OS GENES NAS POPULAÇÕES. Augusto Schneider Faculdade de Nutrição Universidade Federal de Pelotas

Transcrição

1 OS GENES NAS POPULAÇÕES Augusto Schneider Faculdade de Nutrição Universidade Federal de Pelotas

2 GENÉTICA POPULACIONAL Estudo dos genes e frequência dos alelos nas populações

3 EQUILÍBRIO DE HARDY-WEINBERG 20 Individuos 12 AA 24 cópias do A 4 Aa 4 cópias do A 4 aa 0 cópias do A = 28 cópias do A 12 AA 0 cópias do a 4 Aa 4 cópias do a 4 aa 8 cópias do a AA = p 2 = 0.7 = 0.49 aa = q 2 = 0.3 = 0.09 Aa = 2pq = 2 x 0.7 x 0.3 = 0.42 Frequência genotípica = 12 cópias do a = 40 cópias de A e a A = 28/40 = 0.7 a = 12/40 = 0.3 Frequência alélica

4 EQUILÍBRIO DE HARDY-WEINBERG Fibrose cística CFTR (cystic fibrosis transmembrane receptor) 1600 mutações associadas a fibrose cística Frequência de alelos causadores de doença: 0.02 Frequência de alelos normais: 0.98 Controle da dieta ajuda a reduzir o risco de morte Deficiência no transporte de sódio Frequência fenotípica

5 HERDABILIDADE Herdabilidade = é a proporção da variação fenotípica explicada pela carga genética individual. Doença coronariana, pressão alta, diabetes, câncer e outras doenças crônicas tendem a agregar entre familias e tem um nivel de herdabilidade.

6 HERDABILIDADE Genótipo Ambiente Fenótipo Desenvolvimento Predisposição a doenças

7 HERDABILIDADE

8 CARACTERÍSTICAS Descontinua Continua Tolerante Intolerante 10 IMC 50 Monogênica (erros inatos do metabolismo) Poligênica

9 CARATERISTÍCAS Exemplo: Dislipidemia Estudo identificou 95 regiões (GENES) associadas a perfil lipídico aabbccdd Aabbccdd aabbccdd aabbccdd aabbccdd AABBCCDD

10 CARATERISTÍCAS

11 DERIVA GENÉTICA Gargalo genético Fixa alelos favoráveis a sobrevivência da população

12 DERIVA GENÉTICA

13 DERIVA GENÉTICA Domesticação de animais para leite anos atrás Fermentação para reduzir o teor de lactose a niveis toleráveis Mutação surgiu que permitiu digerir lactose na vida adulta SNP mudança de C para T perto do gene da lactase Surgiu na região que hoje é a Hungria

14 MITOSE/MEIOSE Gametas formados Recombinantes e não recombinantes

15 RECOMBINAÇÃO HOMÓLOGA A B C D E F G H a b c d e f g h A B C D e f g h a b c d E F G H

16 DESEQUILÍBRIO DE LIGAÇÃO

17 DESEQUILÍBRIO DE LIGAÇÃO Quanto mais distantes no cromossomo maior a chance de ocorrer recombinação

18 DESEQUILÍBRIO DE LIGAÇÃO 1% de recombinação = 1 centimorgan

19 DESEQUILÍBRIO DE LIGAÇÃO 1% de recombinação = 1 centimorgan Em humanos = 1 milhão de pares de base

20 DESEQUILÍBRIO DE LIGAÇÃO Dificil diferenciar se estão muito distantes em um mesmo cromossomo ou em cromossomos diferentes

21 HAPLÓTIPOS Combinação de alelos em posição adjacentes que são transmitidos juntos Em desequilíbrio de ligação Podem ser SNPs estatisticamente associados Identificam vários sítios polimórficos em uma determinada região

22 HAPLÓTIPOS pares de base 20 nt

23 HAPLÓTIPOS A presença de 1 SNP em uma região pode prever a ocorrência de outros SNPs na vizinhança Correlação alta identificada pelo projeto Permite a redução de custo Em vez de sequenciar todo o genoma identifica os SNPs chave O grau de associação varia em diferentes regiões do genoma A informação de 10 milhões de SNPs pode ser identificada precisamente por SNPs chave Mais barato e prático cabe em um chip de 1mm 2

24 HAPLÓTIPOS

25 HAPLÓTIPOS CDK5 (Cyclin depent kinase 5) Associada a doença de Alzheimer

26 POSIÇÃO DOS SNPS

27 LOCALIZAÇÃO DOS SNPs Grau de associação varia ao longo do cromossomo

28 MAPEANDO A POPULAÇÃO PROJETO HAPMAP 3.9 milhões de SNPs 270 amostras de DNA 4 diferentes grupos étnicos

29 NÚMERO DE SNPS Número de SNPs Frequência do menor alelo É significante biologicamente quando é presente acima de 1%

30 MUDANÇAS ENTRE POPULAÇÕES Afro-americanos Europeus-americanos Asiáticos Hispânicos-latinos

31 MUDANÇAS ENTRE POPULAÇÕES

32 DOENÇAS E ASSOCIAÇÃO GENÉTICA Bases para uma doença ser considerada genética: 1) Quando 1 individuo exibe, sua prole tem maior propensão em exibir a doença do que a população geral; 2) Gêmeos idênticos apresentam mais a doença do que gêmeos não idênticos; 3) Não se espalha em individuos no mesmo ambiente; 4) Populações diferentes tem taxas diferentes de incidência da doenca; 5) Tendem a aparecer em uma idade pré-determinada; 6) Normalmente tambem são observadas em animais; 7) Existe uma correlação entre a incidência da doença e o gene defeituoso.

33 ASSOCIAÇÃO COM DOENÇAS Método do gene candidato Gene previamente associado com a doença Estudos polimorfismos que este gene apresenta Exemplo: PPARG e KCNJ11 Alvos de medicamentos anti-diabetes Mutações associadas com o risco de desenvolver a doença

34 ASSOCIAÇÃO COM DOENÇAS Genome wide association studies SNPs Nível de associação Pessoas com o transtorno vs. Pessoas saudáveis 40 marcadores identificados para DT2

35 Published Genome-Wide Associations Published G enome- Wide A ssociacons tthrough hrough 112/2012 2/ Published categories Published GWA GWA at at p 5X10 p 5X10-8 ffor or ttrait rait categories NHGRI GWA Catalog

36 TIPOS DE HERANÇA Autossomica recessiva 1) Precisa ter os dois pais afetados/portadores 2) Pais heterozigotos 25% dos filhos afetados 3) Pais afetados 100% dos filhos afetados

37 TIPOS DE HERANÇA Autossomica dominante 1) Filhos afetados tem ao menos 1 pai afetado 2) Se 1 pai é afetado, 50% dos filhos serão afetados Hipercolesterolemia Afeta 1 em 500 nascidos Mutação no LDLR

38 TIPOS DE HERANÇA Dominante ligada ao X Dominante Recessivo Afetado Nao afetado

39 TIPOS DE HERANÇA Dominante ligada ao X Recessivo Dominante Afetado Nao afetado

40 TIPOS DE HERANÇA Recessiva ligada ao X Dominante Recessivo Afetado Nao afetado Portador Hemofilia Afeta 1 em nascidos

41 DNA mitocondrial TIPOS DE HERANÇA