Introdução à Farmacotécnica. Faculdade de Ciências Farmacêuticas - USP - SP - Brasil 1 BIOFARMACOTÉCNICA. Tópicos. Introdução à Farmacotécnica

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1 BIOFARMACOTÉCNICA Profa. Cristina Helena dos Reis Serra Faculdade de Ciências Farmacêuticas USP/SP ANO 2015 Tópicos Introdução à Farmacotécnica Biofarmacotécnica Conceitos Fatores que afetam a biodisponibilidade dos fármacos Introdução à Farmacotécnica - SP - Brasil 1

2 Medicamento (Farmacopeia Brasileira 5 ed., 2010) É o produto farmacêutico, tecnicamente, obtido, ou elaborado, que contém um ou mais fármacos e outras substâncias, com finalidade profilática; curativa; paliativa; ou para fins de diagnóstico. Administrado por diferentes vias Apresenta-se sob diferentes formas - SP - Brasil 2

3 Forma Farmacêutica É o estado final de apresentação dos princípios ativos farmacêuticos após uma ou mais operações farmacêuticas executadas com a adição ou não de excipientes apropriados a fim de facilitar a sua utilização e obter o efeito terapêutico desejado, com características apropriadas a uma determinada via de administração. Forma Farmacêutica Formas farmacêuticas líquidas Soluções e dispersões (emulsões e suspensões) Formas farmacêuticas sólidas Comprimidos, cápsulas, pós, drágeas, comprimidos revestidos Formas farmacêuticas plásticas Pomadas, cremes, loções, géis Supositórios e óvulos Formas farmacêuticas que veiculam os fármacos e vias de administração Exemplos: Xaropes, elixires Comprimidos Cápsulas Supositórios e óvulos Sistemas de liberação transdérmica Etc... - SP - Brasil 3

4 A obtenção da Forma Farmacêutica exige matérias-primas específicas, técnicas e equipamentos adequados Fármaco Adjuvantes farmacêuticos Tecnologia envolvida FORMULA FARMACEUTICA Refere-se à composição da forma farmacêutica, componentes e quantidades. Fármaco substância ativa efeito farmacológico Adjuvantes farmacotécnicos Exemplo: GOTAS - PARACETAMOL Paracetamol mg - dose ciclamato sódico...0,10% sacarina sódica...0,20% benzoatode sódio...0,20% metabissulfitode sódio...0,15% coranteamarelocrepúsculo...2 gotas glicerina...5,0% flavorizantes...qs águadeionizada qsp...1,0 ml qs quantidade suficiente qsp quantidade suficiente para Adjuvantes farmacêuticos ou farmacotécnicos Substancias adicionadas com finalidades específicas para obtenção das formas farmacêuticas. Devem ser inócuas e não devem ter influência adversa sobre a eficácia terapêutica do fármaco contido na preparação. Sua presença e a proporção adicionada devem ser claramente indicadas nos rótulos dos recipientes em que o produto é acondicionado. Exs. Conservantes; estabilizantes; edulcorantes; diluentes. - SP - Brasil 4

5 Eficácia do medicamento Fármaco + Adjuvantes Por exemplo... Medicamentos por via oral AÇÃO FARMACOLÓGICA BIODISPONÍVEL Liberação Absorção Solubilidade Permeabilidade Distribuição Metabolismo Excreção Propriedades Farmacocinéticas - SP - Brasil 5

6 coração fígado estômago absorção do fármaco FFS boca *adaptado de Amidon, G Dissolution in vitro and ex-vivo: implicatios for BE standards liberação do fármaco da FFS dissolução do fármaco intestino delgado transporte através de membrans intestino grosso reto LADMER Liberação - solubilidade Absorção - permeabilidade Distribuição Propriedades farmacocinéticas Metabolização Excreção Resposta - Receptor farmacológico EFEITO TERAPÊUTICO DEPENDE... Fármaco Excipientes Forma farmacêutica LIBERAÇÃO / DISSOLUÇÃO Fármaco Sitios de ação Sangue ABSORÇÃO / PERMEABILIDADE Eficácia terapêutica Segurança BIODISPONIBILIDADE - SP - Brasil 6

7 BIODISPONIBILIDADE (BD) A biodisponibilidade é uma propriedade biológica que se refere à: QUANTIDADE de fármaco absorvido a partir da forma farmacêutica administrada e VELOCIDADE do processo de absorção. (Aulton, 2005) DISSOLUÇÃO DO FÁRMACO Solubilidade capacidade de UMECTAÇÃO da partícula sólida ou da FF; PROPRIEDADES FÍSICO- QUÍMICAS do FÁRMACO a ser dissolvido; PROPRIEDADES FÍSICO- QUÍMICAS do MEIO onde ocorrerá a dissolução; CONDIÇÕES MECÂNICAS que vão interferir na interação sólido-líquido. - SP - Brasil 7

8 ABSORÇÃO DO FÁRMACO Permeabilidade Depende da capacidade da molécula do fármaco em atravessar membranas biológicas lipofilicidade, coeficiente de partição log P Natureza da membrana biológica (anfifílica fosfolípides) Medicamento da obtenção à eficácia e segurança FASE FARMACOTÉCNICA MEDICAMENTO ORGANISMO FASE BIOFARMACOTÉCNICA Liberação do fármaco de sua forma farmacêutica FASE FARMACOCINÉTICA Absorção Distribuição FASE FARMACODINÂMICA Metabolismo Interação do fármaco Excreção com o receptor EFEITO FARMACOLÓGICO BIOFARMACOTÉCNICA Estudo dos FATORES que influenciam a biodisponibilidade do fármaco no homem e nos animais e o uso desta informação para otimizar a atividade terapêutica e farmacológica dos medicamentos em seu uso clínico (1973) - SP - Brasil 8

9 BIOFARMACOTÉCNICA A Biofarmacotécnica estuda a relação entre as propriedades físico-químicas do fármaco em sua forma farmacêutica e a resposta farmacológica, toxicológica ou clínica após sua administração (Gibaldi, 1991). BIOFARMACOTÉCNICA Histórico Comprimidos 1840 falta de eficácia 1897 a 1960 Desenvolvimento dos estudos de dissolução 1950 a 1980 desenvolvimento dos estudos que relacionam dissolução e biodisponibilidade dissolução como ferramenta para prognóstico da absorção dos fármacos 2000 ATÉ O PRESENTE Sistema de Classificação Biofarmacêutica SISTEMA CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA (SCB) Não é possível exibir esta imagem no momento. AMIDON, G.L., LENNERNAS, H., SHAH, V.P., CRISON, J.R.. A theoretical basis for a biopharmaceutics drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailabitity. Pharm. Res., v. 12, n. 3, p , SP - Brasil 9

10 O que é SCB??? Trata-se de uma ferramenta científica que permite classificar os fármacos fundamentando-se na sua: solubilidade LIBERAÇÃO permeabilidade intestinal ABSORÇÃO Classificação segundo SCB Classe I Alta solubilidade Alta permeabilidade Classe II Baixa solubilidade Alta peremabilidade Classe III Alta solubilidade Baixa permeabilidade Classe IV Baixa solubilidade Baixa permeabilidade CLASSE I CLASSE II Diltiazem Cafeína Enalapril Captopril Verapamil Propranolol Cloroquina Amitriptilina Metoprolol Prednisolona Diclofenaco Nifedipina Diazepam Acido Valproico Naproxeno Albendazol Ibuprofeno Desipramina Ritonavir Piroxicam CLASSE III CLASSE IV Famotidina Atenolol Cimetidina Aciclovir Ranitidina Metformina Metoclopramida Ciprofloxacina Fluconazol Piridoxina Terfenadina Furosemida Ciclosporina Acido Nalidixico Saquinavir Acetazolamida Trimetoprima Sulfadiazina Indinavir Sulfasalazina - SP - Brasil 10

11 SCB e descoberta de um fármaco Fármacos desenvolvidos desistência: Propriedades biofarmacêuticas insatisfatórias 40% (Prentis et al., 1988) Falta de eficácia 30% Toxicidade 21% Razões comerciais 8% FATORES QUE INFLUENCIAM A BIODISPONIBILIDADE DE MEDICAMENTOS FATORES QUE AFETAM A BIODISPONIBILIDADE DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS/FISIOLÓGICOS FÍSICO-QUÍMICOS - FÁRMACO CARACTERÍSTICAS FARMACÊUTICAS - SP - Brasil 11

12 FATORES QUE AFETAM A BIODISPONIBILIDADE DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS/FISIOLÓGICOS FÍSICO-QUÍMICOS DO FÁRMACO CARACTERÍSTICAS FARMACÊUTICAS Considerando a via de administração oral (extravascular) Superfície de absorção Estomago Intestino delgado 90% da absorção do TGI - ID ID - 2 a 6 m dividido em: duodeno jejuno íleo - SP - Brasil 12

13 Superfície de absorção Superfície de absorção ENTERÓCITOS: Junções íntimas Mecanismos de absorção TP TA TP TA TA Transportes passivos (TP) Via transcelular Via paracelular Transportes ativos (TA) via carreador e com gasto de energia Influxo Efluxo Endocitose - SP - Brasil 13

14 Mecanismos que diminuem a absorção ou BD do fármaco ph - TGI Estômago ph (5.0) Duodeno ph Jejuno ph 6.3* Ileo ph Colon Ascendente ph Grau de ionização ácido fraco (pka = 4,4) no estômago (ph = 1,4): HA A - + H + no duodeno (ph = 6,8): HA A - + H + - SP - Brasil 14

15 Fármacos Constante de absorção (min -1 ) Estômago Intestino Ácidos ph 3,0 ph 6,0 ph 6,0 Ác. Salicílico 0,015 0,0053 0,085 Barbital 0,003 0,0026 0,037 Sulfaetidol 0,004 0,0023 0,022 Bases Procloroperazina <0,002 0,0062 0,030 Haoperidol 0,0028 0,0041 0,028 Aminopirina <0,002 0,0046 0,022 Absorção do Ácido Salicílico (pka = 3) A absorção de um ácido, apesar do pka = 3, é maior no intestino. Trânsito TGI Fluidos fisiológicos: Mastigação Secreção (gl. salivares) ph 6-7 Boca Glândulas salivares Esôfago Movimentos peristálticos ph 6-7 Movimentos massa Secreção (int. grosso) Absorção ph 6-8 Adaptado de Fígado Intestino grosso Apêndice Estômago Pâncreas Intestino delgado Movimentos peristálticos Secreção (gl. gástricas) Digestão ph 1-3 Movimentos peristálticos Secreção (fíg., pânc., delg.) Digestão Absorção ph SP - Brasil 15

16 Trânsito TGI Outros fatores biológicos fluxo sangüíneo; instabilidade do fármaco no trato gastrintestinal; interações e complexação do fármaco. FATORES QUE AFETAM A BIODISPONIBILIDADE DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS/FISIOLÓGICOS FÍSICO-QUÍMICOS DO FÁRMACO CARACTERÍSTICAS FARMACÊUTICAS - SP - Brasil 16

17 Grau de ionização A maioria dos fármacos são ácidos (20%) ou bases fracas (75%), com pka entre 2,5 e 11. Qual o impacto do ph e do pka na solubilidade e permeabilidade dos fármacos? Grau de ionização ácido fraco (pka = 4,4) no estômago (ph = 1,4): HA A - + H + no duodeno (ph = 6,8): HA A - + H + Solubilidade sal versus forma base - SP - Brasil 17

18 Tamanho de partícula A = (1) 2. 6 = 6 A = (0,5) = 12 A = (0,25) = 24 Tamanho de partícula Dissolução do metronidazol em água (Lauwo, 1965 apud Banakar, 1992) (adaptado) Tamanho de partícula Dissolução da fenacetina - SP - Brasil 18

19 Tamanho de partícula Cristalinidade/Polimorfismo Polimorfismo corresponde à capacidade de um dado composto apresentar-se em formas amorfa e cristalina(s). formas cristalinas forma amorfa Polimorfismo Polimorfos são quimicamente idênticos, mas apresentam propriedades físico-químicas diferentes: SOLUBILIDADE ponto de fusão densidade configuração do cristal propriedade ópticas e elétricas - SP - Brasil 19

20 Forma amorfa e forma cristalina Dissolução da forma amorfa é maior em relação à forma cristalina Estado de solvatação (hidratação) Normalmente forma anidra é mais solúvel. Porém... Forma anidra mais solúvel que a forma hidratada: teofilina ampicilina Forma hidratada mais solúvel que a forma anidra: carbamazepina eritromicina Estado de solvatação (hidratação) Dissolução da eritromicina em ph 7,5 a 37 o C (Allen et al., 1978) - SP - Brasil 20

21 Estado de solvatação (hidratação) Estado de solvatação (hidratação) Formação de complexos Ciclodextrinas: inclusão de grupos polares aumentam a dissolução de fármacos pouco solúveis - SP - Brasil 21

22 Formação de complexos Dispersões sólidas: aumentam a dissolução de fármacos pouco solúveis Dissolução do hidrofluometazina co-precipitado com PVP (Corrigan, 1963 apud Banakar, 1992) (adaptado) FATORES QUE AFETAM A BIODISPONIBILIDADE DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS/FISIOLÓGICOS FÍSICO-QUÍMICOS DO FÁRMACO CARACTERÍSTICAS FARMACÊUTICAS Características farmacêuticas forma farmacêutica / via de administração excipientes processo de fabricação - SP - Brasil 22

23 Forma farmacêutica comprimidos cápsulas forma farmacêutica desintegração cápsulas suspensões soluções Grânulos dissolução solução absorção fármaco no sangue VIAS DE ADMINISTRAÇÃO Vias de administração Tópica Intravascular Extravascular (im, sc, transdérmica, retal, oral...) Fármacos de ação sistêmica serão eficazes apenas se forem absorvidos e transportados ao local de ação. Liberação Dissolução Absorção Vias de administração - SP - Brasil 23

24 Adjuvantes Farmacotécnicos ALGUNS EXEMPLOS... diluente Diluentes (sulfato de cálcio e lactose) Desintegrantes Aglutinantes Lubrificantes Outros (Corantes; Revestimentos) Lubrificantes - SP - Brasil 24

25 Processo de fabricação ALGUNS EXEMPLOS... Força de compressão (porosidade) Temperatura e tempo de secagem (polimorfismo) Tempo e velocidade de mistura dos componentes (ex. lubrificantes) Tipo de granulação (via úmida e via seca) DIANTE DE TANTAS VARIÁVEIS... COMO GARANTIR A SEGURANÇA E EFICÁCIA DOS MEDICAMENTOS???? É seguro substituir medicamentos? Formulações com pequenas diferenças podem apresentar BD diferentes - SP - Brasil 25

26 Formulações com pequenas diferenças podem apresentar BD diferentes Algumas perguntas: Os medicamentos dos exemplos são intercambiáveis? Justifique. Você conhece o medicamento genérico? Defina um medicamento genérico. Quais os ensaios que garantem a eficácia e segurança de um medicamento? O que é um medicamento similar? O que é um medicamento referência? O que são medicamentos equivalentes farmacêuticos? O que são medicamentos bioequivalentes? Algumas referências... ALLEN, L.V., Popovich, n. g., ANSEL, H. C. 8 ed. Formas farmacêuticas e sistema de liberação de fármacos. Sede São Paulo: Artmed, p. ANSEL. H. C., STOKLOSA, M. J. 12 ed. Cálculos Farmacêuticos. São Paulo: Artmed, p. AULTON, M. E. Delineamento de formas farmacêuticas. 2 ed. Porto Alegre: Artmed, p. Amidon, G.L., Lennernas, H., Shah, V.P., Crison, J.R., A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification:the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharm. Res. 12 (3), Yu, L.X., Amidon, G.L., Polli, J.E., Zhao, H., Mehta, M.U., Conner,D.P., Shah, V.P., Lesko, L.J., Chen, M.L., Lee, V.H., Hussain,A.S., Biopharmaceutics classification system: the scientific basis for biowaiver extensions. Pharm. Res. 19 (7), Dressman, J.B., Amidon, G.L., Fleisher, D., Absorption potential: estimating the fraction absorbed for orally administered compounds. J. Pharm. Sci. 74, Dressman, J.B., Amidon, G.L., Reppas, C., Shah, V.P., Dissolution testing as a prognostic tool for oral drug absorption: immediate release dosage forms. Pharm. Res. 15, SP - Brasil 26