Biofarmacotécnica. Planejamento de Estudos de Biodisponibilidade Relativa e Bioequivalência de Medicamentos

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1 Biofarmacotécnica Planejamento de Estudos de Biodisponibilidade Relativa e Bioequivalência de Medicamentos

2 Introdução RES 16/07: Regulamento Técnico para Medicamentos Genéricos (alterações/revogações parciais: RES 51/07; RES 16/10) RES 17/07: Regulamento Técnico para Medicamento Similar (alterações/revogações parciais: RES 51/07; RES 53/07; RES 16/10) RES 1170/06: Guia para Provas de Biodisponibilidade Relativa / Bioequivalência de Medicamentos RES 898/03: Guia para Planejamento e Realização da Etapa Estatística de Estudos de Biodisponibilidade Relativa / Bioequivalência RES 899/03: Guia para Validação de Métodos Analíticos e Bioanalíticos RDC 27/12: Validação de Métodos Bioanalíticos RES 466/12: Diretrizes e Normas Regulamentadoras de Pesquisas Envolvendo Seres Humanos Importante Obter e ler estas resoluções!!!

3 Introdução Considerações iniciais ao planejar ensaio de bioequivalência: 1. O que deve ser estudado, ou qual é o objetivo de ensaio? 2. Como os dados serão obtidos, ou qual será o desenho empregado? 3. Como os dados serão analisados, ou que métodos estatísticos serão utilizados?

4 Objetivo do ensaio [F] [F] tempo tempo

5 Desenho do ensaio Métodos para comprovar BD e BE em ordem de preferência, segundo FDA (Guidance for Industry - Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products, General Considerations ) e Anvisa (RE 1170/06): estudos farmacocinéticos; estudos farmacodinâmicos; estudos clínicos; estudos in vitro;

6 Desenho do ensaio Métodos para comprovar BD e BE em ordem de preferência, segundo FDA (Guidance for Industry - Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products, General Considerations ): estudos farmacocinéticos; estudos farmacodinâmicos; estudos clínicos; estudos in vitro;

7 Desenho do ensaio Métodos para comprovar BD e BE em ordem de preferência, segundo FDA (Guidance for Industry - Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products, General Considerations ): estudos farmacocinéticos; estudos farmacodinâmicos; estudos clínicos; estudos in vitro;

8 Desenho do ensaio Métodos para comprovar BD e BE em ordem de preferência, segundo FDA (Guidance for Industry - Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products, General Considerations ): estudos farmacocinéticos; estudos farmacodinâmicos; estudos clínicos; estudos in vitro;

9 Desenho do ensaio dose única x dose múltipla; paralelo x cruzado; randomização; substância a ser quantificada; tamanho da amostra; seleção de voluntários; padronização do ensaio; coleta de amostras.

10 Desenho do ensaio dose única x dose múltipla; paralelo x cruzado; randomização; substância a ser quantificada; tamanho da amostra; seleção de voluntários; padronização do ensaio; coleta de amostras.

11 Desenho do ensaio dose única x dose múltipla; paralelo x cruzado; randomização; substância a ser quantificada; tamanho da amostra; seleção de voluntários; padronização do ensaio; coleta de amostras.

12 Desenho do ensaio dose única x dose múltipla; paralelo x cruzado; randomização; substância a ser quantificada; tamanho da amostra; seleção de voluntários; padronização do ensaio; coleta de amostras.

13 Desenho do ensaio dose única x dose múltipla; paralelo x cruzado; randomização; substância a ser quantificada; tamanho da amostra; seleção de voluntários; padronização do ensaio; coleta de amostras.

14 Desenho do ensaio dose única x dose múltipla; paralelo x cruzado; randomização; substância a ser quantificada; tamanho da amostra; seleção de voluntários; padronização do ensaio; coleta de amostras.

15 Desenho do ensaio dose única x dose múltipla; paralelo x cruzado; randomização; substância a ser quantificada; tamanho da amostra; seleção de voluntários; padronização do ensaio; coleta de amostras.

16 Desenho do ensaio dose única x dose múltipla; paralelo x cruzado; randomização; substância a ser quantificada; tamanho da amostra; seleção de voluntários; padronização do ensaio; coleta de amostras.

17 Método bioanalítico

18 Parâmetros farmacocinéticos [F] Cmax Tmax ASC tempo

19 Análise estatística

20 Análise estatística análise multivariada (ANOVA) para C max, t max e ASC 0-t nas escalas original e logarítmica, para avaliação dos efeitos de seqüência, período e produto determinação do intervalo de confiança 90 % (I.C. 90 %) para as relações entre C max e ASC 0-t dos produtos teste e referência, na escala logarítmica

21 Análise estatística Dois produtos são considerados bioequivalentes se os intervalos de confiança 90 % para as relações entre os valores de C max e ASC 0-t de ambos, calculados com base nas transformações logarítmicas, estiverem entre 80 e 125 %. C 80% C 80% max T ASC ASC max R 0tT 0tR 125% 125%

22 Centros de equivalência farmacêutica (EQFAR) 6 Centros 1 Centro 1 Centro 3 Centros Total de Centros no Brasil: 36 Centros 15 Centros Total de Centros no exterior: 1 Centro (EUA) 4 Centros 4 Centros 2 Centros Fonte: Anvisa (atualizado em 03/2015)

23 Centros de bioequivalência Ensaios de bioequivalência: etapa clínica; etapa analítica; etapa estatística.

24 Centros de bioequivalência 1 Centro (C,A,E) Total: 1 Centro 1 Centro (C) Total: 1 Centro 1 Centro (C,A) Total: 1 Centros 1 Centro (C,A,E) 1 Centro (C,A) Total: 2 Centros 2 Centros (C,A,E) 1 Centros (C,E) 2 Centros (C,A) 3 Centros (A) 1 Centro (C) Total: 9 Centros Total de Centros no Brasil: 16 Centros 1 Etapa: 6 Centros 2 Etapas: 5 Centros 3 Etapas: 5 Centros 1 Centro (A) Total: 1 Centro Clínica: 12 Centros Analítica: 13 Centros Estatística: 6 Centros 1 Centro (C,A,E) Total: 1 Centro Fonte: Anvisa (atualizado em 03/2015)

25 Centros de bioequivalência Centros internacionais (mar/15) Índia: 19 centros; Canadá: 2 centros; Alemanha: 2 centros; Grã-Bretanha: 2 centros; Argentina, Espanha, EUA, Itália, Portugal, México, Romênia, Uruguai: 1 centro.