Cirurgia Geral, Gastroenterologia, Clínica Médica.

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1 Parecer do Grupo Técnico de Auditoria em Saúde 43/06 Tema: Esomeprazol

2 I Data: 16/10/2006 II Grupo de Estudo: Dra. Sandra de Oliveira Sapori Avelar Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles Dra. Célia Maria da Silva Dr. Lucas Barbosa da Silva Dra. Izabel Cristina Alves Mendonça Bibliotecária Mariza Cristina Torres Talim III Tema: Esomeprazol Inibidor de Bomba de Próton IV Especialidade(s) envolvida(s): Cirurgia Geral, Gastroenterologia, Clínica Médica. V Questão Clínica / Mérito: O esomeprazol é mais efetivo e tem melhor relação custo/efetividade que o pantoprazol e outros inibidores de bomba de hidrogênio no tratamento das doenças relacionadas à produção de ácido gástrica? VI Enfoque: Tratamento

3 VII Introdução: Entre as doenças relacionadas ao ácido gástrico, a doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) é a mais prevalente. A prevalência real da DERG na população é difícil de se estabelecer devido ao espectro variado de sintomas, mas estima-se que mais de11% da população geral experimente pirose quase diariamente e que, em um terço da população, este sintoma ocorra pelo menos a cada três dias. Estima-se que 40 a 60% dos portadores de refluxo possam ter esofagite erosiva, detectada por via endoscópica. A doença do refluxo gastro-esofágico depende não só da ocorrência do refluxo propriamente dito, mas, também da duração da exposição da mucosa do esôfago ao conteúdo ácido e do ph deste conteúdo. Fatores que interferem com a velocidade de esvaziamento do esôfago e aqueles relacionados com a capacidade de defesa da mucosa esofágica são também determinantes da ocorrência da doença, da intensidade da lesão da mucosa e da severidade dos sintomas. O controle dos sintomas da DRGE, bem como a cicatrização da esofagite erosiva, dependem da capacidade de se elevar o ph gástrico e de mantê-lo mais alto (ph>4,0) por um período o mais longo possível, o que é alcançado de forma eficaz através do uso de inibidores de bomba de prótons. A enzima ATPase hidrogênio/potássio, existente na célula parietal gástrica tem importante papel na síntese de ácido clorídrico. Sua inibição, pelos chamados inibidores de bomba de prótons, constitui o meio mais eficaz de que se dispõe para elevação e manutenção do ph gástrico em níveis mais elevados (ph>4,0) por períodos mais longos de tempo, o que tem importância capital no tratamento da DRGE. O tratamento da doença do refluxo gastro-esofágico tem importância não só na promoção do alívio dos sintomas, com reflexos sobre a qualidade de vida,como também na prevenção de complicações da esofagite erosiva, como estenoses, esôfago de Barrett e adenocarcinoma de esôfago. Os inibidores de bomba de prótons foram introduzidos em 1988, através do omeprazol e representam potentes supressores da secreção ácida gástrica.

4 São eficazes no tratamento das doenças dependentes do ácido gástrico, entre elas a DRGE e no tratamento da infecção pelo Helicobacter pylorii. Os inibidores da bomba de prótons são mais eficazes no tratamento da doença do refluxo gastro-esofágico do que os inibidores do receptor H2 da histamina (1,3) O esomeprazol representa o isômero S do omeprazol e, através de características farmacodinâmicas específicas, ofereceria vantagens no tratamento das condições associadas ao ácido gástrico, segundo o fabricante. As vantagens se referem principalmente a uma maior potência no tratamento da esofagite erosiva em 4 a 8 semanas. Alguns trabalhos demonstraram diferenças estatisticamente significantes, tanto no índice de cicatrização como no controle dos sintomas da DRGE no longo prazo, a favor do esomeprazol em relação a outros inibidores de bomba. Estes resultados não foram confirmados em trabalhos recentes, além de carecerem de demonstração de relevância clínica. VIII Metodologia: Bases de dados pesquisadas: Bireme, Biblioteca Cochrane, Pub Med, Ovid. Descritores (DeCS) utilizados: Inibidores de bomba de prótons, esomeprazol, doença do refluxo gastro-esofágico. Desenhos dos estudos procurados: Metanálises, revisões sistemáticas; ensaios clínicos controlados e randomizados. População incluída: adultos portadores de doença do refluxo gastroesofágico.

5 Período da pesquisa: 1999 a 2006 Resultado: Duas metanálises, quatro revisões sistemáticas e quatro ensaios clínicos controlados e randomizados. IX Revisão Bibliográfica: Tratamento de curto prazo com inibidores de bomba de prótons, antagonistas do receptor H2 e procinéticos para a doença do refluxo gastro-esofágico sem alterações endoscópicos (1) Esta metanálise incluiu 17 ensaios clínicos totalizando 6006 participantes, com idade média de 52 anos e 54% de homens. Comparou os resultados do tratamento da DRGE sem alterações endoscópicas com inibidores de bomba de prótons (omeprazol, esomeprazol,lansoprazol, pantoprazol e rabeprazol), antagonistas do receptor H2 (cimetidina e ranitidina) e agentes procinéticos (metoclopramida, cisaprida etc ) durante um período de uma a doze semanas. Os desfechos avaliados foram a melhora sintomática total ou parcial. Foi observado que os inibidores de bomba de prótons são mais eficazes que os procinéticos e no mínimo tão eficazes quanto os antagonistas do receptor H2, oferecendo sobre estes a vantagem quanto à posologia e quanto à manutenção da efetividade com o uso prolongado, caso isto seja necessário. Não se menciona neste trabalho diferença de efetividade entre os diversos inibidores de bomba de prótons. Análise econômica da terapia de manutenção por demanda com inibidores da bomba de prótons nos portadores de doença do refluxo não-erosiva (2) Esta metanálise incluiu sete trabalhos, nos quais se comparou um inibidor de bomba de prótons (omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, esomeprazol e rabeprazol) com placebo, no tratamento de manutenção, por demanda (não-

6 contínuo) de portadores de doença do refluxo gastro-esofágico não-erosiva, endoscopicamente diagnosticada. Foi feita uma análise comparativa dos custos destes vários inibidores de bomba, através de modelo de probabilidade. Os trabalhos incluídos na metanálise tinham características semelhantes quanto a material e métodos e todos tinham duração de seis meses. Concluiu-se que, entre os inibidores de bomba de prótons, o que mostrou menor custo, nesta situação específica e neste grupo específico de pacientes( tratamento de manutenção por demanda, após período de quatro semanas de tratamento dos sintomas agudos dos portadores de DRNE) foi o rabeprazol 10 mg, seguido do pantoprazol 20mg, esomeprazol 20mg, lanzoprazol 15mg, omeprazol 20mg e omeprazol 10mg. Os autores comentam que, freqüentemente, os trabalhos clínicos são controlados com placebos, mas que a decisão clínica requer uma comparação dos custos e benefícios dos tratamentos ativos. Importância do controle do ph na conduta da doença do refluxo gastroesofágico(3) O artigo consiste numa revisão da fisiopatologia da DRGE, em que o ph do conteúdo gástrico tem grande importância na gravidade das alterações de mucosa e na intensidade dos sintomas. Manter o ph gástrico acima de 4,0 por período de tempo o mais longo possível constitui o objetivo principal das drogas anti-secretórias, como os inibidores da bomba de prótons. O artigo também revisa as diversas drogas usadas no tratamento da DRGE e conclui que os inibidores da bomba de prótons oferecem vantagens sobre os antagonistas do receptor H2, porque estes não são capazes de impedir a secreção ácida que ocorre sob estímulo ( estímulo alimentar, por exemplo) e tendem a provocar tolerância, que muitas vezes não pode ser compensada através de aumento de dose. Por sua vez, os inibidores da bomba de prótons, além de apresentarem as características acima, provocam inibição profunda e prolongada da secreção ácida gástrica, porque se ligam de forma irreversível à molécula de ATPase H+/K+, tornando-a inativa, mesmo sob estímulo alimentar.

7 Entre os diversos inibidores de bomba de prótons há diferenças quanto a biodisponibilidade, que pode influenciar no início de ação e na duração do efeito, mas as três formulações avaliadas nesta revisão, omeprazol, lanzoprazol e pantroprazol, são consideradas equivalentes em potência. Esomeprazol Uma revisão do uso na conduta das desordens relacionadas à secreção ácida nos EEUU(4). A revisão inicia-se pelas propriedades farmacodinâmicas e farmacológicas do esomeprazol. Sua eficácia clínica é avaliada nas diversas situações patológicas relacionadas ao ácido gástrico. Por fim, analisa-se a tolerabilidade, sempre comparando o esomeprazol com outros inibidores de bomba de prótons. A revisão cita resultados de metanálises, que incluem mais de 1900 pacientes, com índices de cicatrização da esofagite erosiva, em oito semanas de tratamento, maiores com o esomeprazol 40mg em relação ao lansoprazol 30mg e ao omeprazol 20mg, de forma estatisticamente significante, sobretudo nos graus mais graves de esofagite erosiva (C e D da classificação de Los Angeles). Comentário do GTAS: Sendo o esomeprazol o princípio ativo do omeprazol, seria de se esperar que a comparação fosse realizada entre 20 mg de omeprazol e 10 mg de esomeprazol (cada 10 mg do omeprazol correspondem ao isômero S e 10 mg ao isômero inativo). Entretanto o estudo foi realizado com uma dose de esomeprazol muito superior (40 mg). Para ter a mesma equivalência, o omeprazol deveria ter sido utilizado na dose de 80 mg para que os efeitos da comparação fossem corretamente avaliados. Esse viés no desenho do estudo desautoriza a conclusão dos autores de que houve significância estatística na diferença. Foram comparadas doses muito altas de esomeprazol com doses habituais de omeprazol. Inibidores de bomba de prótons: atualização sobre seu papel nas doenças gastro-intestinais relacionadas ao ácido gástrico (5)

8 Os autores revisam a eficácia dos vários inibidores de bomba de prótons aprovados pelo FDA, ou seja, esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol e rabeprazol dentro das áreas chaves de investigação dos mesmos, que são: -diferenças quanto ao grau e velocidade de supressão da secreção ácida -uso por demanda, ou uso intermitente em resposta aos sintomas entre os portadores de doença do refluxo não erosiva. -regimes de uso de inibidores de bomba de prótons de duração mais curta para erradicação do Helicobacter pylorii -diferenças metabólicas entre os vários inibidores de bomba de prótons. Quanto às diferenças no grau e na velocidade de supressão da secreção ácida, até o momento da publicação desta revisão, os dados indicavam que o esomeprazol e o rabeprazol demonstravam maior potência em relação aos demais inibidores de bomba, o que, talvez, possa ter relevância clínica nas situações de tratamento por demanda dos sintomas de doença do refluxo sem alterações erosivas de esôfago, em que tem importância um início de ação mais rápido. Na situação específica de tratamento da doença do refluxo gastro-esofágico não erosiva por demanda, ou em regimes intermitentes, esta revisão cita vários trabalhos em que se comparou um inibidor de bomba de prótons com placebo. Em comparação com o placebo, qualquer um dos inibidores de bomba mostrou-se mais eficaz no controle dos sintomas. Neste regime de tratamento, em que se busca alívio de sintomas para uma doença crônica com potencial alto de recidivas aliado a um menor custo e menor possibilidade de efeitos colaterais, talvez, os inibidores que demonstrarem início mais rápido de ação ofereçam vantagens. Nas investigações sobre o valor dos inibidores de bomba de prótons na erradicação do H.pylorii como parte do tratamento da úlcera péptica, os

9 diversos inibidores de bomba são eficazes em diminuir a acidez gástrica e melhorar as condições de atuação dos antibióticos usados no esquema triplo (que inclui um inibidor de bomba e dois antimicrobianos). Os estudos europeus têm empregado esquemas com duração mais curta (sete dias) que os americanos (10 a 14 dias). Novamente, os autores consideram a hipótese de que um inibidor de bomba de prótons de início de ação mais rápido como o rabeprazol possa oferecer vantagens em termos de custo/efetividade nos regimes mais curtos. Entretanto, ainda não há confirmação disto em trabalhos clínicos. Quanto ao metabolismo dos diversos inibidores de bomba de prótons, a dependência das isoenzimas do citocromo P450, principal via de metabolismo destas drogas e o polimorfismo genético destas isoenzimas permitem separar os indivíduos em metabolizadores rápidos e lentos. Entre os metabolizadores rápidos supõe-se que os inibidores de bomba de prótons teriam menor efetividade. Como o rabeprazol é menos dependente da via do citocromo P450, ele poderia ser mais eficaz nestes metabolizadores rápidos, o que ainda, também, não foi clinicamente comprovado. Artigo de revisão: o uso prolongado de inibidores de bomba de prótons (6) Esta revisão aborda a questão custo-efetividade do uso prolongado dos inibidores de bomba de prótons, com enfoque sobre a evolução das preocupações quanto à possibilidade de riscos advindos da introdução e rápida incorporação destas drogas na prática clínica. As suspeitas de aumento de incidência de pólipos gástricos, gastrite atrófica, câncer gástrico, deficiência de vitamina B12 e risco de infecções entéricas e respiratórias com o uso crônico de inibidores de bomba de prótons não foram comprovadas ao longo dos anos de uso dos mesmos. Entretanto, a tendência atual de usá-los de forma intermitente e/ou sob demanda parece ser eficaz em muitas situações e pode representar menores custos.

10 Estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, comparativo entre esomeprazol 40mg e omeprazol 20mg durante oito semanas, para o tratamento da esofagite erosiva (7). O estudo comparou a eficácia do esomeprazol 40mg, uma vez ao dia, com o omeprazol 20mg, uma vez ao dia, na cicatrização endoscópica da esofagite erosiva, após oito semanas de tratamento ( end point primário). Também foram publicados e comparados os resultados endoscópicos após quatro semanas de tratamento e o grau de alívio da pirose ( end point secundário). Foram incluídos 1079 pacientes, sendo 576 no grupo do esomeprazol e 572 no grupo do omeprazol, com características demográficas semelhantes. Ambas as drogas foram eficazes em promover a cicatrização das lesões da mucosa esofágica e em promover o alívio dos sintomas, sendo que não houve diferença estatisticamente significante entre os dois grupos de tratamento, nem quanto à cicatrização endoscópica nem quanto ao alívio dos sintomas. O esomeprazol tende a ser mais eficaz que o omeprazol na cicatrização da esofagite mais grave (graus Ce D da classificação de Los Angeles) Assim, em oito semanas de tratamento o índice geral de cicatrização endoscópica com esomeprazol 40mg foi 87% enquanto que com o omeprazol 20mg foi de 85,8%. Comentário do GTAS: O esomeprazol é o princípio ativo do omeprazol, portanto o trabalho compara a mesma droga nos dois grupos. A única diferença é que o esomeprazol, ao ser o princípio ativo do omeprazol, deveria ter sido utilizado com metade da dose do omeprazol. Foi utilizado com o dobro da dose do omeprazol. Para perceber qualquer benefício do esomeprazol em relação ao omeprazol, ambos deveriam ser usados em doses bioequivalentes 20 mg de omeprazol e 10 mg de esomeprazol. O efeito discretamente benéfico conseguido com 40 mg do esomeprazol seria alcançado com 80 mg de omeprazol.

11 Estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, comparativo entre o esomeprazol 20mg e omeprazol 20mg, durante oito semanas no tratamento de pacientes portadores de esofagite erosiva (8). Neste outro trabalho, os mesmos autores do ensaio anterior, compararam o esomeprazol na dose de 20 mg, uma vez ao dia, com o omeprazol 20mg, uma vez ao dia quanto a eficiência na cicatrização da esofagite de refluxo erosiva, durante oito semanas de tratamento. O desenho deste trabalho e os critérios de inclusão e de exclusão dos pacientes foram semelhantes àquele do ensaio anterior. Os critérios endoscópicos de classificação e cicatrização das lesões do esôfago e os desenhos primário e secundários também foram semelhantes. Um mil, cento e seis pacientes completaram o protocolo e os resultados foram semelhantes para ambas as drogas, ou seja: cicatrização endoscópica após oito semanas de tratamento com esomeprazol 20mg foi 90,6% e para o omeprazol 20mg, 88,3%. Comparando-se os dois trabalhos, que tiveram metodologia semelhante, podese concluir, que, nos casos de esofagite erosiva, a dose de 40mg de esomeprazol ao dia teve resultados equivalentes àquela de 20mg ao dia, sem demonstrar superioridade estatística em relação ao omeprazol 20mg ao dia, como havia sido demonstrado em trabalhos anteriores. Ambos os estudos foram analisados pelo método de intenção de tratar. Comentário do GTAS: Mesma incompatibilidade na comparação das drogas descrita anteriormente. Estudo comparativo randomizado entre esomeprazol 40mg versus pantoprazol 40mg para cicatrização da esofagite erosiva (9) e Esomeprazol 20mg versus pantroprazol 20mg na terapia de manutenção da esofagite erosiva cicatrizada (10) Estudo EXPO Estas duas publicações representam as duas fases de um mesmo estudo, em que se comparou a eficácia do esomeprazol 40mg e a do pantoprazol 40mg na cicatrização da esofagite erosiva (fase 1 ) e,depois,a eficácia destas mesmas

12 drogas, na dosagem de 20mg na terapia de manutenção da esofagite cicatrizada (fase 2) Na primeira fase, foram randomizados mais de 3100 pacientes e pouco mais de 2800 completaram o protocolo. Compararam-se os resultados do esomeprazol 40mg, em dose única diária, com o pantoprazol 40mg, dose única diária, na cicatrização da esofagite erosiva endoscopicamente diagnosticada e classificada, por um período de oito semanas, com exames clínico e endoscópico na 4ª e na 8ª semanas. Os autores concluíram que o esomeprazol foi mais eficaz que o pantoprazol em promover a cicatrização endoscópica da esofagite tanto na quarta semana (81% versus 74,5% respectivamente) quanto na oitava semana (95,5% versus 92%). Na segunda fase do estudo, estes mesmos inibidores da bomba de prótons, na dosagem de 20mg diários, foram comparados quanto a sua capacidade de manter os pacientes em remissão, ou seja, sem sintomas moderados ou severos de refluxo e sem evidências de doença endoscópica durante seis meses. Pouco mais de 2300 pacientes completaram o estudo nesta fase, dos mais de 2800 randomizados e, mais uma vez, os dados estatísticos favorecem o uso do esomeprazol em relação ao pantoprazol. Comentário do GTAS: A análise estatística baseia-se na intenção de tratar e não são consideradas as perdas que ocorreram após a randomização, mesmo aquelas motivadas por efeitos adversos ou por falta de resposta terapêutica. Sobretudo na segunda fase do estudo, perderam-se 464 pacientes (quase 20%) o que pode influenciar nos resultados e nas conclusões finais. Os resultados estatisticamente significativos quanto à potência do esomeprazol em relação ao pantoprazol têm relevância clínica questionável. Nos casos de esofagite mais leve (classificações A e B de Los Angeles) os resultados entre as duas drogas não alcançam diferença estatística significante.

13 Infusão venosa durante 30 minutos de esomeprazol 20 mg promove um nível similar de controle da produção ácida que a administração oral em indivíduos sadios (11) e Infusão intravenosa durante 30 minutos de esomeprazol 40 mg promove o mesmo controle do ácido que a administração oral em indivíduos sadios (12) Trata-se de dois resumos, enviados pelo solicitante, de estudos de fase I, realizados pelo fabricante (Astra Zeneca) em indivíduos sadios, que visam a demonstrar que a preparação venosa é tão eficaz quanto a oral na diminuição da produção ácida pelo estômago. Os resultados são similares com dosagens diferentes, ou seja, esomeprazol 20 mg e esomeprazol 40 mg. Considerações do GTAS: Nos estudos de fase I, visando a comprovar eficácia, a dose ideal de esomeprazol não estava estabelecida, o mesmo acontecendo nos trabalhos posteriores, comparativos com outros inibidores de bomba de hidrogênio. Esomeprazol 40 mg intravenoso promove controle de produção ácida mais rapidamente e mais eficaz do que o pantoprazol 40mg venoso após primeira dose e após 5 dias (13). Resumo enviado pelo cooperado solicitante. Estudo financiado pelo fabricante do esomeprazol (Astra Zeneca) com 25 indivíduos sadios em que se comparou a efetividade do esomeprazol venoso, 40 mg, com a do pantroprazol venoso, 40mg em promover controle da secreção de ácido pelo estômago através de medidas do ph gástrico. Os autores concluem que o esomeprazol promove controle mais rápido e mais eficaz da secreção ácida gástrica. Consideração do GTAS: Estudo com pequeno número de indivíduos sadios, sendo que só tivemos acesso ao resumo.

14 X Análise de custos VALORES (R$) ORAL ORAL INJETÁVEL 20 mg 40 mg 40 mg Omeprazol genérico 1,29 2,57 17,22 Pantoprazol genérico 0,97 1,73 33,14 Esomeprazol genérico 3,38 4,67 24,89 Referência: Auditoria Farmacêutica Unimed-BH, out/2006 XI Considerações do GTAS Os inibidores de bomba de prótons são eficazes no tratamento das diversas manifestações clínicas da doença do refluxo gastro-esofágico, desde a esofagite erosiva até doença do refluxo sem alterações endoscópicas. O esomeprazol, isômero S do omeprazol, surgiu no mercado há cerca de cinco ou seis anos e mostrou ser ativo no tratamento destas condições. Entretanto, as evidências disponíveis não são suficientes para se concluir que, na prática clínica, esta droga seja realmente superior aos demais componentes da classe quando se considera a relação custo/efetividade. Não há trabalhos disponíveis que comparem a forma injetável do esomeprazol e de outros inibidores de bomba de prótons. Os estudos disponíveis referem-se às formas orais. Os trabalhos de fase I, entretanto, mostram equivalência de efetividade entre as preparações oral e venosa (11,12). Entre os trabalhos comparativos, os resultados são conflitantes. Estudos recentes, comparando o omeprazol com o esomeprazol no tratamento da esofagite erosiva, não mostraram superioridade do esomeprazol em diferentes doses (40mg e 20mg) frente à mesma dose de omeprazol 20mg (7,8), ainda que trabalhos anteriores tenham mostrado superioridade estatística tanto em relação ao omeprazol (4) quanto ao pantoprazol (7,8). As diferenças estatísticas ainda que relevantes (p< 0,001) são estreitas e carecem de comprovação de relevância clínica.

15 XII Parecer do GTAS: Os diversos inibidores de bomba de prótons são eficazes no tratamento das doenças dependentes do ácido gástrico. Os trabalhos disponíveis não oferecem evidências suficientes para que se substitua o uso de representantes de menor custo por outros de maior custo. O omeprazol venoso apresenta custo menor em relação ao esomeprazol e ao pantoprazol. E entre estes dois últimos, o pantoprazol tem custo mais alto que o esomeprazol e também é mais caro que o omeprazol (vide análise de custos). Entre as apresentações orais, o pantoprazol apresenta menor custo em relação ao omeprazol e ao esomeprazol, sendo o esomeprazol o mais caro dos três. XIII Referências Bibliográficas: 1. van Pinxteren B, Numans ME, Bonis PA, Lau J. Short-term treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastrooesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negative reflux disease (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, Oxford: Update Software. 2. Dyfrig A. Hughes, Keith Bodger, Peter Bytzer, Dirk de Herdt and Dominique Dubois. Economic Analysis of On-demand Mantenance Therapy with Proton Pump Inhibitors in Patients with Non-Erosive Reflux Disease Pharmacoeconomics 2005:23(10) Hunt Richard H. Importance of ph control in the Management of GERD. Arch Intern Med/Vol 159, Apr 12, Lesley J.Scott, Christopher J. Dunn, Gordon Mallarkey and Miriam Sharpe Esomeprazole A Review of its Use in the Management of Acid-Related Disorders in the US. Drugs 2002:62(7): M. Robinson. Proton pump inhibitors: update on their role in acid-related gastrointestinal diseases. Int. J Clin Pract, June 2005, 59, 6,

16 !! "# $ %& " # & '! ' ( ) ' *! ' +, - +!., ' /! '! *0 '1*+ 7. Colleen Schmitt, Charles J. Lightdale. Clara Hwang, Bernard Hamelin. A Multicenter, Randomized, Double-Blind, 8-Week Comparative Trial of Standard Doses of Esomeprazole (40 mg) and Omeprazole (20mg ) for the treatment of Erosive Esophagitis. Dig. Dis. Sci (2006) 51: Charles J. Lightdale, Colleen Schmitt, Clara Hwang, Bernard Hamelin. A Multicenter, Randomized, Double-Blind, 8-Week Comparative Trial of Low-Dose Esomeprazole (20mg) and Standard-Dose Omeprazole(20mg) in Patients with Erosive Esophagitis. Dig Dis Sci(2006) 51: J. Labenz et all. A randomized comparative study of esomeprazole 40mg versus pantoprazole 40mg for healing erosive oesophagitis: the EXPO study. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: J. Labenz et all. Esomeprazole 20mgvs. Pantoprazole 20mg for maintenance therapy of healed erosive oesophagitis: results from the EXPO study. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: C.H. Wilder-Smith, C.Nilsson-Pieschl, M.Lundgren, H.Alhbom, K.Rohss. Esomeprazole 20 mg administered as 30-minute infusion provides a similar level of acid control as oral administration in healthy subjects. AJG-September, suppl., 2003 (Abstract). 12. Kerstin Rohss. P. Bondarov, Christina Lundin, Catharina Nieschl, Lars Nyman. Esomeprazole 40 mg administred as a 30-minute intravenous infusion provides the same effective acid control as oral administration en healthy subjects. Gastroenterology, 2003; 124 Suppl 1 A231, Abs S C.Wilder-Smith, P.Bondarov, B.Hallerbach, C.nilsson-Pieschl, H. ahlbom, K. Rohss. Esomeprazole 40mg intravenous provides faster and more effective acid control than pantoprazole 40 mg intravenous after first dose and 5 days. AJG Vol. 98, Nº 9, Suppl., 2003 ( Abstract).