ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA DE MEDICAMENTOS QUE CONTEM FÁRMACOS DE ALTA VARIABILIDADE: PLANEJAMENTO E REALIZAÇÃO. Camila Flues e Lucas Casulli

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1 ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA DE MEDICAMENTOS QUE CONTEM FÁRMACOS DE ALTA VARIABILIDADE: PLANEJAMENTO E REALIZAÇÃO Camila Flues e Lucas Casulli

2 Intercambialidade Equivalência Terapêutica = Equivalência Farmacêutica + BPF + Bioequivalência

3 Critério de aceitação Para IC 90%, Critério aceito internacionalmente Pode sofrer alterações mediante justificativa científica

4 Fármacos de alta variabilidade Coeficiente de variação intra individual > 30% Motivos extenso metabolismo, ligação à proteínas plasmáticas.

5 Opções Critério de aceitação: Cmáx %. (FDA e AAPS) Utilizar estado de platô (steady state) para diminuir a variabilidade. (CEE) Estudo baseado no critério de bioequivalência individual. Dosar fármaco + metabólitos. (CEE e FDA)

6 RE nº 478, 2002 Outros limites de IC de 90% para Cmax, previamente estabelecidos no protocolo, poderão ser aceitos mediante justificativas científicas.

7 Etapas de um estudo de bioequivalência

8 Etapa clínica Seleção dos participantes Desenho experimental Aspectos éticos Coleta das amostras

9 Etapa Analítica Preparação das amostras Análise das amostras Quantificação do fármaco

10 Etapa Estatística Cálculo dos parâmetros farmacocinéticos Estabelecimento do IC 90% Teste de hipoteses

11 Estudos de bioequivência com fármacos de alta variabilidade

12 Estudo 1 - Comparação de duas preparações de ciclosporina A em microemulsão, em voluntários sadios Ano: 1999 País: Brasil Teste: Sigmasporin microoral - Sigma Pharma, Brasil Referência: Sandimmun Neoral - Novartis, Suíça

13 Estudo 2 - Bioequivalence evaluation of two preparations containing the highly variable compound selegiline (L-deprenyl) Ano: 1996 País: Alemanha Teste: Selegiline HCl IIP Referência: Movergan

14 Fármaco x metabólito principal - Estudo 2

15 Estudo 3 - Metabolite Parameters as an Appropriate Alternative Approach for Assessment of Bioequivalence of Two Verapamil Formulations Ano: 2014 País: Iran Teste: tablets cloridrato de verapamil 80mg genérico Referência: Isoptin -tablets cloridrato de verapamil 80mg

16 Fármaco x metabólito principal - Estudo 3

17 Comparativo de estudos: Etapa Clínica Estudo 1 Estudo 2 Estudo 3 Delineamento Cruzado, randomizado, dose única VO Cruzado, randomizado, dose única VO Cruzado, randomizado, dose unica VO Número de voluntários wash-out 14 dias 14 dias 7 dias

18 Comparativo de estudos: Etapa Analítica Estudo 1 Estudo 2 Estudo 3 Método HPLC CG e EM HPLC Substância dosada Ciclosporina A Selegilina e N-desmetil-selegilina Verapamil e Norverapamil Parâmetros medidos ASC0-t; ASC0- ; Cmax e Tmax Cmáx, tmáx, ASC0-t, ASCt-, ASC0-, t1/2, λ2 ASC0-24, ASC0 e Cmax

19 Comparativo de estudos: Etapa Estatística Estudo 1 Estudo 2 Estudo 3 Ciclosporina Selegilina Metabólito Verapamil Metabólito ASC 0-0,96 0,78-1,25 0,92-1,00 0,80-1,03 0,84-1,03 Cmáx 1,01 0,69-1,16 0,86-0,99 0,73-1,01 0,80-1,00

20 Concessões pela alta variabilidade Estudo 1: Ampliação do critério de aceitação Cmáx 70% - 143% Estudo 2: Dosagem do metabólito ativo Estudo 3: Dosagem do metabólito ativo

21 Conclusões Alta variabilidade tem impacto importante nos estudos Concessões dadas pelos órgãos regulatórios são necessárias Facilitar liberação x Impedir erros

22 Referências Bibliográficas 1 - ANVISA. RDC n084 de 19 de março de HAERI, A., JAVADIAN, B., SAADATI, R., DADASHZADEH, S. Metabolite Parameters as an Appropriate Alternative Approach for Assessment of Bioequivalence of Two Verapamil Formulations. Iranian Journal of Pharmaceutical Research, Iran, v.13, n.2, p , MIHDA, K.K., RAWSON, M. J., HUBBARD, J.W. J. Individual and Average Bioequivalence of Highly Variable Drugs and Drug Products. Journal of Pharmaceutical Sciences, Canadá, v.86, n.11, p , NOEL, F., SANTOS, F.M., SILVEIRA, G.P.E. Teste de bioequivalência para fármacos que apresentam farmacocinética altamente variável. Infarma, Brasília, v.15 n.7-8, p.68-70, RANI S. Bioequivalence: Issues and perspectives. Indian J Pharmacol, India, v.39, n.5, p , SPADARO A., FERREIRA A.F., TANASCESCU C., SERBANESCU A., LOPES H.V., Comparação de duas preparações de ciclosporina A em microemulsão em voluntários sadios. Rev Bras Med. Brasil, v.56, p , WAITZINGER, J. et al., Bioequivalence evaluation of two preparations containing the highly variable compound selegiline (L-deprenyl). International journal of clinical pharmacology and therapeutics. Alemanha, v.34, n.10, p , 1996.