e para sua população de pacientes especial na UTI? Como você vê esses agentes de reversão mudando as vidas de seus pacientes e mudando a sua vida? Dr. Levy: Absolutamente. Minha percepção foi sempre que novos fármacos criam novos paradigmas, como conversamos hoje. Com a ideia de termos estratégias de reversão específicas, podemos avançar os limites. Entre 50% a 70% dos meus pacientes apresentam fibrilação atrial aguda pós-operatória, e a heparina traz suas próprias preocupações, com a trombocitopenia induzida por heparina. Você pode começar um NOAC com ação direta e o anticoagulante depois de 2 a 4 horas sem o risco de trombocitopenia induzida por heparina. Vai haver muitas novas perspectivas, como você mencionou; como usaremos esses fármacos em uma perspectiva terapêutica, especificamente, talvez crie uma aplicação ainda maior. Além disso, com o conceito do novo paradigma, os clínicos não podem esquecer os conhecimentos básicos, porque com a estratégia de reversão - as pessoas ainda estão usando o termo antídoto - elas revertem o anticoagulante e não revertem a coagulopatia. É isso que fazemos todos os dias, e os clínicos precisam se lembrar de fazer conforme conversamos em relação à hemodinâmica de ressuscitação e à ressuscitação hemostática. Mas isto será um novo paradigma, como mencionado por você e pelo Mark, de usar estes fármacos e até mesmo outras aplicações terapêuticas para o início rápido, sem necessidade de monitorar, e para o perfil dos efeitos colaterais, que é verdadeiramente impressionante. Dr. Weitz: Esse é um ótimo ponto. Esta foi uma discussão excelente sobre um assunto emergente muito discutido recentemente.

13 Você pode agora retornar às perguntas que lhe foram feitas no começo da atividade para ver o que você aprendeu ao clicar no link earn CME Credit. A pósprova para CME será administrada a seguir. Pedimos também a gentileza de dedicar alguns momentos para responder à avaliação do programa a seguir. Obrigado novamente. Obrigado por parfcipar desta afvidade. Você pode agora retornar às perguntas que lhe foram feitas no começo da a9vidade para ver o que você aprendeu ao clicar no link Earn CME Credit. A pós- prova para CME será administrada a seguir. Pedimos também a gen9leza de dedicar alguns momentos para responder à avaliação do programa a seguir. Esta transcrição foi editada para fins de estilo e clareza. Abreviaturas ACO = anticoagulante oral AIT = ataque isquêmico transitório ARISTOTLE = Apixaban for the Prevention of Stroke in Subjects With Atrial Fibrillation (Apixabana para a prevenção do AVC em sujeitos com fibrilação atrial) BRIDGE = Bridging Anticoagulation on Patients Requiring Temporary Interruption of Warfarin Therapy for an Elective Invasive Procedure or Surgery (Anticoagulação de ligação em pacientes que exigem interrupção temporária da terapia de varfarina para um procedimento invasivo ou cirurgia eletivos) CCP = concentrado de complexo protrombínico CCPa = concentrado de complexo protrombínico ativado CRNI = hemorragia clinicamente relevante e não importante ENGAGE AF-TIMI 48 = Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation Thrombolysis in Myocardial Infarction 48 (Anticoagulação eficaz com fator Xa de próxima geração na fibrilação atrial Trombólise no infarto do miocárdio 48) ES = embolia sistêmica HBPM = heparina de baixo peso molecular HIC = hemorragia intracraniana IC = intervalo de confiança NOAC = non-vitamin K antagonist oral anticoagulant (anticoagulante oral não antagonista da vitamina K)

14 RE-LY = Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy (Avaliação aleatorizada de terapia de anticoagulação de longo prazo) RE-VERSE AD = Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran (Efeitos reversos do idarucizumabe sobre a dabigatrana ativa) RNI = razão normalizada internacional ROCKET AF = Rivaroxaban -- Once-daily, oral, direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (Estudo clínico em fibrilação atrial com inibição direta do fator Xa com rivaroxabana, administrada por via oral uma vez ao dia, comparada com antagonismo da vitamina K para a prevenção do AVC e do embolismo) RR = risco relativo rviia = fator recombinante VIIa SC = subcutânea TTP = tempo de tromboplastina parcial TTPa = tempo de tromboplastina parcial ativada UTI = unidade de tratamento intensivo Referências 1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361: Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365: Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365: Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al; ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013;369: Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014;383: Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med Jun 22 [Epub ahead of print]. 7. Crowther MA. ANNEXA -A part 2: a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled trial demonstrating sustained reversal of apixaban-induced anticoagulation in older subjects by andexanet ALFA (PRT064445), a universal antidote for factor Xa (FXA) inhibitors (abstract #LB004). Data presented at International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2015 Congress, June Toronto, Ontario, Canada. 8. Clinicaltrials.gov. A Study in Older Subjects to Evaluate the Safety and Ability of Andexanet Alfa to Reverse the Anticoagulation Effect of Apixaban. NCT Accessed August 1, Clinicaltrials.gov. A Study in Older Subject to Evaluate the Safety and Ability of Andexanet Alfa to Reverse the Anticoagulation Effect of Rivaroxaban. NCT Accessed August 1, Douketis JD, Spyropoulos AC, Kaatz S, et al; BRIDGE Investigators. Perioperative bridging anticoagulation in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med Jun 22 [Epub ahead of print].

15 Isenção de responsabilidade Este documento tem apenas fins educativos. Nenhum crédito será concedido como formação médica contínua (Continuing Medical Education, CME) apenas com a leitura do teor deste documento. Para participar desta atividade, visite: Caso tenha dúvidas sobre o teor desta atividade, entre em contato com o prestador desta atividade educativa no endereço: CME@medscape.net. Caso precise de assistência técnica, envie um para CME@medscape.net A atividade educativa apresentada acima pode envolver situações simuladas baseadas em casos. Os pacientes apresentados nestas situações são fictícios e nenhuma associação com um paciente real é pretendida ou deve ser inferida. O material apresentado aqui não reflete necessariamente as opiniões da Medscape, LLC, ou das empresas que apoiam o programa educacional no site medscape.org. Estes materiais podem discutir produtos terapêuticos que não foram aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA e utilizações fora das indicações de medicamentos de produtos aprovados. Um profissional de cuidados de saúde qualificado deve ser consultado antes de usar qualquer produto terapêutico discutido. Os leitores devem verificar todas as informações e dados antes de tratar os pacientes ou empregar quaisquer terapias descritas nesta atividade educativa. Medscape Education 2015 Medscape, LLC