Escolha do regime antiplaquetário nas síndromes coronarianas agudas

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1 Curso Anual de Revisão em Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista Módulo VI - Farmacologia e dispositivos adjuntos e stents coronarianos Escolha do regime antiplaquetário nas síndromes coronarianas agudas J. Ribamar Costa Jr. Chefe da Seção Médica de intervenção Coronária / Inst. Dante Pazzanese Professor do Programa de Pós-Graduação (Doutorado) USP/IDPC Cardiologista Intervencionista do HCOR Diretor do Laboratório de Ultrassom Intracoronário / CRC rmvcosta@uol.com.br

2 Doença Arterial Coronária (DAC) Impacto na Mortalidade Mundial Ano: % DAC (17.5 milhões) Fonte: OMS

3 Síndromes Coronárias Agudas: Angina Instável e Infarto do Miocárdio Frequência de Observação (%) 100 N = p 80 63% % 20 0 A. Instável / IAM ñ Q IAM Q AHA / ACC

4 Patogênese dos Eventos Isquêmicos na Doença Aterosclerótica Ateroma Ateroma Roto Adesão, Ativação e Agregação Plaquetária Formação do Trombo Oclusão Trombótica Atuação: Trombo + Placa SCA AVC Morte CV

5 Estudo TACTICS TIMI 18 E. Invasiva: ICP 67% das Revascularizações (Óbito, IAM, Re-hospitalização por SCA) Intervenção Coronária Percutânea nos Estudos Contemporâneos: 80 85% das Revascularizações NEJM 2001

6 Estudo TACTICS TIMI 18 Hemorragias Maiores ( Hb > 5 g/dl, Transfusão > 2 un, AVCH, Tamponamento, Hemorragia Retroperitonial, Necessidade Reparo Vascular) (%) 15 Invasiva* Conservadora* ,5% p < 0,001 3,3% 0 *AVC = 0,5% NEJM 2001.

7 SCA: Avanços na Abordagem Clínica e Intervencionista Introdução Abordagem Clínica Considerações Finais

8 SCA: Avanços na Passivação Novos Antitrombóticos Opções Disponíveis p/ Uso Clínico Novos anticoagulantes - Bivalurudina - Fondaparinux - Rivaroxaban Novos antiplaquetários - Prasugrel - Ticagrelor

9 Mecanismos de Ação dos Diferentes Agentes Antiagregantes Plaquetários Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor AAS Cilostazol, Dipiridamol In. IIb-IIIa

10 Diretriz Americana 2011

11 Cumulative Hazard Rate CURE Objetivo Primário IAM, AVC, Óbito CV 0,14 0,12 0,10 Placebo + AAS 11.4% 9.3% 0,08 0,06 0,04 0,02 0,00 Clopidogrel + AAS % RRR P < N = 12,562 Meses N Engl J Med 2001

12 Metabolismo do Clopidogrel Inibição irreversível dos receptores do ADP (P2Y12) Bioativação: enzima do citocromo P450 CYP2C19 - Variantes: alelo *1 normofuncionante alelo *2 hipofuncionante - Perfil genético humano: 70% * 1 * 1 27,5% * 1 * 2 2,5% * 2 * 2

13 Clopidogrel Polimorfismos Genéticos vs Eventos Morte, IAM, Revascularização Urgência CYP 2C19 *1/*1 *1/*2 or *2/*2 HR=3.66; 95%CI ( ) P= anos Collet JP. Lancet 2008

14 Interação Clopidogrel + Inibidores da Bomba de Prótons Estudo Observacional (Mundo Real) N = p c/ 1ª Prescrição Clopidogrel 32% IBP Indicações IBP - Hemorragia GI prévia; - Idade avançada; - Uso de AIH / AINH; - Uso de AC Oral; - Infecções H. pylori. Van Boxel A. Am J Gastroenterol 2010

15 Interação Clopidogrel + Inibidores da Bomba de Prótons Estudo Observacional (Mundo Real) N = p Van Boxel A. Am J Gastroenterol 2010

16 Estudo GRAVITAS Dose Usual vs Elevada de Clopidogrel em Casos de ICP com Má Resposta (verify Now ) N = p (%) Óbito, IAM, Trombose Stent 6 m 2,3% 2,3% P = 0,97 Dose Elevada Dose Usual

17 Desvantagens do Clopidogrel Fundamentos para o Desenvolvimento dos Novos Antiplaquetários 1) Início de ação lento; 2) Inibição da agregação plaquetária modesta; 3) Efeito menos consistente e mais sujeito a interferências, por interações medicamentosas e polimorfismos genéticos.

18 Estudo PRINCIPLE TIMI 44 (Randomizado / Duplo-Cego) Prasugrel 60 mg / 10 mg vs Clopidogrel 600 / 150 mg N = 201 (ICP Eletiva) Wiviot SD. Circulation 2007.

19 Inibição da Agregação Plaquetária Estudo ONSET / OFFSET Ticagrelor 180 / 180 vs Clopidogrel 600 / 75 p < 0,0001 Gurbel P. Circulation 2009

20 Novos Antiplaquetários em SCA Prasugrel e Ticagrelor Aspectos da Farmacologia Clínica Local Ação Pró Droga Nº Doses / dia Potência vs Clopidogrel Início Ação vs Clopidogrel Polimorfismos Genéticos Interações Medicamentosas Prasugrel Via ADP Sim Única Maior + Precoce Não Não Ticagrelor Via ADP Não Dupla Maior + Precoce Não Não

21 Novos Antiplaquetários em SCA Prasugrel e Ticagrelor Aspectos dos Estudos TRITON TIMI 38 e PLATO Estudo Nº Pacientes Publicação SCA com ST SCA sem ST Dose Ataque Clopidogrel Proposta Objetivo Primário Prasugrel TRITON TIMI NEJM 2007 Sim Moderado/Alto Risco 300 mg Passivação + ICP MACCE Ticagrelor PLATO NEJM 2009 Sim Moderado/Alto Risco 300 mg* Passivação MACCE *15% mg

22 Novos Antiplaquetários em SCA Prasugrel e Ticagrelor Objetivo Primário: Óbito CV, IAM, AVC 12 meses (%) 20 TRITON TIMI 38 19% P < 0,001 PLATO 16% P < 0, , ,7 9,8 0 Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor

23 Novos Antiplaquetários em SCA Prasugrel e Ticagrelor Subanálise da Mortalidade (%) 10 TRITON TIMI 38 11% P = 0,31 PLATO 21% P < 0, ,1 4,0 2,4 2,1 0 Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor

24 Novos Antiplaquetários em SCA Prasugrel e Ticagrelor Subanálise da Trombose de Stent (%) 10 TRITON TIMI 38 54% P < 0,001 PLATO 21% P = 0,02 5 2,4 1,1 2,9 2,2 0 Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor

25 Novos Antiplaquetários em SCA Prasugrel e Ticagrelor Hemorragias Maiores (%) 20 TRITON TIMI 38 32% P = 0,03 PLATO 4% P = 0, ,2 11,6 1,8 2,4 0 Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor

26 Estudos TRITON TIMI 38 e PLATO Prasugrel vs Ticagrelor Predisponentes Complicações Hemorrágicas TRITON TIM 38 PLATO Cinecoronariografia ICP Inibidores IIb IIIa Cirurgia Revascularização Intervenção em Idosos > 75 a e peso < 60 kg 100% 99% 56% 1% Sim 81% 64% 26% 10%?

27 Trilogy Prasugrel em pacientes com SCA mas sem ICP

28 TRITON-TIMI 38: Therapeutic considerations for subgroups Na atualidade, os resultados dos estudos Majority of patients: Significant benefit with prasugrel 10 mg (MD) Age 75 years or weight <60 kg: Prasugrel 10 mg equivalent to clopidogrel (Prasugrel 5 mg under investigation) GENERATIONS (idade > 75 anos) e FEATHER (peso < 60 kg), ambos encaminhados para 80% 16% 4% Prior stroke/tia: Prasugrel is contraindicated publicação, demonstraram que a dose de 5 mg promove inibição da agregação plaquetária semelhante à de 10 mg, sem aumento das complicações hemorrágicas.

29 Diabetes Mellitus: Prasugrel superior?

30 Class I Recomendações ACC/AHA A loading dose of a P2Y12 receptor inhibitor should be given to patients undergoing PCI with stenting (Level of Evidence: A) Options include: Clopidogrel 600 mg (ACS and non-acs patients) (Level of Evidence: B) Prasugrel 60 mg (ACS patients) (Level of Evidence: B) Ticagrelor 180 mg (ACS patients) (Level of Evidence: B) The duration of P2Y12 inhibitor therapy after stent implantation should generally be as follows: In patients receiving a stent (bare-metal stent [BMS] or drug-eluting stent [DES]) during PCI for ACS, P2Y12 inhibitor therapy should be given for 12 months With either: Clopidogrel 75 mg daily Prasugrel 10 mg daily Ticagrelor 90 mg twice daily (Level of Evidence: B) ACC/AHA=American College of Cardiology/American Heart Association. Wright RS et al. J Am Coll Cardiol. 2011;57: Wright RS et al. J Am Coll Cardiol. 2011;57:e215-e367.

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32 SCA: Avanços na Abordagem Clínica e Intervencionista Introdução Abordagem Clínica Considerações Finais

33 Considerações Finais Prasugrel e Ticagrelor são claramente superiores ao clopidogrel, em relação a: potência, início e consistência de ação; Comparações entre ambos são absolutamente imprecisas, pelas diferenças dos estudos; Particularmente recomendados nas situações de maior gravidade: - casos de alto risco SCA sem SST / ICP primária; - uso concomitante IBP; - múltiplos preditores trombose stent; - perfil genético desfavorável clopidogrel; Podem ser prescritos após uso inicial do clopidogrel; Aumentam as complicações hemorrágicas maiores, porém em níveis aceitáveis. Uso requer seleção adequada.

34 Which Drug for Which Patient Jukema JW et al. Cur Med Res Opin 2012 Cost restricted CLOPIDOGREL Prior stroke Stable CAD ACS: low risk Low body weight Renal impairment ACS Med Man Elderly Non CV surgery CABG Asthma/COPD, Bradycardia, dyspnea Modest hepatic Impairment CYP3A4 interactions STEMI PCI DES Diabeticos TICAGRELOR Stent thrombosis PRASUGREL