Recomendações da Câmara Técnica Nacional de Medicina Baseada em Evidências do Sistema Unimed. Anti-ulcerosos inibidores da bomba de prótons (IBP)

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1 Anti-ulcerosos inibidores da bomba de prótons (IBP) 1

2 I Elaboração Final: 30/06/2007 II Autores: Dr Álvaro Koenig**, Dra. Sandra de Oliveira Sapori Avelar**, Dra Lélia Maria de Almeida Carvalho**, Dra. Célia Maria da Silva**, Dra Izabel Cristina Alves Mendonça*, Bibliotecária Mariza Cristina Torres Talim**, Dr Alexandre Pagnoncelli, Dr Carlos Augusto Cardim de Oliveira*, Dra Claudia Regina de O. Cantanheda*, Dra Izabel Cristina Alves Mendonça*, Dr Jurimar Alonso*, Dr Luiz Henrique P. Furlan*, Dra Silvana M Bruschi Kelles*. Declaração de isenção de conflito de Interesses Os membros da Câmara Nacional de Medicina Baseada em Evidências declaram que não mantêm nenhum vínculo empregatício, comercial ou empresarial, ou ainda qualquer outro interesse financeiro com a indústria farmacêutica ou de insumos para área médica. Todos os membros da Câmara Nacional de Medicina Baseada em Evidências trabalham para o Sistema Unimed. III Previsão de Revisão: / / IV Tema: Anti-ulcerosos inibidores da bomba de prótons (IBP) (Omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol e tenatoprazol). V Especialidade Envolvida: clínica médica, gastrenterologia, medicina intensiva. VI Questão Clínica: 1. Os diversos IBP apresentam a mesma eficácia clínica? 2. Em quais situações clínicas os IBP são superiores aos antagonistas H2? * Membro da CTNMBE ** Membro da Câmara Estadual de MBE 2

3 VII Enfoque: Tratamento VIII Introdução: Entre as doenças associadas ao ácido gástrico, a doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) é a mais prevalente. Na população geral, a prevalência real da DRGE é difícil de ser estabelecida devido ao espectro variado de sintomas, mas estima-se que mais de11% da população geral experimente pirose quase diariamente e que, em um terço da população, este sintoma ocorra pelo menos a cada três dias; 40 a 60% dos portadores de refluxo podem ser portadores de esofagite erosiva, detectada por via endoscópica. A DRGE depende não só da ocorrência do refluxo propriamente dito, mas também da duração da exposição da mucosa do esôfago ao conteúdo ácido, assim como do ph do estômago. Fatores que interferem com a velocidade de esvaziamento do esôfago e aqueles relacionados com a capacidade de defesa da mucosa esofágica são também determinantes da ocorrência da doença, da intensidade da lesão da mucosa e da gravidade dos sintomas. O controle dos sintomas da DRGE, bem como a cicatrização da esofagite erosiva, dependem da capacidade de se elevar o ph gástrico e de mantê-lo mais alto (ph>4,0) por um período o mais longo possível, o que é alcançado de forma eficaz através do uso de inibidores de bomba de prótons. A enzima ATPase hidrogênio/potássio, existente na célula parietal gástrica tem importante papel na síntese de ácido clorídrico e pode ser inibida por este grupo de medicamentos. O tratamento da doença do refluxo gastroesofágico tem importância não só na promoção do alívio dos sintomas, com reflexos sobre a qualidade de vida,como também na prevenção de complicações da esofagite erosiva, como estenoses, esôfago de Barrett e adenocarcinoma de esôfago. Os inibidores de bomba de prótons foram introduzidos em 1988 com a droga omeprazol e representam potentes supressores da secreção ácida gástrica. São eficazes no tratamento das doenças dependentes do ácido gástrico, entre elas, a DRGE e no tratamento da infecção pelo Helicobacter pylorii. O esomeprazol é o isômero S do omeprazol. (1,3) 3

4 IX Metodologia: Fonte de dados: biblioteca Cochrane, Pubmed e centros de avaliação de tecnologias em saúde. Palavras-chaves: Proton pump inhibitor. Desenhos dos estudos buscados: ensaios clínicos controlados, revisões sistemáticas e estudos farmacoeconômicos. Período pesquisado: até População incluída e excluída: todos O grau de recomendação tem como objetivos dar transparência às informações, estimular a busca de evidência científica de maior força e auxiliar a avaliação crítica do leitor, o responsável na tomada de decisão junto ao paciente. Nível de Evidência Científica por Tipo de Estudo - Oxford Centre for Evidence-based Medicine - última atualização maio de Grau de Recomendação Nível de Evidência Tratamento/ Prevenção Etiologia Diagnóstico Revisão Sistemática (com Revisão Sistemática (com homogeneidade) homogeneidade) 1A de Ensaios Clínicos Controlados e de Estudos Diagnósticos nível 1 Critério Randomizados Diagnóstico de estudos nível 1B, em A 1B Ensaio Clínico Controlado e Randomizado com Intervalo de Confiança Estreito diferentes centros clínicos Coorte validada, com bom padrão de referência Critério Diagnóstico testado em um único centro clínico 1C Resultados Terapêuticos do tipo tudo ou nada Sensibilidade e Especificidade próximas de 100% B 2A Revisão Sistemática (com homogeneidade) de Estudos de Coorte Revisão Sistemática (com homogeneidade) de estudos diagnósticos de nível > 2 4

5 2B 2C 3A Estudo de Coorte (incluindo Ensaio Clínico Randomizado de Menor Qualidade) Observação de Resultados Terapêuticos (outcomes research) Estudo Ecológico Revisão Sistemática (com homogeneidade) de Estudos Caso-Controle Coorte Exploratória com bom padrão de Referência Critério Diagnóstico derivado ou validado em amostras fragmentadas ou banco de dados Revisão Sistemática (com homogeneidade) de estudos diagnósticos de nível > 3B 3B C 4 D 5 Seleção não consecutiva de casos, ou Estudo Caso-Controle padrão de referência aplicado de forma pouco consistente Relato de Casos (incluindo Coorte ou Estudo caso-controle; ou padrão de Caso-Controle de menor qualidade) referência pobre ou não independente Opinião desprovida de avaliação crítica ou baseada em matérias básicas (estudo fisiológico ou estudo com animais) X Principais estudos encontrados: a) Úlcera gástrica tratamento agudo Revisão sistemática com o objetivo de comparar taxas de cicatrização de úlceras gástricas em pacientes tratados com IBP, drogas antagonistas do receptor H2 da histamina, ou placebo. As intervenções empregadas nos estudos foram tratamentos curtos (<6 meses) com IBP (omeprazol, rabeprazol, pantoprazol, esomeprazol ou lansoprazol), comparado com antagonistas H2 ou placebo. Os pacientes incluídos foram aqueles com diagnóstico de úlcera gástrica confirmado endocopicamente; os portadores de úlcera duodenal concomitante ou aqueles com úlcera gástrica complicada com hemorragia ou perfuração foram excluídos. Os desfechos avaliados foram melhora ou cicatrização endoscopicamente confirmadas. A eficácia foi relatada em diferentes períodos de tratamento, variando de duas a oito semanas. Dezesseis ensaios randomizados (n=3.762) foram incluídos. Destes, quatro (n=973) compararam IBP e placebo, nove (n=2,193) compararam IBP e ranitidina e três (n=596), novos IBP (lansoprazol, pantoprazol ou rabeprazol) com omeprazol. Os resultados foram consistentemente 5

6 menores nos pacientes que receberam placebo, os quais continuaram com úlceras não cicatrizadas no decorrer do ensaio, sendo a maior taxa de cura em todos os estudos igual a 39%. As maiores taxas de cura foram observadas com ranitidina, mas 52% dos pacientes tratados com este medicamento continuaram com úlcera. Para os que receberam IBP, 67% obtiveram cura até o final do tratamento. (5) Revisão sistemática com o objetivo de avaliar a eficácia de IBP comparada com placebo e antagonistas H2 na redução das taxas de novos sangramentos, cirurgia e morte nos casos de sangramento gastrintestinal associados com doença péptica ulcerosa. Nove ensaios controlados (n=1.829) foram incluídos. O valor de OR para novos sangramentos indicou redução de 50% para os tratados com IBP (OR 0,50; IC95% 0,33 a 0,77; p=0,002; NNT 9; IC95% 6 a 13). Para cirurgia os resultados foram também favoráveis aos IBP (OR 0,47; IC95% 0,29 a 0,77, p=0,003; NNT 17; IC95% 12 a 35). Para mortalidade, não houve significância para os tratamentos (OR 0,92; IC95% 0,46 a 1.83, p=0.81; NNT 323, IC95%: 47 a infinito). (6) Revisão sistemática com o objetivo de avaliar a eficácia dos IBP no controle de sangramento agudo de úlceras pépticas. As medicações IBP, empregadas por via oral ou intravenosa, foram comparadas a placebo e antagonistas H2. Vinte e quatro ensaios controlados e randomizados (n = 4.373) foram incluídos. Não houve diferença quanto à mortalidade por qualquer causa (OR 1,01; IC95% 0,74 a 1,40). Os IBP reduziram significantemente mais as taxas de novos sangramentos (OR 0,49; IC95% 0,37 a 0,65). IBP reduziram também as indicações cirúrgicas (OR 0,61; IC95% 0,48 a 0,78). (7) b) Dispepsia funcional Revisão sistemática com o objetivo de determinar a eficácia dos IBP na redução de sintomas em adultos com dispepsia funcional comparado com 6

7 placebo, agentes pró-cinéticos e antagonistas H2. Cinco estudos compararam omeprazol (10, 20 ou 40 mg por dia) com placebo, um estudo comparou lansoprazol (15 mg/dia) com placebo e um estudo comparou omeprazol (10 ou 20 mg/dia) com ranitidina (150 mg/dia). O desfecho principal medido foi o número de pacientes sem sintomas (excelente) ou sintomas leves (bom) após o tratamento completo. Sete estudos (n=2.957) foram incluídos. Seis ensaios (n=2.368) compararam IBP com placebo e um ensaio comparou IBP com antagonista H2. Em cinco dos seis ensaios, os números foram informados pelos autores e no sexto este número foi estimado pelos revisores com base nos resultados das medidas de efeito apresentadas. IBPs foram mais efetivos que placebo (OR 1,81; IC95% 1,49 a 2,20) para o desfecho excelente. Para os resultados excelente e bom agregados, o valor de OR foi 1,53 (IC95% 1,29 a 1,81) em favor dos IBP. Apenas um estudo comparou IBP e antagonistas H2 e o resultado não foi significante para resultados bom e excelente (OR 1,01; IC95% 0,72 a 1,43 e OR 1,38; IC95% 0,92 a 2,01, respectivamente). Não houve diferença significante nos três estudos que compararam efeitos adversos entra IBP e placebo (OR 0,97; IC95% 0,68 a 1,39). Os resultados foram também significantemente favoráveis aos IBP quando os artigos foram classificados de acordo com a qualidade. (8) c) Refluxo gastroesofágico Revisão sistemática com o objetivo de estimar as taxas de cicatrização e recidiva no tratamento agudo e na manutenção de pacientes com DRGE com IBP lansoprazol, rabeprazol e pantoprazol comparados com omeprazol, ranitidina e placebo. Um total de 41 ensaios randomizados (n=11.237) foram incluídos nesta revisão, 26 (n=6.797) para quadros agudos e 15 (n=4.440) em tratamentos de manutenção. Para os casos agudos, a taxa global de resolução da azia em quatro semanas, para os novos IBP, quando comparados ao omeprazol não foi significantemente diferente(or 1,02; IC95% 0,94 a 1,11). Houve diferença favorável aos IBP (todos) quando foram comparados com ranitidina (OR 1,53; IC95% 1,37 a 1,72). Para a manutenção, as taxas de recidiva com lansoprazol foram menores que aquelas obtidas com ranitidina ou placebo e não diferentes 7

8 das obtidas com omeprazol. As taxas de recidiva também foram menores para os IBP (todos) quando comparados com placebo ou ranitidina (P<0.05). A taxa de cura endoscópica foi de 87% para os tratados com os novos IBP após 12 meses; 40% para ranitidina e 28% para placebo. (9) Ensaio controlado e randomizado multicêntrico (n=1.176) comparando a eficácia de 20mg de esomeprazol e 20 mg de omeprazol, em pacientes com esofagite erosiva (EE) diagnosticada endoscopicamente e sorologia negativa para Helicobacter pylori. As tábuas cumulativas de vida para cicatrização em oito semanas foram semelhantes (esomeprazol - 90,6%; IC95% 88,1% a 93% e 88.3%; IC95% 85,5% a 91,0% - omeprazol). Os medicamentos foram comparáveis quanto à tolerabilidade. (10) Revisão sistemática incluindo 22 ensaios randomizados (n=8.402) com o objetivo de comparar a eficácia em tratamentos curtos com IBP, antagonistas H2 e pró-cinéticos em adultos com RGE sintomático e ausência de DRGE endoscópica (ausência de esofagite erosiva à endoscopia). Nos casos de tratamento empírico, a remissão da pirose foi maior com IBP (RR 0.37; IC95% 0,32 a 0,44 em dois ensaios), maior para os antagonistas H2 em outros dois (RR 0,77; IC95% 0,60 a 0,99) e melhor para os pró-cinéticos em um (RR 0.86; IC95% 0,73 a 1,01). Em comparações diretas, os IBP foram superiores aos antagonistas H2 em cinco ensaios (p < 0.05) e do que os pró-cinéticos em dois (RR 0,53; IC95% 0,32 a 0,87). (11) d) Úlcera péptica, doença do refluxo gastroesofágico e erradicação H. Pylori Revisão sistemática com 41 ensaios randomizados com o objetivo de comparar a eficácia de IBP no tratamento de curta duração de DRGE (16 ensaios), úlcera péptica (9 ensaios) e infecção por H. pylori (9 ensaios). Esomeprazol na dose de 40mg foi superior a omeprazol 20mg no tratamento da 8

9 DRGE e da úlcera péptica, mas não para a erradicação do H. pylori. Para todas as demais comparações entre IBP novos comparados ao omeprazol, não houve diferença significante para os resultados. Comentários dos revisores: os casos em que o esomeprazol foi superior ao omeprazol, a dose empregada para o primeiro foi o dobro da empregada para o segundo, portanto eventuais diferenças entre os IBP devem-se provavelmente a diferenças nas doses empregadas. (12) Revisão sistemática para determinar a efetividade de intervenções na prevenção da toxicidade gastrintestinal alta causada pelo uso de AINE (antiinflamatórios não esteróides). Foram selecionados 40 ensaios randomizados empregando análogos de prostaglandinas (AP). Antagonistas H2, ou IBP. Todas as doses empregadas de misoprostol reduziram significantemente o risco de úlceras com diagnóstico endoscópico. A dose de 800 ug/dia foi superior a 400 ug/dia (RR=0,17 e RR=0.39, respectivamente), p=0.0055). Não foram observadas diferenças entre as doses nos casos de úlcera duodenal. Misoprostol foi causa de diarréia, especialmente nas doses mais elevadas. Doses padrão de antagonistas H2 também foram efetivas em reduzir o risco das úlceras duodenais (RR=0,36; IC95% 0,18 a 0,74), mas não das úlceras gástricas (RR=0,73; IC95% 0,50 a 1,09). Doses dobradas de antagonistas H2 e IBP foram efetivas em reduzir a ocorrência de úlceras duodenais e gástricas (RR=0,44; IC95% 0,26 a 0,74 e RR=0,40; IC95% 0,32 a 0,51, respectivamente) e foram melhor toleradas que o misoprostol. (13) e) Interações medicamentosas A freqüência das interações medicamentosas e efeitos adversos das drogas pantoprazol, omeprazol e lanzoprazol foram estudadas com dados obtidos das bases de dados do FDA (International Medical Statistics health database). As interações antagonistas com a vitamina K, embora raras, foram as mais encontradas, 0,09 por milhão para o omeprazol e 0,11 por milhão para lansoprazol 9

10 e pantoprazol. As interações com benzodiazepínicos ou fenitoína foram ainda mais raras, sendo relatadas em menos de 10 pacientes para cada droga inibidora de bomba de prótons. Para o medicamento pantoprazol a freqüência destes efeitos não foram menores do que para o lanzoprazol e omeprazol. (15) A possível ocorrência de níveis mais altos de omeprazol e pantoprazol em pacientes que fazem uso destas medicações quando usadas associadamente com claritromicina no tratamento de infecções por Helicobacter pylori em pacientes portadores de úlcera gastroduodenal e as possíveis efeitos adversos advindos de interações com outras drogas foram os objetivos dos autores deste ensaio clínico. As alterações cinéticas e metabólicas ocorridas após o uso das associações omeprazol/clarithromicina foram comparadas com as ocorridas após o emprego da associação pantoprazol/clarithromicina em oito voluntários saudáveis. O estudo foi do tipo crossover, controlado e randomizado, a idade dos sujeitos incluídos foi de anos, todos eram homens e todos EM para CYP2C19. O estudo teve a duração de sete dias, com um intervalo de 14 dias (washout) para o reinício com a alternância das drogas (crossover). As drogas foram empregadas nas doses de 20mg duas vezes ao dia para omeprazole, ou 40mg duas vezes ao dia para o pantoprazol, sempre associados a 500mg de claritromicina. A cinética da claritromicina não alterada foi avaliada ao final de cada um dos períodos. O clearance e o volume de distribuição do omeprazol foram reduzidos em 75% e 56% respectivamente após a administração da droga associada à claritromicina. Não foram observadas alterações na cinética do pantoprazol. A cinética da claritromicina não se alterou com o emprego de qualquer uma das drogas. (16) Comentários dos revisores: Ensaio experimental para avaliar alterações farmacocinéticas realizado em pacientes voluntários saudáveis (estudo fase 1). O resultado encontrado precisa ser correlacionado com desfechos clínicos para que se torne relevante. 10

11 O objetivo deste estudo foi avaliar a farmmacologia dos IBP e rever de modo breve estudos comparativos deste grupo de medicamentos. Embora omeprazol, lansoprazol, pantoprazol e rabeprazol compartilhem uma mesma estrutura química (todos são benzimidazóis com substituições) e um mesmo mecanismo de ação (inibição da H+/K+-adenosino trifosfatase [ATPase]), cada um pode diferir dos demais quanto à farmacologia clínica. Nos ensaios clínicos comparativos encontrados pelos autores no MEDLINE, os IBP administrados uma vez por dia resultaram em cicatrização endocópica de úlceras duodenais após quatro semanas de tratamento; em mais de 90% para os casos de úlcera gástrica após seis semanas de tratamento; e em mais de 90% para os portadores de RGE erosivo após oito semanas de tratamento. A manutenção do tratamento com doses diárias tem se mostrado um método efetivo de impedir recidivas de RGE. Os IBP também inibem o crescimento do Helicobacter pylori e, quando adminsitrados em combinação com antibióticos, resultam no melhor tratamento para a erradicação desta bactéria. Rabeprazol leva a um bloqueio mais rápido da H+/K+-ATPase do que os demais e, comparado com omeprazol, a um maior efeito sobre o phh intragástrico após a primeira dose. Omeprazol e lansoprazol têm um maior potencial de interação como drogas do que pantoprazol e rabeprazol. Os autores concluem que a eficácia das várias drogas do grupo dos IBP é semelhante e que as possíveis diferenças farmacológicas entre eles devam ser lembradas quando da escolha de um regime terapêutico. (17) XI - Discussão: Drogas do grupo dos IBP são amplamente usadas. No Canadá (18) entre os anos de 2003 e 2004, as prescrições aumentaram 15%, passando de 10,8 milhões para 12,4 milhões. Tanto o uso abusivo como o sub-uso destes medicamento continua a existir e os custos associados a isto são consideráveis. A agência canadense para drogas e tecnologias em saúde (CADTH) publicou um documento em 2007 (18) no qual procura identificar e promover as melhores estratégias para o emprego dos IBP com base nas melhores evidências disponíveis. Os ensaios clínicos não mostram diferenças clínicas entre as diversas 11

12 drogas deste grupo farmacológico no tratamento das doenças associadas à produção de ácido pela mucosa gástrica. Não há evidências também para o emprego de doses mais elevadas dos que as preconizadas para o tratamento da DRGE. O pantoprazol foi lançado no mercado em 2000 sob forte campanha de marketing que buscava distingui-lo dos demais por apresentar menores interações medicamentosas. Todos os IBP são metabolizados no fígado pelas enzimas do sistema citocromo P450 e não há evidências de que o pantoprazol utilize outras vias metabólicas. Embora possam existir diferenças quanto às interações medicamentosas entre os integrantes do grupo dos IBP, não foram encontrados estudos clínicos fase 3 que demonstrem a relevância clínica destes achados. XII Conclusões da Revisão: 1. Todos os representantes IBP apresentam eficácia clinica semelhante (4,5,10,12) 2. Benefício definido: a) IBP são superiores aos anti H2 e misoprostol no tratamento de lesões (úlceras) gastrintestinais induzidas por AINE(4); b) IBP apresentam eficácia semelhante aos anti H2 e misoprostol na prevenção e na terapia de manutenção de lesões gastrintestinais induzidas por AINE (4,13) c) IBP são superiores a placebo e aos antagonistas H2 na cicatrização de úlceras pépticas (5) d) IBP são superiores a placebo e aos antagonistas H2 na redução da chance de novos sangramentos e de cirurgia em úlceras sangrantes, mas não alteram a mortalidade (6,7) e) IBP são superiores aos anti H2 e a placebo no tratamento e manutenção da doença do refluxo gastroesofágico, tanto no alívio dos sintomas esofagianos como dos extra-esofagianos (9) 12

13 3. Benefício questionável: a) No tratamento de sintomas dispépticos e na dispepsia funcional, os benefícios dos IBP parecem promissores, mas são semelhantes aos dos anti H2 (4, 8, 11) 4. Provável ineficácia Na profilaxia de úlcera de estresse o uso de anti-ulcerosos (inibidores de bomba de prótons, bloqueadores H2, sucralfato) apresenta evidências conflitantes e parece não trazer benefícios em relação à redução do risco de sangramento digestivo quando comparado ao placebo. O risco de infecção nosocomial também apresenta evidências conflitantes com alguns estudos demonstrando aumento do risco com o uso de anti-ulcerosos. Portanto, na profilaxia rotineira de ulcera de estresse o uso de anti-ulcerosos não estaria justificado, mas sim o controle dos fatores de risco modificáveis (hipovolemia, desnutrição, anemia, sepse e hipoalbuminemia). XIII Bibliografia: 1. Lesley J.Scott, Christopher J. Dunn, Gordon Mallarkey and Miriam Sharpe Esomeprazole A Review of its Use in the Management of Acid-Related Disorders in the US. Drugs 2002:62(7): Dyfrig A. Hughes, Keith Bodger, Peter Bytzer, Dirk de Herdt and Dominique Dubois. conomic Analysis of On-demand Mantenance Therapy with Proton Pump Inhibitors in Patients with Non-Erosive Reflux Disease Pharmacoeconomics 2005:23(10) Hunt Richard H. Importance of ph control in the Management of GERD. Arch Intern Med/Vol 159, Apr 12, Organização Panamericana de Saúde. Uso racional de medicamentos: temas selecionados: inibidores da bomba de protous: Indicações racionais: disponível em: 5. Salas M, Ward A, Caro J. Are proton pump inhibitors the first choice for acute treatment of 13

14 gastric ulcers: a meta analysis of randomized clinical trials. BMC Gastroenterology 2002;2(17). 6. Zed P J, Loewen P S, Slavik R S, Marra C A. Meta-analysis of proton pump inhibitors in treatment of bleeding peptic ulcers. Annals of Pharmacotherapy 2001;35(12): Leontiadis G I, Sharma V K, Howden C W. Proton pump inhibitor treatment for acute peptic ulcer bleeding (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, Shiau J Y, Shukla V K, Dube C. The efficacy of proton pump inhibitors in adults with functional dyspepsia. 2002:30. Ottawa, ON, Canada: Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment (CCOHTA) 9. Caro J J, Salas M, Ward A. Healing and relapse rates in gastroesophageal reflux disease treated with the newer proton-pump inhibitors lansoprazole, rabeprazole, and pantoprazole compared with omeprazole, ranitidine and placebo: evidence from randomized clinical trials. Clinical Therapeutics 2001;23(7): Lightdale CJ, Schmitt C, Hwang C, Hamelin B. A multicenter, randomized, double-blind, 8- week comparative trial of low-dose esomeprazole (20 mg) and standard-dose omeprazole (20 mg) in patients with erosive esophagitis. Dig Dis Sci May;51(5): van Pinxteren B, Numans ME, Bonis PA, Lau J. Short-term treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastro-oesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negative reflux disease. (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, Klok R M, Postma M J, Van Hout B A, Brouwers J R. Meta-analysis: comparing the efficacy of proton pump inhibitors in short-term use. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2003;17(10): Rostom A, Dube C, Wells G, Tugwell P, Welch V, Jolicoeur E, McGowan J. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, ls of Evidence and Grades of Recommendations - Oxford Centre for Evidence-Based Medicine. Disponível em URL: 14

15 15. Labenz J, Petersen KU, RÃ sch W, Koelz HR. A summary of Food and Drug Administration-reported adverse events and drug interactions occurring during therapy with omeprazole, lansoprazole and pantoprazole. Aliment. Pharmacol. Ther Apr;17(8): Calabresi L, Pazzucconi F, Ferrara S, Di Paolo A, Tacca MD, Sirtori C. Pharmacokinetic interactions between omeprazole/pantoprazole and clarithromycin in health volunteers. Pharmacol. Res May;49(5): Horn J. The proton-pump inhibitors: similarities and differences. Clin Ther Mar;22(3):266-80; discussion Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. O p t i m a l t h e r a p y r e p o r t Proton Pump Inhibitor Project Overview: Summaries. Volume 1, Issue 1 March 2007 Contatos com: Câmara Técnica Nacional de Medicina Baseada em Evidências Viviam Siqueira Goor Fone: (11) viviam@cfd.unimed.com.br 15