BIOTRANSFORMAÇÃO. - Evolução: - Características das enzimas de biotransformação

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Herman Rodrigues César
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1 BIOTRANSFORMAÇÃO Modificação da estrutura molecular de um fármaco por meio de reações metabólicas enzimáticas, gerando uma nova substância química - o metabólito.

2 BIOTRANSFORMAÇÃO

3 BIOTRANSFORMAÇÃO - Evolução: Metabolismo oxigênio > síntese de compostos endógenos > biotransformação de fitotoxinas > biotransformação de químicos industriais - Características das enzimas de biotransformação Famílias de enzimas Falta de especificidade de substrato (vant x desvant) Metabolismo de compostos endógenos Localizadas principalmente no fígado Retículo endoplasmático e mitocôndria (Fase I) Retículo endoplasmático e citossol (Fase II)

4 REAÇÕES DE FASE I: funcionalizam grupos reativos para a reação de fase II Oxidação (95%) Redução Hidrólise

5 ENZIMAS DE FASE I Citocromo P450 Epóxido Hidrolase Aldeído Desidrogenase Álcool Desidrogenase Monoamina Oxidase Flavina-monooxigenase Prostaglandina H Sintase Xantina Oxidase Carboxilesterase

6 REAÇÕES DE FASE II Reações de conjugação com grupos hidrofílicos Dificultam interação com receptor ou enzima

7 ENZIMAS DE FASE II Uridina glucuronosil transferase Glutationa S-transferase N-acetil transferase Metil transferase

8 BIOTRANSFORMAÇÃO (FASE II)

9 BIOTRANSFORMAÇÃO

10 BIOTRANSFORMAÇÃO

12 Citocromos P450 (CYP) - Principais enzimas de biotransformação - Presente em todas as formas de vida estudadas até agora - Indutíveis por diversos compostos ambientais - Nome devido ao espectro peculiar com absorção máxima em 450 nm - Nomenclatura baseada na semelhança entre sequências de aas. Superfamília (10%) CYP Família (40%) CYP1 Subfamília (70%) CYP1A Membros individuais CYP1A1

13 Citocromos P450 (CYP)

14 Citocromos P450 (CYP)

15 Citocromos P450 (CYP)

16 Citocromos P450 (CYP)

17 INDUTORES ENZIMÁTICOS INDUTOR FÁRMACOS AFETADOS Benzopireno Barbitúricos Fenilbutazona Rifampicina Teofilina Barbitúricos, cloranfenicol, cortisol, clorpromazina, cumarínicos, estradiol, testosterona, fenilbutazona, fenitoína Cortisol, digitoxina Cumarínicos, digitoxina, metoprolol, glicocorticóides, metadona, anticoncepcionais orais, propranolol

18 INIBIDORES ENZIMÁTICOS INIBIDOR Cloranfenicol Cimetidina FÁRMACOS AFETADOS Antipirina, dicumarol, tolbutamida Clordiazepóxido, diazepam, warfarina Cetoconazol Fenilbutazona Grapefruit Dissulfiram Ciclosporina, astemizol, terfenadina Fenitoína, tolbutamida Alprazolam, atorvastatina, ciclosporina, cisaprida Antipirina, álcool, fenitoína, warfarina Álcool Clordiazepóxido, diazepam, metanol

19 FARMACOGENÔMICA FARMACOGENÉTICA A. MOTULSKY (University of Washington - JAMA, 165: 835, 1957) A. VOGEL (Free University of Berlin - Ergebn. Inn. Med. U. Kinderh, 12: 52, 1959)

20 A Farmacogenética trata das respostas farmacológicas e de suas modificações por influências hereditárias. WERNER KALOW (University of Toronto) in: Pharmacogenetics - Heredity and response to Drugs 1962

21 VARIABILIDADE TERAPÊUTICA

Reações Adversas Causa de 2 milhões de internações Uma das principais causas de morte (100.

22 Reações Adversas Causa de 2 milhões de internações Uma das principais causas de morte ( mortes nos EUA) Difícil determinação de quem terá reação adversa Sistema de administração não individualizada

23 VARIABILIDADE TERAPÊUTICA Concentração plasmática de fenitoína (mg/l) Dose CT CME Lund, L. in: Biological effects of drugs in relation to their plasma concentration. D.S. Davies and B.N.C. Prichard, Macmillan, London and Basingstoke,1973, pp:

24 VARIABILIDADE INDIVIDUAL FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

25 VARIABILIDADE FARMACOCINÉTICA Caracterização Fenotípica/Genotípica Evans et al. Br Med J, 1961:

26 VARIABILIDADE FARMACOCINÉTICA Caracterização Fenotípica/Genotípica Diferenças étnicas Kalow Clin Pharmacokinet 1982

27 VARIABILIDADE GENÉTICA GENE Unidade de herdabilidade Uma porção da molécula do DNA Sequência codificante de uma proteína ALELO forma variante de um gene GENES POLIMÓRFICOS variantes alélicas ocorrem em pelo menos 1% da população

28 VARIABILIDADE FARMACOGENÉTICA SNP: Single Nucleotide Polymorphism

29 Single Nucleotide Polymorphism (SNP) DNA AUG CUC GCU GAA AUU UGU ACC UAA Met Leu Ala Glu Ile Cys Thr Stop AUG CUC ACU GAA AUU UGU ACC UAA Proteína Met Leu Thr Glu Ile Cys Thr Stop

30 Proteína Efetora Normal Sem efeito Toxicidade

31 Caso: bebê morre duas semans após nascimento DADOS Bebê apresentava alto nível plasmático de morfina. Leite maternos continha níveis altíssimos de morfina. A mãe havia tomado Tylenol #3 (paracetamol + codeína) após o parto para dor por episiotomia. The Lancet 2006 vol 368, p704

32 Caso: bebê morre duas semans após nascimento RAZÕES Perfil genético materno levou à metabolização ultra-rápida da codeína. Grande quantidade de morfina foi eliminada pelo leite materno. O bebê é incapaz de metabolizar a morfina. The Lancet 2006 vol 368, p704

33 FARMACOGENÉTICA/FARMACOGENÔMICA Pré-Genômica Farmacogenética Farmacogenômica Fármaco Genótipo Genótipo Compara polimorfismos genéticos em grupos fenotípicos Compara fenótipos em grupos genotípicos McLeod e Evans. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 2001, 41:

34 META DA FARMACOGENÔMICA Terapia Personalizada Identificar Pacientes pacientes com insensíveis mesmo diagnóstico e hiper-sensíveis

35 Pacientes com mesmo diagnóstico Mudar o medicamento ou a dose Manter o medicamento e a dose-padrão Evans, Johnson. Annu Rev Genomics Hum Genet 2001.

36 "The right medicine to the right person at the right dosage at the right time" --Tommy Thompson, former U.S. Health and Human Services Secretary

37 Janeiro 2001 "Here's my sequence... New Yorker

Clinical Pharmacology and Therapeutics 2004, 76: 18-26 MONO-OXIGENASES DO CITOCROMO P450 CYP2C 20% enzimas P450 nos

38 Clinical Pharmacology and Therapeutics 2004, 76: MONO-OXIGENASES DO CITOCROMO P450 CYP2C 20% enzimas P450 nos microssomas hepáticos CYP2C9 Diversos fármacos clinicamente relevantes Anticoagulantes Antiinflamatórios Hipoglicemiantes

39 Figura 1: Localização de cinco polimorfismos CYP2C9 CYP2C9*4 Japonês (Imai e cols., 2000) Lee e cols., 2002

40 Distribuição global CYP2C9*2 CYP2C9*3 Scordo e cols., 2001

41 CORRELAÇÃO ENTRE GENÓTIPO CYP2C9 E METABOLISMO DE TENOXICAM

42 CORRELAÇÃO ENTRE GENÓTIPO CYP2C9 E METABOLISMO DE TENOXICAM

43 Influence of CYP2C9 genotypes on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of piroxicam J. A. Perini, R. Vianna-Jorge, A. R. Brogliato and G. Suarez-Kurtz CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS [Piroxicam] g.ml ( ) *1/*1 *1/*2 *1/*3 [Sérica TxB ] *1/*1 *1/*2 *1/* Tempo (h) Tempo (h)

44 CYP2C9 genotypes and the quality of anticoagulation control with warfarin therapy among Brazilian patients M. V. Lima, G. S. Ribeiro, E. T. Mesquita, P. R. Victer, R. Vianna-Jorge Incidence of bleeding (%) variant CYP2C9 wild-type CYP2C Time (weeks) Figure 1: Time-course of serious bleeding events according to CYP2C9 genotype. Data correspond to the incidence of first bleeding episodes and are presented as the % number of new events in each genotype group at each time point.

45 ENSAIOS CLÍNICOS: Desafios?

48 Terapia Personalizada do Câncer Maio 2006

49 VARIABILIDADE FARMACOGENÉTICA CORRELAÇÃO ENTRE FENÓTIPO E GENÓTIPO Atividade da enzima tiopurina-metiltransferase e sensibilidade ao tratamento com tiopurinas

52 Farmacogenética do Tamoxifeno Metabolismo hepático Jin et al. JNCI 2006

53 Tamoxifeno (profármaco) CYP2D6 Endoxifeno (ativo) Normal Sem efeito Toxicidade

54 Farmacogenética da CYP2D6 Meyer. Nature Review 2004

55 Genótipo CYP2D6 e Concentração de Endoxifeno Jin et al. JNCI 2006

56 Impacto do alelo CYP2D6*4 180 pacientes pós-menopausa após 5 anos de TAM (Goetz et al. 2005)

57 Usando a informação genética para caracterização molecular da doença, para prever o metabolismo de fármacos e estimar o ajuste de doses

58 Medicina Personalizada Biotecnologia + Bioinformática + Genômica + Proteômica + Exames de Imagem + Epidemiologia Clínica +..

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