DESENVOLVIMENTO. P&D de medicamentos. P&D de medicamentos. farmacêutico. IBM1031 Bioestatística e Ensaios Clínicos. Prof. Edson Zangiacomi Martinez 1

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1 P&D de medicamentos DESENVOLVIMENTO Edson Zangiacomi Martinez Depto. de Medicina Social FMRP - USP Desenvolvimento químico e farmacêutico Síntese Purificação Formulação Estudos em animais Submissão de pedido de nova droga para investigação à agência reguladora Estudos em humanos Fase I Fase II Fase III Fase IV Desenvolvimento químico e farmacêutico P&D de medicamentos Prof. Edson Zangiacomi Martinez 1

2 Registro de Medicamentos Estudos pré-clínicos O registro de um medicamento para fins de comercialização e utilização pela população é feito nas Agências Reguladoras de Medicamentos, a exemplo da Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária), no Brasil, e do FDA (Food and Drug Administration), nos Estados Unidos. Para se obter o registro de um produto farmacêutico nestas agências, todas as informações sobre o medicamento e as suas fases de desenvolvimento devem ser compiladas em formulários específicos e submetidas às agências para análise e aprovação. Este processo pode levar até 3 anos, e cada produto tem de ser registrado para cada dose e apresentação e para cada um dos países onde for utilizado. A pesquisa para o desenvolvimento de novos medicamentos inicia com estudos pré-clínicos (que não são realizados em seres humanos e incluem a síntese de novas fórmulas e a análise do metabolismo e da toxicidade dessas substâncias em diferentes animais). Se estes estudos apresentam êxitos, iniciam-se os estudos clínicos (em seres humanos). Estudos pré-clínicos Estudos pré-clínicos - exemplo Os estudos préclínicos não são realizados em seres humanos. Prof. Edson Zangiacomi Martinez 2

3 Estudos pré-clínicos - exemplo Estudos pré-clínicos - exemplo Planejamento do estudo: Objetivo do estudo: estudar a toxicidade As folhas são empregadas externamente contra o reumatismo, a cura de abscessos e a infusão das folhas e do caule utilizadas na inflamação muscular, epilepsias, derrame cerebral, hipertensão e ativadora da circulação sanguínea. Recentemente, esta espécie vem sendo muito empregada pela população para o tratamento de diabetes, sendo por isso conhecida como " insulina" e motivo para estudos botânicos, químicos e farmacológicos no Brasil e no exterior ANVISA - Resolução - RDC n.º 17, de 24 de fevereiro de 2000 (e muitas outras resoluções...) Dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápicos Apresentar relatório técnico com as seguintes informações: ( ) Apresentar estudos científicos que comprovem a segurança do uso do medicamento, de acordo com as exigências estipuladas pelo Conselho Nacional de Saúde CNS (Resoluções 196/96 e 251/97): Toxicologia préclínica; Toxicologia clínica Apresentar estudos científicos que comprovem a eficácia terapêutica do medicamento, de acordo com as exigências estipuladas pelo CNS: Farmacologia préclínica ; Farmacologia clínica, estabelecendo a relação dose/atividade; Definir o conjunto de indicações terapêuticas, adequadamente nominadas; Apresentar as contraindicações, restrições de uso, efeitos colaterais e reações adversas para cada forma farmacêutica. Estudos pré-clínicos - exemplo Estudos pré-clínicos - exemplo Investigação da DL 50 Análise laboratorial do sangue Variáveis hematológicas (hematócrito, VCM, CHCM, monócitos, plaquetas, etc.) e bioquímicas (AST, ALT, fosfatase alcalina, ácido úrico, sódio, potássio, etc.). O que é a toxicidade neste estudo: DL 50 é a dose responsável pela morte de 50 % dos animais experimentais, com limite de confiança de 95 %. Estudo anatomopatológico Fígado, pulmões, rins e coração. Prof. Edson Zangiacomi Martinez 3

4 Estudos pré-clínicos - exemplo Estudos Fase I Fase I: Os ensaios de fase I são primariamente relacionados ao estudo da toxicidade e da segurança do novo fármaco. O objetivo principal dessa fase é determinar uma dose aceitável, isto é, que possa ser dada sem causar efeitos colaterais sérios. A fase I também envolve estudos do metabolismo (forma como o medicamento vai ser eliminado do corpo) e da biodisponibilidade (quantidade da substância ativa que vai agir no organismo). Estudos Fase I Estudos Fase I exemplo 1 Objetivos Maior dose tolerável Menor dose efetiva Relação dose/ efeito Duração do efeito Efeitos colaterais Prof. Edson Zangiacomi Martinez 4

5 Estudos Fase I exemplo 1 Estudos Fase I exemplo 1 CUIDADO!!!! Estudos Fase I exemplo 1 Estudos Fase I exemplo 2 Prof. Edson Zangiacomi Martinez 5

6 Estudos Fase I exemplo 2 Estudos Fase II Mean plasma ascorbic acid concentrations {+/-} SEM during and following infusions of 0.1, 0.2, 0.4, 0.6, 0.9 and 1.5 g/kg ascorbic acid Perfil farmacocinético Farmacocinética: estudo das ações de uma droga no interior do organismo vivo, incluindo os processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção. Fase II: São os estudos iniciais sobre a eficácia do medicamento, realizados em um pequeno número de pacientes com a doença pesquisada. Hoffer, L. J. et al. Ann Oncol : Estudos Fase II exemplo 1 Estudos Fase II exemplo 1 Prof. Edson Zangiacomi Martinez 6

7 Estudos Fase II exemplo 1 Estudos Fase II exemplo 1 Estudos Fase II exemplo 2 Estudos Fase II exemplo 2 Prof. Edson Zangiacomi Martinez 7

8 Estudos Fase II exemplo 2 Estudos Fase III Fase III: É a avaliação propriamente dita, em um número maior de pacientes, da eficácia do novo tratamento. Nesta fase, ocorrem os ensaios clínicos aleatorizados controlados (cegos ou duplo-cegos). A fase III é a forma mais rigorosa de investigação clínica de um novo tratamento. Alguns autores dizem que ensaios clínicos e ensaios de fase III são sinônimos. Estudos Fase III Exemplo 1 Estudos Fase III Exemplo 1 Prof. Edson Zangiacomi Martinez 8

9 Estudos Fase III Exemplo 1 Estudos Fase III Exemplo 1 Estudos Fase III Exemplo 2 Estudos Fase III Exemplo 2 Prof. Edson Zangiacomi Martinez 9

10 Estudos Fase III Exemplo 2 Estudos Fase III Exemplo 2 Estudos Fase IV Estudos Fase IV - Exemplo Fase IV: É a fase de vigilância póscomercialização (postmarketing surveillance). Esta fase é conduzida após a droga ter sido aprovada para a distribuição ou comercialização (no caso do Brasil, pelo Ministério da Saúde; no caso dos EUA, pelo Food and Drug Administration, FDA). É uma espécie de monitorização, que visa ao estudo de efeitos adversos mais raros do novo tratamento e dos seus efeitos a longo-prazo. Prof. Edson Zangiacomi Martinez 10

11 Blockbuster drug Medicamento com um impacto de vendas superior a um bilhão de dólares por ano. Lyrica (Pfizer): aprovada para uso médico em julho de 2004 pela União Européia e em dezembro de 2004 pelo FDA. Em seu primeiro ano de vendas (2006), atingiu $1,2 bilhões em vendas no mundo. QuentalI e Salles Filho (2006) Blockbuster drug Blockbuster drug FDA: 2003 FDA: 1998 Prof. Edson Zangiacomi Martinez 11

12 Uso off label de medicamentos Quando um médico prescreve um remédio para um fim diferente do aprovado para o medicamento, ocorre o uso off-label. Os três gaps (lacunas) Fonte: Prof. Edson Zangiacomi Martinez 12

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