Doenças glomerulares pós-transplante renal Krasnalhia Livia Soares de Abreu

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1 Doenças glomerulares pós-transplante renal Krasnalhia Livia Soares de Abreu As doenças glomerulares aparecem como a principal causa de doença renal em estágio terminal em grande parte de candidatos ao transplante renal, chegando a 50% na população australiano-neozelandesa, 48% na China e ~30% na população dos EUA (relatório do Sistema de Dados Renais dos Estados Unidos de 2015). As doenças glomerulares pós-transplante representam uma complicação frequente do transplante renal podendo piorar a função do enxerto e diminuir a sobrevida do órgão transplantado a longo prazo. Em uma revisão canadense, doenças glomerulares foram diagnosticadas em 15,7% dos pacientes com transplante renal aos 15 anos. GN pós-transplante ocorreu em 24,3% dos pacientes transplantados cuja doença renal de base eram GN diagnosticadas por biópsia comparado com 10,5% desses pacientes com outros tipos de doenças renais ou sistêmicas de base. Glomerulopatias pós-transplante geralmente são descritas como recorrentes da mesma doença de base que afetou o rim nativo e de novo, em que a doença pós-transplante não está relacionada à doença original. A apresentação clínica e as características histológicas das doenças de novo são freqüentemente semelhantes às características observadas em pacientes com GN primária ou secundária nos rins nativos. No entanto, nos rins transplantados, as alterações glomerulares, vasculares e tubulointersticiais são muitas vezes entrelaçadas com anormalidades estruturais já presentes no momento do transplante ou causadas por rejeição mediada por anticorpos ou células, drogas imunossupressoras ou infecção sobreposta (na maioria das vezes de natureza viral). A fisiopatologia das doenças glomerulares de novo é bastante variável.

2 - Doença por lesão mínima de novo : A doença de lesão mínima (LM) de novo no aloenxerto renal é bastante rara. Muitos dos casos relatados como LM de novo não atenderam a critérios rigorosos para este diagnóstico, e é possível que alguns casos representassem uma manifestação precoce de Glomeruroesclerose Focal e Segmentar (GESF). Os glomérulos normalmente não apresentam alteração na microscopia óptica, embora alguns possam revelar esclerose mesangial segmentar focal leve, hipercelularidade, deposição de IgM / C3 ou acúmulo de células inflamatórias mononucleares em alguns capilares glomerulares. A patogênese de LM de novo ainda é desconhecida. É possível que a desordem possa ser desencadeada por uma ativação da imunidade inata e / ou adaptativa, com disfunção de células T que produzem citoquinas e fatores circulantes que alteram a permeabilidade da parede capilar glomerular, como a citoquina-1 tipo cardiotrofina ou o receptor circulante de uroquinaseplasminogénio solúvel. O estímulo inicial permanece incerto, mas a ativação induzida por vírus é uma possibilidade. Foi sugerido um papel para a molécula coestimuladora B7-1 (CD80) nos podócitos como modificador induzível da permi seletividade glomerular. O prognóstico do LM de novo geralmente é bom. Sob vários tratamentos, incluindo o aumento dos esteróides, a remissão sustentada da síndrome nefrótica foi alcançada na maioria dos casos. Após a remissão, os enxertos funcionaram bem sem ou com proteinúria mínima por vários anos. - Glomerulopatia membranosa de novo : A nefropatia membranosa (NM) de novo desenvolve-se em cerca de 2% dos adultos que recebem aloenxertos renais. Em vários casos, MN de novo está associada à infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), síndrome de Alport, obstrução ureteral ou mesmo nefrite por IgA recorrente (IgAN). Nefropatia

3 membranosa de novo geralmente ocorre meses ou anos após o transplante, mas raramente, ela pode se desenvolver logo após o transplante. A apresentação clínica é variável desde proteinúria assintomática a valores nefróticos. As lesões microscópicas leves são semelhantes às lesões observadas na MN idiopática, embora possa ser observada alguma proliferação mesangial, numerosas células espumosas na íntima das artérias hiperplásticas e/ou sinais de rejeição mediada por anticorpos. Na imunofluorescência, existem depósitos granulares difusos de IgG ao longo do espaço subepitelial da membrana basal glomerular, que pode ser segmentar em alguns casos. Em uma série pequena, as subclasses de IgG depositadas foram estudadas, IgG4 foi encontrado em NM recorrente, enquanto que a coloração com IgG1 era dominante em NM de novo. No pós-transplante NM de novo, a dosagem séerica do receptor de fosfolipase A2 foi quase sempre negativa. Teoricamente, uma lesão viral, mecânica ou aloimunogênica causadora de dano aos podócitos pode causar a liberação de proteínas podocitárias associadas a citoplasma ou membrana, que podem ser reconhecidas pelo sistema imunológico como antígenos estranhos com produção de anticorpos e formação de complexos imunes subepiteliais. O manejo da NM deve incluir uma busca cuidadosa de câncer subjacente ou infecção viral. O quanto essa glomerulopatia de novo impacta na função e sobrevida do enxerto ainda é controversa. Não há contra-indicação formal para re transplante. - Glomerulonefrite membranoproliferativa de novo : Após o transplante, a recorrência é freqüente, porém não foram relatados casos de novo de glomerulopatia por C3. A MPGN mediada por Ig de novo desenvolve-se de forma incomum após o transplante e está associada ao HCV em cerca de metade dos casos.

4 A biópsia renal mostrou o padrão de MPGN típico de hipercelularidade mesangial acompanhado do alargamento de alças capilares periféricas causados pela duplicação da membrana basal glomerular. Na imunofluorescência, há deposição subendotelial e mesangial de Igs e complemento. Depósitos eletrodensos subendotelial com aparência fibrilar podem ser observados no caso da crioglobulinemia, provavelmente uma conseqüência do HCV. A ocorrência de um padrão de lesão MPGN de novo em uma biópsia renal de transplante é freqüentemente relacionada ao desenvolvimento de uma doença sistêmica. A patogênese é desconhecida, mas é possível que, em pacientes com HCV, as alterações histológicas sejam causadas por depósitos glomerulares de HCV e Igs anti-hcv. Pacientes com proteinúria não nefrótica e função normal do enxerto podem ter um curso lento e em grande parte silencioso, mas em outros casos, o desenvolvimento da MPGN acelera a perda do enxerto. A corticoterapias e o reforço da imunossupressão têm sido utilizados com resultados inconsistentes e geralmente ruins. No caso de falência do enxerto, o retransplante não está contra-indicado. - Nefropatia por IgA de novo : Quanto a Nefropatia por IgA de novo, a biópsia do aloenxerto geralmente revela proliferação intracapilar, com GN crescêntica em muitos casos. A imunofluorescência mostra depósitos granulares de IgA e C3 ao longo das paredes capilares glomerulares e no mesângio. O curso da IgAN de novo pode ser relativamente favorável em casos com proliferação leve de células mesangiais. No entanto, o prognóstico de pacientes com crescentes na biópsia é pobre. Não é recomendada terapia específica para pacientes com IgAN leve a moderada de novo. Em pacientes com curso rapidamente progressivo (freqüentemente acompanhado de crescentes), tratamento com pulsos de metilprednisolona e ciclofosfamida e até

5 plasmaférese em alguns casos pode ser tentado, embora com poucas chances de sucesso. - Síndrome de Alport de novo : Na Síndrome de Alport, as mutações nos genes de colágeno tipo IV associadas a MBG (COL, COL4A3, COL4A4 ou COL4A5) levam à ausência de todas as três cadeias helicoidais de colágeno da MBG com conseqüentes defeitos estruturais da membrana basal, proteinúria e insuficiência renal progressiva. Os pacientes com Alport submetidos a transplante de rim podem desenvolver deposição transitória de IgG linear ao longo da MBG sem anticorpos anti-mbg circulantes, mas 3% -12% deles, principalmente aqueles com um tipo juvenil de síndrome de Alport ligada a X e mutações truncadas do gene COLIVA5, pode desenvolver doença anti-mbg Esta complicação pode manifestar-se imediatamente após o transplante ou posterior, mas geralmente no primeiro ano. Clinicamente, a doença anti-mbg de novo em um receptor com síndrome de Alport ligada ao X é caracterizada pelo início de uma GN rapidamente progressiva. O diagnóstico é baseado na detecção de anticorpos anti-mgb circulantes e biópsia renal, que mostra uma nefrite crescêntica difusa por microscopia óptica com coloração IgG linear fortemente positiva da MBG na imunofluorescência. Os anticorpos anti-mbg na síndrome de Alport póstransplante reconhecem epitopos em COLIVA3, COLIVA4 e COLIVA5 que são diferentes dos epítopos associados à doença clássica de Goodpasture e podem ser difíceis de detectar em ensaios de rotina para anticorpos antimbg. O prognóstico dos pacientes de Alport com doença anti-gbm de novo é pobre. A terapia com plasmaférese com esteróides e agentes citotóxicos pode ser tentada para remover os anticorpos anti-gbm, mas apenas alguns pacientes respondem ao tratamento. Com exceção dos poucos pacientes que desenvolvem nefrite anti-mbg, o resultado do transplante renal em pacientes com síndrome de Alport é bom. Uma análise de 14 registros na Europa mostrou

6 que os pacientes com síndrome de Alport apresentaram maior sobrevida do enxerto renal do que nos controles correspondentes. - Glomerulonefrites pauci-imunes de novo : Glomerulonefrites pauci-immune (ANCA-positivo) de novo em transplante renal são raras. Nos casos descritos, os pacientes apresentaram hematúria, proteinúria e uma deterioração rapidamente progressiva da função renal. Apesar do tratamento com pulsos de metilprednisolona e ciclofosfamida, a função renal não se recuperou. Não há informações sobre os resultados de retransplante em pacientes que perderam seus aloenxertos por causa de GN pauci immune de novo. - Microangiopatia trombótica de novo : Embora a síndrome hemolítica urêmica atípica (SHUA) se revele com frequência após o transplante, uma microangiopatia trombótica de novo (MAT) é relativamente rara. Apenas 0,8% dos pacientes desenvolvem MAT de novo. A MAT geralmente se desenvolve no primeiro ano após o transplante. A maioria dos pacientes com MAT de novo foi tratada com CNI, mas também foram relatados casos com o uso de inibidores de mtor. A rejeição mediada por anticorpos é uma causa freqüente de MAT. Vários outros fatores podem estar associados a um risco aumentado de MAT de novo póstransplante, incluindo infecção viral, malignidade, drogas como valaciclovir ou clopridogrel e positividade para anticorpos antifosfolípedes. A apresentação clínica de MAT de novo pode ser insidiosa. Alguns pacientes podem mostrar as características típicas da SHU, no entanto, a anemia, o aumento da lactato desidrogenase, a diminuição da haptoglobina e a

7 presença de esquizócitos podem estar ausentes. Muitas vezes, a MAT é descoberta por biópsia renal realizada para protocolo ou por uma deterioração silenciosa da função do enxerto. O prognóstico depende da gravidade das lesões histológicas e características clínicas. A perda de enxerto é freqüente, particularmente em pacientes com sinais e sintomas sistêmicos de SHU. Uma série de diferentes glomerulopatias de novo podem desenvolverse no rim transplantado, mas seu reconhecimento e classificação são difíceis, porque a nossa compreensão de muitas doenças mudou; também, a falta de diagnóstico renal nativo não é determinada em muitos receptores de transplante. Assim, é importante documentar tanto a natureza da doença renal primária no receptor quanto a possível presença de lesões glomerulares no rim doado por biópsia zero do rim aloenxertado. A microscopia eletrônica também pode ser útil para distinguir uma doença glomerular de novo de uma recorrência de uma GN primária. Além disso, é de importância crítica identificar possíveis fatores responsáveis pelas lesões glomerulares, como a rejeição mediada por célula ou anticorpo, infecção viral, malignidade, etc. O prognóstico das doenças glomerulares de novo pode ser variável dependendo do tipo de lesão e as lesões concomitantes causadas por lesão de isquemia-reperfusão, rejeição de aloenxertos, toxicidade de drogas e/ou infecção viral, fúngica ou bacteriana. Na maioria dos casos, o tratamento específico das doenças glomerulares de novo é empírico e muitas vezes evasivo. As glomerulonefrites recorrentes (GN) são uma causa importante de falência de enxerto renal, particularmente em receptores mais jovens. Aproximadamente 15% das perdas do enxerto são devidas a GN recorrente, mas essa incidência provavelmente subestima a magnitude do problema. No geral, 18% a 22% dos enxertos renais são perdidos devido a GN recorrente ou presumida de novo. O impacto da GN recorrente na sobrevida do enxerto foi reconhecida desde cedo no transplante renal, no entanto, o progresso nesta área

8 tem sido lento, e a compreensão da recorrência de GN permanece limitada, em grande parte devido à compreensão incompleta da patogênese dessas doenças. A incidência relatada de GN aumenta com o tempo pós-transplante. Por exemplo, em um estudo, GN foi diagnosticada em 4% das 227 biópsias obtidas pós-transplante precoce (mediana, 0,8 anos) e em 13% das 423 biópsias obtidas pós-transplante tardio (mediana, 7,5 anos). Outros estudos relataram incidências de GN pós transplante entre 3,4% e 18%. Estudos de biópsias de protocolos revelaram 2 achados importantes adicionais: primeiro, o diagnóstico clínico de GN recorrente é muitas vezes feito tardiamente, pois a recorrência pode permanecer clinicamente silenciosa por meses a anos. Em segundo lugar, a histologia da GN precoce é muitas vezes diferente da do estágio avançado de GN diagnosticado em biópsia de rins nativos. Por exemplo, os casos de GESF recorrente inicialmente não há esclerose glomerular, mas apenas fusão difusa dos processos podocitários. Da mesma forma, a histologia do NM recorrente precoce geralmente não inclui depósitos densos subepiteliais e/ou depósitos de C3, embora os depósitos de C4d granular da membrana basal glomerular sejam proeminentes. É importante manter em mente estas mudanças histológicas muito precoces, uma vez que a adesão a critérios diagnósticos rigorosos pré estabelecidos pode resultar em um diagnóstico equivocado. Estudos anteriores relataram que, em comparação com as populações de controle, o risco de falência do enxerto é significativamente maior nos pacientes cuja doença de base era GNMP tipo 1 e GESF, mas não em pacientes com outros GNs primários. GN recorrente claramente tem um efeito prejudicial sobre a sobrevida do enxerto em pacientes com NM. Para avaliar o impacto da GN na sobrevida do enxerto censurado pela morte, precisamos considerar que o tempo de recorrência varia amplamente após o transplante. Em comparação com receptores com GN no rim nativo, mas sem recorrência, a GN recorrente foi associada a um risco aumentado de falha no

9 enxerto, que foi maior em pacientes com GNMP tipo 1 recorrente e GESF. A nefropatia por IgA recorrente também foi associado com maior risco de falha no enxerto, o que ainda é controverso na literatura. As glomerulopatias pós transplante (ambos recorrentes e de novo) representa 18% a 22% das falhas do aloenxerto. - Glomerupatia membranosa recorrente: A porcentagem de candidatos a transplante renal com glomerulopatia membranosa primária / idiopático que possui anticorpos anti-pla2r é de 70% - 80%. No geral, 40% a 50% dos casos primários / idiopáticos de MN recorrem no aloenxerto. Assim, os pacientes com anticorpos anti-pla2r têm um risco de recorrência histológica de 60% a 76%, enquanto os pacientes com anticorpos negativos têm um risco significativamente menor (28% - 30%). O valor preditivo positivo dos anticorpos anti-pla2r pré-transplante para recidiva da doença é de 83%. Pouco depois do transplante, os níveis de anticorpos anti-pla2r diminuem em 50% dos receptores, provavelmente devido à absorção do anticorpo no aloenxerto e a também redução da produção de anticorpos devido à imunossupressão no transplante. Esse declínio está associado a riscos reduzidos de recorrência e à progressão da doença se a recorrência ocorrer. Em contraste, os títulos elevados de anticorpos anti-pla2r estão associados com maior risco de recorrência, e além disso podem estar relacionados à progressão da doença ou resistência ao tratamento no pós transplante. A recorrência histológica da NM ocorre com maior freqüência durante o primeiro ano de pós-transplante, mas um segundo período de alto risco ocorre em torno de 5 anos. As manifestações histológicas da NM recorrente podem ser observadas em biópsias de protocolos tão cedo quanto 1 a 2 semanas póstransplante, provavelmente devido à deposição de anticorpos circulantes presentes no transplante. A recorrência tardia do NM é claramente o resultado da produção de novos anticorpos anti-pla2r pós-transplante e precisa ser diferenciada da NM de novo que não está associada a anticorpos anti-pla2r.

10 Pode-se observar que a titulação de anticorpos antipla2r em diferentes momentos durante o processo de transplante é clinicamente útil para avaliar o risco de recorrência, risco de progressão, diagnóstico diferencial de proteinúria em receptores com história de NM primária e resposta à terapia. A maioria dos receptores com NM recorrente está recebendo inibidores da calcineurina (CNI), uma terapia eficaz para NM em rins nativos. A combinação de agentes alquilantes (ciclofosfamida ou clorambucil) e corticosteroides também é eficaz no tratamento de MN em rins nativos e, na nossa experiência, também no tratamento MN recorrente. Recomenda-se que o micofenolato de mofetil seja interrompido enquanto o paciente está recebendo agentes alquilantes. Os anticorpos anti-cd20 também são eficazes no tratamento. A terapia com rituximab para a recorrência precoce da NM leva a uma remissão completa ou parcial de 80% e a resolução de depósitos subepiteliais foi documentada em 40% dos pacientes, porém a terapia anti-cd20 está associada a um risco aumentado de infecção em receptores de transplante. Apesar dessas opções terapêuticas, cerca de 45% das perdas de enxerto em pacientes com NM primária são atribuíveis a doença recorrente. O tratamento precoce provavelmente reduzirá essa porcentagem. - Glomerulonefrite membranoproliferativa recorrente: O comportamento da GNMP com depósitos de Ig policlonais póstransplante é variável. No entanto, geralmente, esta doença tem um risco relativamente baixo de recorrência, geralmente apresentando atraso nos primeiros 5 anos e progredindo relativamente devagar. A GNMP recorrente tardia com depósitos de Ig policlonais não pode ser diferenciada morfológicamente de GNMP de novo. Em pacientes com MPGN depósitos de Ig policlonais, a presença de níveis baixos de complemento (C3 e / ou C4) identifica pacientes com maior risco de recorrência. O GNMP com depósitos de Ig monoclonais recorre frequentemente (~66%), pós-transplante precoce e freqüentemente segue um curso agressivo

11 que leva a um alto risco de falência do enxerto. A glomerulonefrite por (GNC3) caracteriza-se por depósitos glomerulares de C3 com depósitos de Ig iguais ou não iguais. A GNC3 está associada a um risco muito elevado de recorrência póstransplante (~70%), muitas vezes é clinicamente agressiva e que conduz a um alto risco de falência no enxerto (~50%). A Doença Depósito Denso (DDD) também está associada a um risco muito elevado de recorrência e está associada a uma sobrevida reduzida do enxerto. No entanto, a recorrência de DDD se apresenta de forma tardia e geralmente progride lentamente em associação com pequenas ou nenhuma manifestação clínica. A desregulação da ativação do complemento durante a isquemia-reperfusão de órgãos no transplante pode teoricamente explicar o curso clínico muito agressivo do GNC3 no aloenxerto. A classificação morfopatológica da GNMP também deve ajudar a orientar a terapia. Em estudos não controlados, anticorpos anti-cd20 foram relatados como sendo eficazes no tratamento de GNMP com depósitos de Ig monoclonais. A inibição do complemento C5 (eculizumab) não está clara na prevenção da recorrência do GNC O comportamento da GNMP em rins nativos é um preditor muito pobre de seu comportamento no pós-transplante. Especificamente, um curso progressivo lento no rim nativo não é preditivo de um pós-transplante de curso lento semelhante. - Nefropatia por IgA recorrente: A incidência relatada de nefropatia por IgA recorrente é frequentemente citada como 30%, mas varia consideravelmente em diferentes estudos devido a diferenças nos critérios diagnósticos e particularmente o tempo de seguimento, já que a NIgA recorrente raramente se manifesta clinicamente antes de 5 anos pós-transplante. A recorrência histológica da doença é muito mais comum e ocorre precocemente. Uma pequena porcentagem de casos de NIgA recorrente tem um curso rapidamente progressivo com crescentes, e esses casos

12 geralmente têm um prognóstico ruim. Sugeriu-se que aqueles receptores tinham uma forma crescentica de NIgA antes do transplante. As análises de fatores de risco para recorrência de NIgA não forneceram resultados consistentes. A recorrência parece ser mais comum em receptores jovens e talvez naqueles com doença progressiva mais rápida antes do transplante. Alguns estudos relatam associação entre a recorrência com o grau de correspondência do antígeno leucocitário humano e / ou o uso de doadores vivos versus falecidos. O risco de recorrência de NIgA parece ser maior em pacientes que recebem imunossupressão sem esteroides no pós-transplante. Os pacientes com NIgA têm excelentes resultados de transplante em comparação com outros tipos de GN ou outros diagnósticos. Na verdade, vários estudos relataram melhor sobrevida do enxerto em pacientes com NIgA em comparação com outras doenças de base. A NIgA foi associada a maior risco de falência de aloenxerto. As opções terapêuticas para NIgA são limitadas. Foi relatado que a imunossupressão com indução com globulina antitimicítica está associada a um risco reduzido de recorrência de NIgA. Em geral mantem-se os pacientes com doses baixas de corticoide pós-transplante para prevenir a recorrência. Referências Claudio P., Gabriela M., Richard J. G, De Novo Glomerular diseases after renal transplantation. Clin J Am Soc Nephrol 9: , Fernando G.C., Daniel C. C. Recente advances in our understanding of recurrent primary glomerulonephritis after kidney transplantation. Kidney international, 2016.

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