MEDICAMENTOS COMERCIALIZADOS BRASIL

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1 Profa. Cristina Helena dos Reis Serra MEDICAMENTOS COMERCIALIZADOS BRASIL INOVADOR REFERÊNCIA SIMILAR GENÉRICO (BRASIL Lei 9787/99) Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 1

2 MEDICAMENTO REFERÊNCIA Medicamento inovador Marca registrada Qualidade, eficácia terapêutica e segurança comprovadas através de testes. Registrado pela Anvisa após apresentação de documentação. Ele servirá de parâmetro para registros posteriores de medicamentos similares e genéricos, quando sua patente expirar. MEDICAMENTO SIMILAR Semelhantes ao medicamento referência ou inovador Contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, e que é equivalente ao medicamento referência registrado na ANVISA; Podem diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículo São identificados por um nome de marca; São produzidos após expiração ou renúncia da proteção patentaria ou de outros direitos de exclusividade do medicamento de referência; Possuem eficácia, segurança e qualidade comprovadas através de testes e são registrados pela Anvisa. Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 2

3 MEDICAMENTO GENÉRICO Semelhantes ao medicamento referência ou inovador Contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, e que é equivalente ao medicamento referência registrado na ANVISA; Podem diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículo Não possui nome de marca, somente a denominação química de acordo com a Denominação Comum Brasileira (DCB). IMPORTANTE Todo medicamento genérico traz na sua embalagem uma faixa amarela com o G de genérico em destaque e a identificação Medicamento Genérico. EMBALAGEM DOS MEDICAMENTOS Medicamento Similar Nome fantasia MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 3

4 Preço Referência o preço inclui os custos para o desenvolvimento do fármaco (10 a 15 anos e custo aproximado de até 5 bilhões de dólares - Centre for the Study of Drug Development da Tufts University no Massachusetts). Genérico o preço máximo de tabela, por lei, deve ser de até 65% do valor do referência. Similar O valor que os medicamentos similares poderão ser vendidos ainda será definido pela Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED). A proposta é que a mesma regra aplicada aos genéricos - que entram no mercado custando no máximo 65% do valor do de referência - seja válida também para os similares. INTERCAMBIALIDADE Intercambialidade - possibilidade de substituição do medicamento REFERÊNCIA (prescrito pelo profissional da saúde) por um medicamento GENÉRICO ou SIMILAR - desde que haja EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA, e no caso dos SIMILARES, que conste na lista de medicamentos similares intercambiáveis disponibilizada pela ANVISA. Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 4

5 INTERCAMBIALIDADE Medicamento referência inovador Medicamento genérico Medicamento similar Podem diferir quanto a: EXCIPIENTES; TECNOLOGIA DE PRODUÇÃO; FORMATO, COR E TAMANHO Intercambialidade EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA Os medicamentos genéricos e similares podem ser considerados cópias do medicamento de referência. Para o registro de ambos medicamentos, genérico e similar, há obrigatoriedade de apresentação dos estudos que comprovem a EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA. Assegurada pela comprovação da equivalência farmacêutica, da bioequivalência e das boas práticas de fabricação e controle de qualidade. Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 5

6 EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA EQUIVALENTES TERAPÊUTICOS São medicamentos que contêm o mesmo composto terapeuticamente ativo, devendo, portanto, produzir o mesmo efeito terapêutico e a mesma potencialidade de efeitos adversos. Devem ser seguros, eficazes e bioequivalentes. Podem diferir em algumas características, como cor, sabor, configuração, agentes conservantes e envase. EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA BIOEQUIVALÊNCIA BPF CQ Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 6

7 EQUIVALENTES FARMACÊUTICOS Produtos que contém: quantidades idênticas do mesmo princípio ativo (mesmo sal ou éster) na mesma forma farmacêutica não necessariamente apresentam os mesmos adjuvantes farmacotécnicos Apresentam padrões idênticos de qualidade: pureza, identidade, teor, velocidade de dissolução. MEDICAMENTOS BIOEQUIVALENTES São medicamentos que, ao serem administrados na mesma dose molar, nas mesmas condições experimentais, não apresentam diferenças estatisticamente significativas em relação à biodisponibilidade. Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 7

8 Leis A Lei nº (10/02/99) instituiu o medicamento genérico no País, regulamentada pelas: RESOLUÇÃO 84 (MARÇO DE 2002) RESOLUÇÃO 135 (MAIO DE 2003) RESOLUÇÃO 133 e 134 (MAIO DE 2003) Em 2003, a agência publicou a resolução RDC 134/2003 que determinou um prazo de 10 anos para a adequação e a apresentação dos testes de biodisponibilidade relativa e equivalência farmacêutica, que comprovam que o medicamento similar possui o mesmo comportamento no organismo, e as mesmas características de qualidade do medicamento de referência. Em 24/01/ Consulta Pública que propõe a intercambialidade dos medicamentos similares com os de referência. RDC ANVISA N. 58, DE 10 DE OUTUBRO DE 2014 Lei nº (10/02/99) RDC 84/135 (março de 2002/MAIO DE 2003) Apresenta todos os critérios sobre medicamentos genéricos: Definições Produção, Controle de qualidade, Estudos de Estabilidade Ensaios de bioequivalência, Ensaios de biodisponibilidade, Registro, Pós-registro Prescrição Dispensação. Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 8

9 CQ BPF EF BE Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 9

10 Equivalência Farmacêutica Ensaios que permitam avaliar: Forma farmacêutica, teor, uniformidade de conteúdo, CARACTERES DE QUALIDADE DO PRODUTO FARMACÊUTICO... Estudos in vitro para avaliar a LIBERAÇÃO do fármaco a partir de sua forma farmacêutica Exemplos: Teste e perfil de dissolução; Comparação dos perfis de dissolução dos medicamentos REFERÊNCIA, GENÉRICO e SIMILAR (análises estatísticas f2; cinética de dissolução) ESTUDOS DE DISSOLUÇÃO Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 10

11 ESTUDOS DE DISSOLUÇÃO Intensidade de agitação Tipo de aparato Temperatura Volume do meio de dissolução Intervalos de coleta Composição do meio de dissolução: ph (HCl 0,1 M ph 1,2, tampão ph 4,5 e 6,8) Tensão superficial; Viscosidade; Força iônica Presença de ar 12 repetições ESTUDOS DE DISSOLUÇÃO Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 11

12 Figura 2. Perfis médios de dissolução obtidos ao se submeter as cápsulas de cefadroxil ao ensaio de dissolução(aparato 1, água, 100 rpm e 37 C). (a) Produto de referência (R1 e R2), (b) Produto teste (T1 e T2). As barras verticais indicam o desvio-padrão. Comparação dos perfis (n=12) fator de similaridade f2 ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA (BE) Ou Biodisponibilidade Relativa Refere-se à comparação da biodisponibilidade (BD) entre dois ou mais medicamentos administrados por uma via extravascular. Compara-se a BD do produto TESTE, administrado por via extravascular, à BD do produto REFERÊNCIA, também administrado por via extravascular. Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 12

13 COMO PODEMOS AVALIAR A BD e a BE? A partir dos parâmetros FARMACOCINÉTICOS relacionados à quantidade de fármaco absorvida e à velocidade do processo de absorção. Estes são obtidos a partir das análises das concentrações dos fármacos no sangue (plasma) ou urina. PARÂMETROS PLASMÁTICOS RELACIONADOS À BIODISPONIBILIDADE DE UM FÁRMACO Cp C max ASC T max TEMPO Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 13

14 ETAPAS DO ENSAIO DE BIOEQUIVALÊNCIA RELATIVA ETAPA CLÍNICA Protocolo do ensaio CEP Obtenção das amostras biológicas ETAPA ANALÍTICA Desenvolvimento e validação do método analítico Análise do fármaco nas amostras biológicas ETAPA ESTATÍSTICA Cálculos dos parâmetros farmacocinéticos Comparação dos parâmetros calculados por meio de análise estatítica Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 14

15 ETAPA CLÍNICA: DESENHO DO ENSAIO Fase I Fase II Grupo A Teste Referência Grupo B Referência Teste ETAPA CLÍNICA: TAMANHO DA AMOSTRA O número de voluntários no ensaio deve ser suficiente para garantir a obtenção de resultados estatisticamente significativos, mas a utilização de amostras excessivamente grandes não é recomendável. FDA mínimo de 24 voluntários ANVISA mínimo de 24 voluntários Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 15

16 ETAPA CLÍNICA: SELEÇÃO DOS VOLUNTÁRIOS Critérios de inclusão Voluntários sadios 18 a 50 anos Peso ideal ± 10% Critérios de exclusão Fumo Bebidas alcoólicas Condições patológicas Medicamentos AIDS, hepatite Drogas de abuso ETAPA CLÍNICA: PADRONIZAÇÃO DO ENSAIO O ensaio deve ser realizado em condições padronizadas, visando a minimização da variabilidade: Administração em jejum Volume padronizado de água Refeições padronizadas Abstenção de outros medicamentos Abstenção de bebidas e alimentos que possam exercer influência nas funções renal, hepática, gastrintestinal e circulatória Esforço físico Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 16

17 ETAPA CLÍNICA: PADRONIZAÇÃO DO ENSAIO Sangue ou Plasma Intervalo adequado para permitir a estimativa da concentração sanguínea máxima; Período de coleta mínimo de 3,5 vezes a meia-vida de eliminação Intervalo de coleta não deve ser superior à meia-vida de eliminação Urina Freqüência suficiente para permitir estimativa da velocidade e da extensão de eliminação ETAPA CLÍNICA Padronização das condições do ensaio clínico Submissão ao Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) Após a aprovação do CEP Seleção dos voluntários Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 17

18 Coleta de amostras 0; 0,5; 0,75; 1,0; 1,25; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 3,5; 4,0; 6,0; 8,0; 10,0; 12,0; 14,0; 16,0 e 24 horas após admistração dos produtos. Armazenamento das amostras Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 18

19 ETAPA ANALÍTICA análise das amostras biológicas Análise do fármaco nas amostras biológicas por meio de métodos validados HPLC CG RIE VALIDAÇÃO DO MÉTODO SELETIVO; ESPECÍFICO; PRECISO E EXATO RÁPIDO E DE BAIXO CUSTO Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 19

20 ETAPA ESTATÍTICA PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS ASC t C máx ; T máx Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 20

21 ETAPA ESTATÍSTICA O objetivo da análise estatística em ensaios de bioequivalência é verificar se a biodisponibilidade do produto teste é suficientemente semelhante à do referência, de forma que estes possam ser considerados bioequivalentes Curvas médias das concentrações plasmáticas de fluconazol para os produtos teste e referência Curvas Médias 6,00 5,00 4,00 Concentração ( g/ml) 3,00 2,00 Referência Teste 1,00 0, Tempo (h) Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 21

22 Curvas médias de decaimento plasmático da ondansetrona Curvas médias das concentrações plasmáticas de CEFADROXIL para os produtos teste e referência 25,0 Curvas Médias Concentração (ug/ml) 20,0 15,0 10,0 5,0 Produto referência - R Produto teste - T 0,0 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 Tempo (h) Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 22

23 INTERCAMBIALIDADE Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 23

24 PK PD - Ensaios farmacodinâmicos efeito farmacológico mensurável e correlacionável com a concentração no plasma. Ensaios clínicos pacientes Em último caso Estudos de dissolução para medicamentos considerados bioisentos Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 24

25 BIOISENÇÃO Refere-se à isenção e substituição dos estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência. A bioisenção é baseada no sistema de classificação biofarmacêutica, e pode ser aplicável a medicamentos genéricos e similares. SOLUBILIDADE Um fármaco será considerado ALTAMENTE SOLÚVEL se sua maior dose administrada oralmente como uma formulação de liberação convencional (dose máxima por administração descrita em bula) solubilizar-se completamente em até 250 ml de cada uma das soluções tampão utilizadas dentro da faixa de ph fisiológico (1.2 a 6.8), a 37 ± 1ºC. PERMEABILIDADE Um fármaco será considerado ALTAMENTE PERMEÁVEL quando apresentar fração de dose abs 85% = BD absoluta 85% ESTUDOS DE DISSOLUÇÃO Para fármacos que apresentem ALTA SOLUBILIDADE e ALTA PERMEABILIDADE, e que constem da lista da ANVISA (RDC 37, 2011), poderão apresentar os estudos de dissolução em substituição aos ensaios de BE Desde que apresentem dissolução rápida (liberação >85% em 30 min, ph 1.2, 4.5 e 6.8, usando pá 50 rpm ou cesta 100 rpm; f2>50) Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 25

26 Lista de fármacos candidatos à bioisenção baseada no sistema de classificação biofarmacêutica (INSTRUÇÃO NORMATIVA - IN Nº 07, DE 21 DE AGOSTO DE 2014 Art. 2º Medicamentos genéricos, similares ou novos, orais de liberação imediata, contendo os seguintes fármacos, poderão ser candidatos à bioisenção baseada no sistema de classificação biofarmacêutica: I ácido acetilsalicílico; II capecitabina; III cloridrato de doxiciclina; IV cloridrato de memantina; V cloridrato de propranolol; VI cloridrato de venlafaxina; VII dicloridratode pramipexol; VIII dipirona;ixestavudina; X fluconazol; XI fumarato de bisoprolol; XII hemitartarato de rivastigmina; XIII isoniazida; XIV levofloxacino; XV metoprolol; XVI metronidazol; XVII paracetamol; XVIII pregabalina; XIX sotalol, ou XX temozolomida. BIOISENÇÕES EM QUE SITUAÇÕES NÃO HÁ A NECESSIDADE DE SE FAZER OS ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE E BIOEQUIVALÊNCIA????? Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 26

27 Quando não há barreira biológica para a absorção do fármaco... VIAS DE ADMINISTRAÇÃO TÓPICA INTRA-VASCULAR EXTRA-VASCULAR im; sc; transdérmica; retal; bucal;inalação oral (f.f. sólidas) BIODISPONIBILIDADE COMPLETA (100%) 1. DESINTEGRAÇÃO 2. DISSOLUÇÃO E LIBERAÇÃO 3. ABSORÇÃO ATRAVÉS DAS MEMBRANAS RESOLUÇÃO - RDC Nº 37, DE 3 DE AGOSTO DE 2011 Os estudos de bioequivalência para medicamentos genéricos ou similares serão dispensados para: I - soluções aquosas (parenterais, orais, otológicas, oftálmicas e as administradas como inalatórios orais ou sprays nasais com ou sem dispositivo) que contenham o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência (equivalentes farmacêuticos) e excipientes de mesma função que aqueles presentes no medicamento comparador; II - pós para reconstituição que resultem em soluções aquosas orais ou parenterais, desde que cumpram os requisitos descritos no inciso I; III - gases; IV - soluções oleosas parenterais que contenham o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência (equivalentes farmacêuticos) e qualitativamente o mesmo veículo oleoso presente no medicamento de referência, em concentrações compatíveis com a função pretendida; V - medicamentos de uso oral que contenham fármacos destinados a ação local no trato gastrintestinal descritos na Lista 3 - Fármacos de ação local no trato gastrintestinal que não necessitam de estudos de biodisponibilidade relativa / bioequivalência (acessível no portal da ANVISA); e VI - medicamentos de aplicação tópica, não destinados a efeitos sistêmicos, que contenham o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência (equivalentes farmacêuticos) e excipientes de mesma função que aqueles presentes no medicamento comparador. Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 27

28 RESOLUÇÃO - RDC Nº 37, DE 3 DE AGOSTO DE 2011 Produtos com diferentes dosagens: 2º O(s) estudo(s) de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência poderá(ão) ser realizado(s) com a forma farmacêutica de maior ou menor dosagem, dependendo da linearidade farmacocinética ou do risco à segurança do voluntário participante do estudo. 3º Ficam isentas do estudo de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência disposto no parágrafo anterior as demais dosagens, desde que os perfis de dissolução dos fármacos, entre todas as dosagens, sejam semelhantes, conforme Resolução RDC nº 31/10, que dispõe sobre a realização dos Estudos de Equivalência Farmacêutica e de Perfil de Dissolução Comparativo, e suas alterações posteriores. 4º O requerente deverá comprovar a proporcionalidade entre as formulações e a linearidade da farmacocinética. RESOLUÇÃO - RDC Nº 37, DE 3 DE AGOSTO DE 2011 Da bioisenção baseada no sistema de classificação biofarmacêutica (SCB) Art. 7º A bioisenção baseada no sistema de classificação biofarmacêutica é aplicável a medicamentos genéricos e similares, bem como a medicamentos novos (assim considerados apenas os previstos no parágrafo único do art. 3º desta Resolução) orais de liberação imediata que contenham fármacos presentes na Instrução Normativa nº 4 de 3 de agosto de 2011 que dispõe sobre a lista de fármacos candidatos à bioisenção baseada no sistema de classificação biofarmacêutica, formulados com excipientes que não apresentem impacto sobre a biodisponibilidade e que apresentem rápida dissolução in vitro. Art. 8º A requerente deverá apresentar dados comprobatórios da alta solubilidade dos fármacos descritos na Instrução Normativa nº 4 de 2011, que dispõe sobre a lista de fármacos candidatos à bioisenção baseada no sistema de classificação biofarmacêutica. Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 28

29 INSTRUÇÃO NORMATIVA - IN Nº 10, DE 29 DE SETEMBRO DE 2016 Medicamentos genéricos, similares ou novos, orais de liberação imediata, contendo os seguintes fármacos, poderão ser candidatos à bioisenção baseada no sistema de classificação biofarmacêutica: I ácido acetilsalicílico; II cafeína; III capecitabina; IV cloridrato de doxiciclina; V cloridrato de memantina; VI cloridrato de propranolol; VII cloridrato de venlafaxina; VIII dicloridratode pramipexol; IX dipirona; X estavudina; XI fluconazol; XII fumarato de bisoprolol; XIII hemitartaratode rivastigmina; XIV isoniazida; XV levofloxacino; XVI metoprolol; XVII metronidazol; XVIII paracetamol; XIX pregabalina; XX sotalol, ou XXI temozolomida. Algumas referências... WHO Technical Report Series 937, Annex 7. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability, pages Annex 8. Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO Model List of Essential Medicines immediate-release, solid oral dosage forms, pages Amidon, G.L., Lennernas, H., Shah, V.P., Crison, J.R., A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification:the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharm. Res. 12 (3), Yu, L.X., Amidon, G.L., Polli, J.E., Zhao, H., Mehta, M.U., Conner,D.P., Shah, V.P., Lesko, L.J., Chen, M.L., Lee, V.H., Hussain,A.S., Biopharmaceutics classification system: the scientific basis for biowaiver extensions. Pharm. Res. 19 (7), Polli, J.E., Yu, L.X., Cook, J.A., Amidon, G.L., Borchardt, R.T., Burnside, B.A., Burton, P.S., Chen, M.L., Conner, D.P., Faustino, P.J., Hawi, A.A., Hussain, A.S., Joshi, H.N., Kwei, G., Lee, V.H., Lesko, L.J., Lipper, R.A., Loper, A.E., Nerurkar, S.G., Polli, J.W., Sanvordeker, D.R., Taneja, R., Uppoor, R.S., Vattikonda, C.S., Wilding, I., Zhang, G., Summary Workshop Report: Biopharmaceutics Classification System Implementation Challenges and Extension Opportunities. J. Pharm. Sci. 93(6), pp Dokoumetzidis, A., Papadopoulou, V., Macheras, P., Analysis of dissolution data using modified versions of Noyes Whitne equation and the Weibull function. Pharm. Res. 23, Dressman, J.B., Amidon, G.L., Fleisher, D., Absorption potential: estimating the fraction absorbed for orally administered compounds. J. Pharm. Sci. 74, Dressman, J.B., Amidon, G.L., Reppas, C., Shah, V.P., Dissolution testing as a prognostic tool for oral drug absorption: immediate release dosage forms. Pharm. Res. 15, Profa. Cristina H. R. Serra - FCF/USP 29