Farmacogenética e Farmacogenómica

Transcrição

1 Farmacogenética e Farmacogenómica Pedro Fernandes Instituto Gulbenkian de Ciência Oeiras, Portugal LEBM - Bioinformática 1

2 Áreas de aplicação da Bioinformática Agricultura Indústria Alimentar Indústria Farmaceutica Medicina LEBM - Bioinformática 2

3 Bioinformática nas Ciências Farmaceuticas Uma melhor capacidade terapeutica A Bioinformática proporciona a conversão de informação em conhecimento, enriquecendo a nossa capacidade para combater a doença LEBM - Bioinformática 3

4 Definição A Farmacogenética É um campo da Farmacologia clínica Estuda a influência de factores genéticos na resposta à administração de fármacos Para cada gene isoladamente, interpretando os resultados experimentais LEBM - Bioinformática 4

5 Definição A Farmacogenómica É o estudo de conjuntos completos de genes com relevância farmacológica De como evidenciam as suas variações De como essas variações interagem para produzir diferentes fenótipos De como esses fenótipos afectam a resposta à administração de fármacos LEBM - Bioinformática 5

6 Farmacogenética LEBM - Bioinformática 6

7 Farmacogenética LEBM - Bioinformática 7

8 Farmacogenética A aproximação via gene, via fármaco, etc não tem de ser empírica O valor da experimentação in-silico LEBM - Bioinformática 8

9 A descoberta de novos fármacos Numa indústria clássica Um ciclo de 12 anos (desde a descoberta até à utilização) Custo de $8M por fármaco desenvolvido 1 fármaco útil por cada 10,000 testados LEBM - Bioinformática 9

10 Consequentemente Os efeitos secundários ou tóxicos são descobertos tarde demais Muitos projectos são rejeitados O investimento é muito sub-aproveitado LEBM - Bioinformática 10

11 Vinpocetina*, mais de 25 anos depois Psicotrópico Antihipertensivo H 3 C O N H N Antiarrítmico Antiisquémico Antihipóxico O CH 3 Vasodilatador Trombolítico Inibidor da peroxidase lipídica Adrenoreceptor Alfa 2 Sedativo!!!! Indutor do aborto!!!!! LEBM - Bioinformática 11

12 Medicamentos retirados (ex) Nome do composto activo Razão 6-Azauracil, Sorivudine (Antiviral, Antitumoral) Troglitazone (Antidiabético) Phenylpropanolamine Hydrochloride (Descongestionante) Neuroroxicidade Hepatotoxicidade Risco de choque hemorrágico LEBM - Bioinformática 12

13 Compostos reavaliados O O S N N S N O N Acetazolamide Diurético Antiepiléptico N S Levamisole Imunoestimulador H N O N O O N O Thalidomide Hypnótico Inibidor da angiogénese LEBM - Bioinformática 13

14 Compostos registados em BD CAS > 32,000,000 Beilstein > 7,500,000 ACD > 2,500,000 ChemDiv ~ 400,000 InterBioScreen ~ 250,000 ChemBridge ~ 250,000 Que sabemos sobre eles? LEBM - Bioinformática 14

15 Na verdade, muito pouco Não temos qualquer hipótese de testá-los maciçamente contra alvos biológicos em diferentes condições Vamos conhecendo propriedades por tentativa e erro, em resultado da prática clínica O progresso é muito lento LEBM - Bioinformática 15

16 Para cada composto activo Conhecer a bio-actividade com testes in-silico LEBM - Bioinformática 16

17 Exemplos de bio-actividade Inibidor da Alcooldehydrogenase Inibidor da Acetylcolinesterase Mecanismo... Antihipertensivo Antitúissico Antiviral (HCV)... Mutagénico Carcinogénico... Efeito Toxicidade LEBM - Bioinformática 17

18 Preditores da bio-actividade Métodos baseados no conhecimento da estrutura molecular LEBM - Bioinformática 18

19 PASS LEBM - Bioinformática 19

20 QSAR Quantitative Structure/Activity Relationship Uma boa introdução à metodologia em: LEBM - Bioinformática 20

21 LEBM - Bioinformática 21

22 E quando a Natureza já inventou... Biosynthesis meets Bioinformatics David Cane Science Feb 4;287(5454): LEBM - Bioinformática 22

23 Definição A Farmacogenómica É o estudo de conjuntos completos de genes com relevância farmacológica De como evidenciam as suas variações De como essas variações interagem para produzir diferentes fenótipos De como esses fenótipos afectam a resposta à administração de fármacos LEBM - Bioinformática 23

24 Objectivo terapeutico 100% de eficiência 0% de efeitos colaterais Isto é evidentemente utópico LEBM - Bioinformática 24

25 Farmacogenómica O verdadeiro potencial a longo prazo de desenvolver a Farmacogenómica é estratificar as doenças por mecanismo, e desenvolver terapias ou mesmo medidas preventivas baseadas em factores de risco genéticos. No tempo presente, pouco mais veremos que alguns dos efeitos desta prática em termos de melhorias na eficiência clínica LEBM - Bioinformática 25

26 Farmacogenómica Precisamos de mais e melhores modelos Identificar correctamente os mecanismos das patologias e a sua dinâmica Simular a influência de factores genéticos e químicos nesses mecanismos LEBM - Bioinformática 26

27 A.D.M.E. Na administração de fármacos interessa considerar o percurso: Absorção, Distribuiçao, Metabolismo e Excreção O seu estudo condiciona os mecanismos de desenvolvimento, aprovação e lançamento de fármacos no mercado LEBM - Bioinformática 27

28 Amalia M. Issa, Nature Reviews, 2002, 1, mil pacientes morrem anualmente nos EUA devido a efeitos tóxicos ou secundários da administração de fármacos. Uma das principais razões está no polimorfismo genético. Pharmacogenomics, 2004, 5, LEBM - Bioinformática 28

29 Amalia M. Issa, Nature Reviews, 2002, 1, LEBM - Bioinformática 29

30 Genotipagem Conhecer o património genético de indivíduos, famílias e populações poderia ajudar a reduzir a dimensão deste problema Mas esta operação não é factível em larga escala, nem provavelmente faz muito sentido que seja exaustiva LEBM - Bioinformática 30

31 SNP Diferença pontual no DNA de um indivíduo Pode ocorrer numa região codificante Mais frequentemente fora, mas perto de genes Usado como marcador em mapas de cromosomas LEBM - Bioinformática 31

32 SNP Podem ajudar a descobrir porque é que: Um indivíduo pode ter propensão para contrair uma doença Há diferenças na capacidade de absorver ou excretar uma droga Um indivíduo pode ter um determinado efeito secundário LEBM - Bioinformática 32

33 Doença Coronária Distribuição de genes pelos cromossomas (Homo sapiens) LEBM - Bioinformática 33

34 Áreas-chave para a Farmacogenómica Variações em sequências de DNA Análise de expressão em mrna Cinética enzimática Experimentação estratificada por tipo de célula e localização na célula Experimentação planeada com base em informação biológica e conhecimento adquirido (Bioinformática/Literatura) LEBM - Bioinformática 34

35 Variações em DNA Importantes em Farmacogenómica SNPs InDel s (DIPs) Variaçoes em microsatélites (STR s) Cópias múltiplas de genes LEBM - Bioinformática 35

36 SNPs no Genoma Humano Presentes pelo menos uma vez em cada 1000 a 1200 bases Há 2 milhões de SNPs catalogados no genoma humano, mas só conhecemos a relevância funcional de muito poucos deles (terão?) 10 a 20 mil SNPs são relevantes para patologias ou de alguma forma contribuem para a selecção de terapias. Num microarray podemos analisar SNPs simultaneamente LEBM - Bioinformática 36

37 Notas finais As metodologias in-silico têm um largo campo de actuação nesta área A aplicação prática da Bioinformática é particularmente promissora na indústria farmaceutica A prática clínica beneficia gradualmente deste esforço LEBM - Bioinformática 37

38 Ocasionalmente O que se observa não é o que parece LEBM - Bioinformática 38