Parecer do Grupo de Avaliação de Tecnologias em Saúde. Grupo de Avaliação de Tecnologias em Saúde 19/07

Transcrição

1 Parecer do Grupo de Avaliação de Tecnologias em Saúde GATS 19/07 Tema: Pantoprazol 1

2 I Data: 20/06/2007 II Responsáveis Técnicos: Sandra de Oliveira Sapori Avelar, Célia Maria da Silva, Christiane Guilherme Bretas, Izabel Cristina Alves Mendonça, Lélia Maria de Almeida Carvalho, Mariza Cristina Torres Talim, Silvana Márcia Bruschi Kelles III Tema: Inibidores de bomba de prótons IV Especialidade(s) envolvida(s): Clínica Médica, Gastroenterologia, Medicina Intensiva V Questão Clínica / Mérito: O pantoprazol tem menor risco de interação medicamentosa e de efeitos adversos que os outros inibidores de bomba de prótons? VI Enfoque: Tratamento VII Introdução: Os inibidores de bomba de prótons (IBPs) têm eficácia terapêutica equivalente em doses comparáveis. O pantoprazol tem sido apontado como o componente da classe associado a menores riscos de interação medicamentosa, em função de supostas diferenças no seu perfil metabólico. 2

3 Entretanto, as evidências quanto a este aspecto farmacodinâmico do pantoprazol não são suficientemente robustas ou convincentes. VIII Metodologia: Bases de dados pesquisadas: Biblioteca Virtual em Saúde BVS (LILACS, MEDLINE e Biblioteca Cochrane ), PubMed. Descritores (DeCS) e Palavras chave utilizadas: Bombas de Próton/antagonistas & inibidores,proton Pumps/antagonists and inhibitors,interações de Medicamentos/Drug Interactions, Refluxo Gastroesofágico/ Terapia por drogas, Gastroesophageal Reflux/drug therapy, pantoprazol. Desenhos dos estudos procurados: ensaio clínico randomizado, relato de casos, revisão, estudo longitudinal. População incluída: adultos de ambos os sexos. Período da pesquisa: 1988 a Resultados da seleção bibliográfica: [ ] Estudos em animais: [ ] Estudos clínicos em humanos: [ 1 ] estudos não randomizados: uma coorte [ ] estudos clínicos de bioequivalência* [ ] ensaios clínicos randomizados de equivalência** com desfechos substitutos: não encontrados [ ] ensaios clínicos randomizados de equivalência com desfechos primordiais: não encontrados [ x] metanálises e revisões sistemáticas:2 Recomendação de Agência reguladora: uma IX Principais estudos encontrados: Em levantamento feito sobre a base de dados do FDA, que registra eventos adversos e relatos de interação medicamentosa relacionados ao omeprazol, lanzaprazol e pantoprazol, Labenz e colaboradores 1 demonstram 3

4 que há uma grande escassez de registros de eventos adversos e de interações medicamentosas relacionados a estes medicamentos. Isto confirma os resultados de ensaios clínicos controlados que demonstram a segurança dos inibidores de bomba de prótons. As interações com antagonistas da vitamina K foram as mais relatadas, mas tiveram baixa incidência e não são maiores ou mais freqüentes com o omeprazol e com o lanzoprazol do que com o pantoprazol. Ainda mais raras, foram interações medicamentosas com os benzodiazepínicos e com a fenitoína. Os autores ressaltam que é possível que um subgrupo isolado de indivíduos predispostos, possam ter um risco maior de interação dos inibidores de bomba de prótons com antagonistas da vitamina K, em função de diferenças genéticas nas isoformas do citocromo P450. Estes indivíduos são considerados metabolizadores lentos, que podem exigir ajustes nas doses dos antagonistas da vitamina K. Entretanto, estes indivíduos apresentam a mesma dificuldade metabólica para qualquer um dos inibidores de bomba de prótons. O pantoprazol tem a mesma possibilidade de interações com os antagonistas da vitamina K que o omeprazol e o lanzoprazol. Calbresi e colaboradores publicaram em um estudo em oito voluntários sadios, todos do sexo masculino, em que compararam o quadro metabólico resultante da associação de omeprazol e claritromicina e de pantoprazol e claritromicina. Chegaram à conclusão que a associação de claritromicina ao omeprazol aumenta os níveis deste último no plasma, o que não ocorre com o pantoprazol. A claritromicina seria um substrato para a isoenzima CYP3A4 e, ao ser administrada em concomitância com o omeprazol, prejudica o metabolismo e aumenta os níveis plasmáticos deste último. O que se observa com relação ao pantoprazol é diferente, sendo que a claritromicina não altera sua concentração plasmática. 4

5 Comentários do GATS: Ensaio experimental feito em poucos voluntários sadios. Ainda que haja alguma competição pelas isoenzimas dos citocromo P450 e que isto altere ou retarde o metabolismo do omeprazol, este fato ainda não demonstrou relevância clínica. Horn em revisão não sistemática 3, publicada em 2000, enfatiza o papel dos inibidores de bomba de prótons no tratamento das várias condições ligadas ao ácido gástrico e sua eficácia superior em relação aos antagonistas dos receptores H2 da histamina. As diferenças farmacológicas entre os diversos componentes desta classe, inclusive quanto as interações medicamentosas, carecem de significado clínico, segundo este autor. Numa extensa revisão publicada em 2002, por Desta e colaboradores 4, é abordada a questão do polimorfismo genético do sistema de enzimas (CYP 2C19), do citocromo P450. Diferenças genéticas implicam em fenótipos diferentes quanto à atividade deste sistema enzimático e sua habilidade de metabolizar seus substratos. De acordo com a habilidade de metabolizar a fenitoína e outros substratos do sistema CYP 2C19, os indivíduos podem ser divididos em metabolizadores lentos e metabolizadores rápidos. Há grande diferença entre indivíduos e entre etnias quanto à atividade deste sistema enzimático, que é responsável pelo metabolismo de múltiplas drogas, entre elas os inibidores de bomba de prótons. A condição de metabolizador lento é transferida como autossômica recessiva e é mais comum entre as populações de origem asiática (12% a 23%) que entre caucasianos (1% a 6%) e africanos negros (1% a 7,5%). Os metabolizadores lentos tendem a ter níveis plasmáticos mais elevados de inibidores de bomba de prótons, com maior atividade supressora da secreção de ácido pelo estômago. A alteração dos níveis plasmáticos determinada pelo polimorfismo genético influencia, assim, a efetividade do tratamento. 5

6 Entre os metabolizadores lentos há menor atividade das enzimas CYP 2C19, e então, o metabolismo dos substratos dependentes deste sistema fica a cargo das enzimas CYP3A. O sistema enzimático CYP2C19 é quantitativamente um importante determinante da eliminação do omeprazol, lansoprazol, pantoprazol e esomeprazol. O polimorfismo genético do sistema enzimático CYP2C19 muito provavelmente contribui para as interações farmacocinéticas dos inibidores de bomba de prótons com outras drogas. A administração concomitante de drogas, que podem ser inibidoras ou indutoras do sistema CYP2C19, exercerá influência sobre a farmacocinética dos inibidores de bomba de prótons e de outros substratos deste sistema. As drogas inibidoras deste sistema tenderão a reduzir a eliminação dos IBPs, aumentando sua concentração plasmática. As drogas indutoras terão, provavelmente, um papel inverso, acelerando o metabolismo e a eliminação destes medicamentos e diminuindo sua concentração plasmática. Nos metabolizadores lentos da CYP2C19, em que o metabolismo dos IBPs é mediado principalmente pelo sistema CYP3A, qualquer substrato que dependa deste sistema enzimático, irá diminuir ainda mais a eliminação destas drogas. Outras isoformas do citocromo P450 podem sofrer influência dos inibidores de bomba de prótons, que através deste comportamento podem interferir com o metabolismo de outras substâncias, como foi demonstrado com a cafeína. Estas isoformas são conhecidas como CYP1A1 e CYP1A2. Entretanto, este é um comportamento da classe dos inibidores de bomba de prótons. Segundo os autores desta revisão, muitos estudos clínicos têm sido conduzidos no sentido de demonstrar que o pantoprazol tem menor probabilidade de induzir interações medicamentosas, por interagir menos com estas isoformas (CYP1A1 e CYP1A2). Mas, muitos autores questionam a relevância clínica da ação dos IBPs sobre este sistema enzimático e afirmam 6

7 que as interações medicamentosas potenciais entre os inibidores de bomba de prótons e outras drogas é um comportamento da classe. X Considerações finais: Os diversos componentes da classe dos inibidores de bomba de prótons têm eficácia semelhante no tratamento das diversas doenças dependentes da secreção ácida do estômago, como já foi demonstrado em vários ensaios clínicos. O pantoprazol foi lançado no mercado em 2000, sob forte campanha de marketing que tenta distinguí-lo dos demais componentes da classe por apresentar menor índice de interações medicamentosas. Vários ensaios, geralmente custeados pela indústria farmacêutica, enfatizam este aspecto farmacológico e suas possíveis vantagens clínicas. Entretanto, todos os inibidores de bomba de prótons são metabolizados no fígado pelas isoenzimas do citocromo P450. Não há evidências farmacodinâmicas que o pantoprazol utilize outras vias. Sabe-se que, quanto à utilização destas isoenzimas, os indivíduos podem ser divididos em metabolizadores lentos e rápidos e que esta característica é a mesma para qualquer inibidor de bomba de prótons. Ou seja, o indivíduo que demonstra ser metabolizador lento do omeprazol (o componente mais estudado da classe) muito provavelmente também o será para os demais. O levantamento feito por Labenz e colaboradores junto ao FDA 1 confirma a segurança desta classe de medicamentos ao demonstrar o baixo índice de interações medicamentosas e de efeitos adversos registrados naquela instituição a partir de relatos provenientes de várias partes do mundo. A prática clínica também confirma a segurança destes medicamentos, com uso amplo e disseminado há mais de vinte anos. Por se tratar de medicamentos de uso freqüente em todo mundo, o interesse pela adequação do uso é uma preocupação comum em vários países. Assim é que a agência reguladora canadense de drogas e tecnologias em saúde (CADTH Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) 7

8 empreendeu um estudo 5 em que demonstra a lacuna entre o que há de evidências a propósito da eficácia e segurança destas drogas e a prática clínica diária. No Canadá, como aqui, a relação custo-efetividade não é o parâmetro utilizado na escolha do inibidor de bomba de prótons a ser prescrito. Os pesquisadores da Agência enfatizam a similaridade quanto à eficácia e segurança destas drogas. As diversas causas desta lacuna, entre as melhores evidências disponíveis e as prescrições usuais, foram levantadas e variam desde a imposição do seguro saúde até as influências da indústria farmacêutica, através de seus representantes, que atuam nos consultórios médicos. XI Parecer do GATS: Os inibidores de bomba de prótons são equivalentes quanto à eficácia e quanto à segurança. Não há evidências suficientes na literatura que comprovem a menor possibilidade de interação medicamentosa com o pantoprazol ou com os demais componentes da classe. As interações medicamentosas são raras, sendo a mais comum aquela associada aos antagonistas da vitamina K. Menos comumente, podem ocorrer alterações do nível plasmático do diazepan, da fenitoína e da teofilina. Estas interações, entretanto, representam comportamentos diferentes das isoenzimas do citocromo P450, que são determinadas geneticamente e, portanto, são ligadas a características do indivíduo. Assim, a relação custo-efetividade deve ser o critério utilizado na escolha do inibidor de bomba de prótons. XII Referências Bibliográficas: 1. Labenz J, Petersen KU, Rösch W, Koelz HR. A summary of Food and Drug Administration-reported adverse events and drug interactions occurring 8

9 during therapy with omeprazole, lansoprazole and pantoprazole. Aliment Pharmacol Ther 2003;17(8): Calabresi L, Pazzucconi F, Ferrara S, Di Paolo A, Tacca MD, Sirtori C. Pharmacokinetic interactions between omeprazole/pantoprazole and clarithromycin in healthy volunteers. Pharmacol Res 2004;49(5): Horn J. The proton-pump inhibitors: similarities and differences. Clin Ther 2000;22(3): Desta Z, Zhao X, Shin JG, Flockhart DA. Clinical significance of the gytochrome P450 2C19 genetic polymorphism. Clin Pharmacokinet 2002;41(12): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health CADTH. Optimal Therapy Report: Gap analysis report for the prescribing and use of proton pump inhibitors(ppis). COMPUS 2007;.1(6): Disponível em: nal.pdf. Acesso em: 01 jun