Síndromes glomerulares

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1 1 Síndromes glomerulares Juliano Sacramento Mundim Viktoria Woronik } Introdução O acometimento glomerular pode ocorrer tanto em doenças sistêmicas, situação na qual a glomerulopatia é dita secundária (nefrite lúpica, nefroesclerose diabética, etc.), como em doenças originárias do rim, situação na qual a glomerulopatia é dita primária. Independentemente do mecanismo da lesão envolvido, a lesão glomerular é acompanhada por alterações na função, estrutura e permeabilidade do glomérulo, levando à passagem anormal de proteínas e de outros elementos e à redução variável na função de filtração glomerular, além de ocasionar distúrbios na excreção de sódio e água. Em qualquer uma das formas, primária ou secundária, a lesão ao glomérulo se manifesta por meio de alguns sintomas e sinais clínicos, listados a seguir: } proteinúria: decorrente do aumento de permeabilidade glomerular; } hematúria: decorrente da inflamação da parede capilar; } elevação de ureia e creatinina: decorrente da queda no ritmo de filtração glomerular; } oligúria ou anúria: a depender da intensidade da inflamação glomerular e queda do ritmo de filtração glomerular; } hipertensão: decorrente, habitualmente, da retenção de fluido (sal e água) pelo rim. De forma geral, o achado de sinais e sintomas sugestivos de doença glomerular requer, do ponto de vista diagnóstico, a realização de biópsia renal. Há algumas poucas situações, entretanto, nas quais a biópsia renal não é necessária. A síndrome nefrótica em crianças pode prescindir da realização inicial de biópsia renal, uma vez que a doença de lesões mínimas

2 14 Silvia Titan é preponderante nesta faixa etária, permitindo o início de tratamento com corticoide mesmo sem a realização da biópsia. Na síndrome nefrítica aguda com características clínicas e laboratoriais muito sugestivas de glomerulonefrite pós-estreptocócica, particularmente se em situação de epidemia, a biópsia pode ser indicada apenas naqueles casos de evolução desfavorável. A biópsia renal também não costuma ser necessária em pacientes com quadro clínico sugestivo de nefropatia diabética, ou seja, naqueles com diabetes de longa data e com sinais de lesão em outros órgãos-alvo. A biópsia também não está rotineiramente indicada em pacientes assintomáticos com doença glomerular leve (p. ex., hematúria isolada), dado o prognóstico favorável desse tipo de lesão. Em todas as outras situações, a biópsia renal é imperativa. Vale notar que as doenças glomerulares apresentam, muitas vezes, curso insidioso, o que dificulta o diagnóstico precoce. Assim, o médico deve estar atento ao achado de sinais sugestivos de glomerulopatias, indicando prontamente a avaliação diagnóstica e a conduta terapêutica pertinentes. As síndromes clínicas glomerulares podem ser classificadas como mostra a Tabela 1.1. Cada uma das síndromes glomerulares será abordada em capítulo específico neste livro. } Achados clínicos Hematúria microscópica assintomática Caracteriza-se pelo achado de hematúria isolada ao exame de urina, portanto sem a presença de proteinúria, alteração da função renal ou manifestações sistêmicas de edema e hipertensão. É um achado comum, pois ocorre em 5 a 10% da população, sendo, em sua maioria, de causa urológica. Em pacientes acima de 40 anos de idade com micro-hematúria persistente isolada sem evidência de origem glomerular, a cistoscopia é obrigatória para excluir a malignidade uroepitelial. Entre as hematúrias isoladas, apenas 10% ou menos são causadas por glomerulopatias. Portanto, a investigação urológica é obrigatória, e o achado de hemácias dismórficas, quando presente, sugere o diagnóstico de glomerulopatia. O protocolo clínico de avaliação da biópsia renal em adultos com hematúria microscópica assintomática (excluída causa urológica) mostrou rim normal em 30%; doença de membrana fina em 26%;

3 Princípios Básicos de Nefrologia 15 glomerulopatia por IgA em 28%; e, no restante, glomerulonefrite membranoproliferativa e síndrome de Alport. Tabela 1.1. Síndromes clínicas e doenças (histopatologia) Hematúria microscópica assintomática Hematúria macroscópica recorrente Síndrome nefrítica GN rapidamente progressiva (GN crescêntica) Proteinúria assintomática Síndrome nefrótica Doença renal crônica estágios IV e V Nefropatia da membrana basal fina Nefropatia por IgA Glomerulonefrite membranoproliferativa Síndrome de Alport Nefropatia da membrana basal fina Nefropatia por IgA Síndrome de Alport Glomerulonefrite proliferativa difusa aguda (pós-estreptocócica, pós- -estafilocócica) Glomerulonefrite proliferativa difusa ou focal; nefropatia por IgA; síndrome de Henoch-Schönlein; nefrite lúpica Glomerulonefrite membranoproliferativa tipo 1 Glomerulonefrite membranoproliferativa tipo 2 Glomerulonefrite fibrilar Glomerulonefrite por imunocomplexos Glomerulonefrite relacionada a ANCA Glomerulonefrite antimembrana basal glomerular Glomeruloesclerose segmentar e focal Glomerulonefrite membranosa Doença de lesões mínimas Glomerulonefrite membranosa Glomeruloesclerose segmentar e focal Glomerulonefrite proliferativa mesangial Glomerulonefrite membranoproliferativa tipo 1 Glomerulonefrite membranoproliferativa tipo 2 Glomerulonefrite fibrilar Glomeruloesclerose diabética Amiloidose Doença de depósito de cadeia leve Glomerulonefrite crônica esclerosante Hematúria macroscópica recorrente Nesta circunstância, o paciente relata o achado de urina de tom marrom, sendo rara a presença de coágulos. A hematúria macroscópica deve ser distinguida de outras causas de urina marrom ou vermelha, incluindo hemoglobinúria, mioglobinúria, porfiria, consumo de comidas com corantes, particularmente beterraba, e consumo de medicamentos ou outras substâncias, em particular a rifampicina. A hematúria macroscópica requer avaliação urológica, incluindo cistoscopia em qualquer idade, a menos que a história seja característica de hematúria glomerular.

4 16 Silvia Titan A hematúria recorrente é, em geral, episódica, relacionada a infecções do trato respiratório e/ou exercício físico, autolimitada, ocorrendo predominantemente em adolescentes e adultos jovens. As causas mais frequentes são nefropatia por IgA, glomerulopatia da membrana basal fina, assim como síndrome de Alport e suas variantes. Na nefropatia por IgA, a hematúria é franca, episódica e ocorre geralmente um dia após infecção respiratória de vias áreas superiores. Difere, portanto, da manifestação de glomerulonefrite difusa aguda (GNDA), na qual a hematúria macroscópica ocorre duas a três semanas após o quadro infeccioso, geralmente de etiologia estreptocócica. Glomerulonefrite aguda ou síndrome nefrítica As doenças que produzem inflamação glomerular aguda são aquelas que se exteriorizam de forma mais exuberante com síndrome nefrítica, caracterizada por edema, hipertensão, hematúria e graus variáveis de insuficiência renal, além de proteinúria pouco intensa (< 3 g/dia). São chamadas de difusas quando o acometimento glomerular ocorre em mais de 50% do total de glomérulos da biópsia, e denominadas focais quando há menos de 50% de glomérulos acometidos. Neste grande grupo de doenças, as causas imunológicas são as mais comuns, como nefrite lúpica, nefropatia por IgA e glomerulonefrite difusa aguda pós-infecciosa. Para o diagnóstico das glomerulopatias mais comuns que se exteriorizam sob a forma nefrítica, alguns aspectos clínico-sorológicos mais importantes estão listados na Tabela 1.2. Tabela 1.2. Testes sorológicos e associações com síndrome nefrítica Doença Associação Teste sorológico Glomerulonefrite pós-estreptocócica Faringite, impetigo ASLO Endocardite Sopro, febre Hemocultura, C3 diminuídos Shunt Hidrocefalia tratada Hemocultura, C3 diminuídos Abscesso História Hemocultura, C3 e C4 normais Glomerulopatia por IgA Infecções respiratórias IgA sérica aumentada Lúpus eritematoso sistêmico Artrite, rash malar FAN/anti-DNA, C3 e C4 diminuídos A apresentação clássica da síndrome nefrítica é vista na glomerulonefrite difusa aguda pós-estreptocócica em crianças. As crianças geralmente apresentam oligúria, ganho de peso e edema generalizado de apresentação

5 Princípios Básicos de Nefrologia 17 aguda (poucos dias). O exame de urina revela proteinúria, hematúria e, comumente, a presença de cilindros hemáticos. A proteinúria costuma ocorrer em valor não nefrótico e a albumina sérica é geralmente normal. O volume circulante está aumentado, causando hipertensão e, eventualmente, edema pulmonar sem evidência de doença cardíaca primária. Glomerulonefrite rapidamente progressiva Aqui as manifestações são as de síndrome nefrítica, mas associadas à perda rápida da função renal (dias ou semanas). A lesão histológica responsável pela natureza agressiva da lesão é a crescente glomerular. A crescente decorre da proliferação das células epiteliais da cápsula de Bowman, promovida pelo intenso processo inflamatório que ocorre no glomérulo, sendo o macrófago uma célula particularmente importante em sua gênese. Quando há mais de 50% de glomérulos acometidos por crescentes, o diagnóstico histopatológico é de glomerulonefrite crescêntica, que se expressa clinicamente por perda rápida e intensa da função renal. Portanto, existe correlação clínica entre número de crescentes e gravidade da doença. Assim, doenças com mais de 80% de crescentes se exteriorizam, geralmente, por insuficiência renal dialítica. A causa mais comum dessa forma de glomerulonefrite crescêntica é a vasculite. Doenças de imunocomplexos, como nefropatia por IgA e nefrite lúpica, expressam-se mais comumente com número menor de crescentes e, portanto, quadro clínico renal mais brando. A resolução (involução) dos crescentes depende, entre outros fatores, da sua idade histológica, ou seja, sua natureza epitelial ou fibroblástica. No entanto, outros fatores também participam desse processo, já que crescentes da mesma idade histológica em nefrite lúpica revertem mais facilmente ao tratamento do que os de nefropatia por IgA. São três os grupos mais frequentes de doenças que se apresentam como glomerulonefrite rapidamente progressiva: glomerulonefrite antimembrana basal glomerular, glomerulonefrite por imunocomplexos e glomerulonefrite relacionada a ANCA. As formas relacionadas a ANCA podem se apresentar com manifestações sistêmicas de Wegener, poliangeíte microscópica e Churg-Strauss, ou ter manifestação exclusivamente renal. A forma relacionada ao anticorpo antimembrana basal glomerular pode se apresentar como doença de Goodpasture ou sem sinais de comprometimento pulmonar. As

6 18 Silvia Titan doenças de imunocomplexos mais comumente encontradas são a nefrite lúpica, a crioglobulinemia (sendo a forma mais comum à secundária ao vírus da hepatite C) e a nefropatia por IgA. Para o diagnóstico das doenças glomerulares que se apresentam sob a forma rapidamente progressiva, os aspectos clínico e sorológico mais importantes estão na Tabela 1.3. Tabela 1.3. Doenças glomerulares que se apresentam como Glomerulonefrite rapidamente progressiva Doença Associação Teste sorológico Doença de Goodpasture Hemorragia alveolar Anticorpo antimembrana basal (anti-mbg) Granulomatose de Wegener Sinusite, perfuração de septo ANCA C (citoplasmático) Poliangeíte microscópica Envolvimento multissistêmico ANCA P (perinuclear) Vasculite pauci-imune Somente envolvimento renal ANCA P (perinuclear) Lúpus eritematoso sistêmico Envolvimento sistêmico FAN/anti-DNA, C3 e C4 diminuídos Glomerulonefrite pós-estreptocócica Faringite/impetigo C3 diminuído, C4 normal e ASLO elevado Nefropatia por IgA/púrpura de Dor abdominal/púrpura IgA sérica aumentada, C3 e C4 normais Henoch-Schönlein Endocardite Sopro/bacteremia Hemocultura, C3 diminuído, C4 normal Proteinúria assintomática É definida quando existe proteinúria isolada em valores acima de 150 mg/dia e abaixo de 3 g/dia na ausência de outros achados urinários, como hematúria, e, também, sem sinais ou sintomas sistêmicos, como edema e/ou hipertensão. É, portanto, um diagnóstico feito por exame de urina. As doenças mais frequentes neste grupo são a glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) e a glomerulonefrite membranosa (Tab. 1.1), de evolução benigna, a menos que mudem suas características clínicas com o desenvolvimento de hipertensão ou proteinúrias nefróticas. A microalbuminúria é definida como a excreção de 30 a 300 mg de albumina/dia (equivalente à relação albumina/creatinina urinária entre 0,03 e 0,3). Este parâmetro também é utilizado para identificar o risco de desenvolvimento de nefropatia em pacientes diabéticos, assim como risco cardiovascular em pacientes hipertensos. O achado de outras proteínas urinárias, que não a albumina, tem significado fisiopatológico próprio. Assim, a proteinúria tubular, constatada pelo achado urinário de beta-2-microglobulina, retinol binding protein (RBP) ou de outras proteínas de baixo peso molecular, é característica de doenças

7 Princípios Básicos de Nefrologia 19 com comprometimento tubulointersticial, seja de natureza primária ou secundária à glomerulopatias (p. ex., GESF). Além de seu papel diagnóstico em relação ao tipo de proteinúria presente, os marcadores de proteinúria tubular são clinicamente úteis como marcadores de mau prognóstico em diversas doenças, como ocorre na própria GESF e no transplante renal. A proteinúria encontrada em estados de hiperprodução de proteínas, particularmente cadeias leves de globulinas, filtradas pelo glomérulo, é característica de paraproteinemias e deve ser pesquisada ativamente, já que as proteínas não são detectadas por testes laboratoriais que detectam somente albumina. O achado de pequenas quantidades de albumina também pode ocorrer em certas situações funcionais, não patológicas, como febre ou estados hiperadrenérgicos, sendo denominada de proteinúria funcional, que também pode ser desencadeada pela posição ortostática e deambulação, quando é chamada de ortostática. Quanto à indicação de biópsia renal em proteinúria assintomática, geralmente, ela não está indicada, sobretudo se a proteinúria for inferior a 1 g/dia. Síndrome nefrótica É uma síndrome clínico-laboratorial decorrente do aumento de permeabilidade às proteínas plasmáticas, caracterizando-se por proteinúria acima de 3,5 g/1,73 m 2 de superfície corpórea/dia, com consequente hipoalbuminemia e edema. O achado de hiperlipidemia não é obrigatório, porém é muito comum, assim como os distúrbios relacionados à hipercoagulabilidade por perda de fatores inibidores de coagulação, a desnutrição proteica e a suscetibilidade às infecções. Dentre as glomerulopatias que mais causam síndrome nefrótica estão, entre as primárias, a glomerulopatia de lesões mínimas, GESF e glomerulonefrite membranosa, e, entre as secundárias, a glomeruloesclerose diabética (Tab. 1.1). As doenças clínicas mais comuns que se apresentam como síndrome nefrótica estão na Tabela 1.4. Doença renal crônica (estágios IV e V) A maioria das glomerulopatias, com exceção da glomerulopatia de lesões mínimas e da nefropatia da membrana basal fina, pode evoluir para lesão glomerular crônica esclerosante, com manifestações clínicas de insuficiência

8 20 Silvia Titan renal. Estatísticas brasileiras do Ministério da Saúde mostram que as glomerulonefrites são, no momento, a segunda causa de doença renal crônica terminal no país, atrás apenas da hipertensão arterial. Tabela 1.4. Glomerulopatias que se apresentam como síndrome nefrótica Doença Associações frequentes Teste sorológico Lesões mínimas Alergia, atopia, AINH, doença de Hodgkin Nenhum GESF Infecção por HIV, uso de heroína, obesidade Sorologia para HIV Glomerulonefrite membranosa Glomerulonefrite membranoproliferativa Glomerulonefrite membranoproliferativa crioglobulinêmica AINH, penicilamina, hepatites B e C, LES, neoplasia LES, fator nefrítico Hepatite C, doenças linfoproliferativas Sorologias para hepatites B e C, FAN/anti-DNA FAN/anti-DNA, C3 e C4 diminuídos ou normais Sorologia para hepatite C, fator reumatoide, C3, C4 e CH50 diminuídos Amiloidose Mieloma, doença reumatoide, bronquiectasia Imunoeletroforese no soro e na urina Nefropatia diabética Retinopatia diabética Nenhum AINH = anti-inflamatório não hormonal; GESF = glomeruloesclerose segmentar e focal; LES = lúpus eritematoso sistêmico. } Diferenças clínico-laboratoriais entre síndromes nefrítica e nefrótica O diagnóstico clínico das síndromes nefrítica e nefrótica frequentemente não é fácil, pela superposição de sintomas e sinais entre as duas síndromes. No entanto, como orientação diagnóstica, algumas diferenças podem ser encontradas na Tabela 1.5. Tabela 1.5. Diferenças entre síndrome nefrótica e síndrome nefrítica Sintoma/sinal Síndrome nefrótica Síndrome nefrítica Instalação Insidiosa Abrupta Edema Pressão arterial Normal Alta Proteinúria ou ++ Hematúria - ou Albumina sérica Baixa Normal } Glomerulopatias e síndromes nefrítica e nefrótica É sabido que o diagnóstico histológico de uma glomerulopatia não permite, via de regra, inferir quanto à sua exteriorização nefrítica ou ne-

9 Princípios Básicos de Nefrologia 21 frótica. Assim, apenas a glomerulopatia de lesões mínimas se exterioriza na forma nefrótica sempre. As doenças glomerulares que mais se aproximam de formas nefríticas puras são a GNDA e a glomerulonefrite crescêntica, como descrito na Tabela 1.6. Tabela 1.6. Aspectos nefríticos e nefróticos em doenças glomerulares Doenças glomerulares Aspectos nefróticos Aspectos nefríticos Glomerulopatia de lesão mínima Glomerulopatia membranosa GESF Glomerulonefrite fibrilar Glomerulopatia proliferativa mesangial Glomerulonefrite membranoproliferativa GNDA Glomerulonefrite crescêntica } Glomerulopatias primárias e frequência de distribuição Dados provenientes do Registro Paulista de Glomerulopatias (RPG) mostram que, no estado de São Paulo, as biópsias renais de pacientes foram indicadas por: } síndrome nefrótica em 41,5% dos casos; } hematúria associada a proteinúria em 27,2%; } doença renal crônica em 8,9%; } síndrome nefrítica-nefrótica em 7,9%; } glomerulonefrite rapidamente progressiva em 7,1%; } hematúria isolada em apenas 1,9% dos casos. Outras casuísticas podem apresentar perfis diferentes quanto a sintomas clínicos indicativos de biópsia, acarretando inclusive diferentes distribuições de glomerulopatias. É conhecido que, no Japão, onde a indicação de biópsia renal por hematúria isolada é mais ampla, a frequência de glomerulopatia por IgA é maior.

10 22 Silvia Titan Ainda em relação à casuística do RPG, apenas em glomerulopatias primárias (n = 1.131), o perfil de distribuição é o seguinte: } GESF: 29,7%; } glomerulonefrite membranosa: 20,7%; } glomerulopatia por IgA: 17,8%; } glomerulopatia de lesões mínimas: 9,1%; } glomerulonefrite membranoproliferativa: 7%; } glomerulonefrite crescêntica: 4,1%; } glomerulonefrite proliferativa não IgA: 3,8%; } GNDA: 2,5% e outras. Os dados da Tabela 1.7 mostram uma comparação entre nossa casuística e a de outros países. Tabela 1.7. Frequência das várias formas de doenças glomerulares primárias em diferentes países Brasil n: (%) Itália n: (%) Romênia n: 401 (%) República Tcheca n: (%) GESF 29,7 13,1 11,5 10,8 6 Glomerulonefrite membranosa 20,7 23,4 11,2 9,3 9,9 Nefropatia por IgA 17,8 43,5 28,9 34,5 45,3 Doença de lesões mínimas 9,1 9,2 8,5 12,5 0,9 Glomerulonefrite membranoproliferativa 7 6,6 29,4 4,6 3,4 Glomerulonefrite crescêntica 4,1 2,3 7,9 3,2 1,9 Glomerulonefrite mesangial não IgA 3, ,3 25,6 Outras 7,8 1,9 2,5 13,8 7 } Tópicos importantes China n: (%) } O acometimento glomerular pode ocorrer tanto em doenças sistêmicas (glomerulopatia secundária), como em doenças originárias do rim (glomerulopatia primária). } Geralmente o achado de doença glomerular implica a realização de biópsia renal. Há situações, entretanto, nas quais a biópsia renal não é ne-

11 Princípios Básicos de Nefrologia 23 cessária, por exemplo crianças com síndrome nefrótica isolada (doença de lesões mínimas é o diagnóstico mais provável, permitindo o início de tratamento com corticoide mesmo sem a realização da biópsia), em pacientes com síndrome nefrítica aguda com características muito sugestivas de glomerulonefrite pós-estreptocócica e que estejam evoluindo favoravelmente e em pacientes com quadro clínico muito sugestivo de nefropatia diabética. A biópsia também não está rotineiramente indicada em pacientes assintomáticos com doença glomerular leve (p. ex., hematúria isolada. } Leituras sugeridas Barros RT, Sens YAS. Propedêutica das glomerulopatias. In: Barros RT, Alves MAR, Dantas M, Kirsztajn GM, Sens YAS. Glomerulopatias: patogenia, clínica e tratamento. 2. ed. São Paulo: Sarvier; Carvalho MFC, Franco MF, Soares VA. Glomerulonefrites primarias. In: Riella MC. Princípios de nefrologia e distúrbios hidroeletrolíticos. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; Covic A, Schiller A, Volovat C, Gluhovschi G, Gusbeth-Tatomir P, Petrica L, et al. Epidemiology of renal disease in Romania: a 10 year review of two regional renal biopsy databases. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(2): Feehally J, Johnson RJ. Introduction to glomerular disease: clinical presentations. In: Feehally J, Floege J, Johnson RJ. Comprehensive clinical nephrology. 3rd ed. Philadelphia: Mosby; Gesualdo L, Di Palma AM, Morrone LF, Strippoli GF, Schena FP. The Italian experience of the national registry of renal biopsies. Kidney Int. 2004;66(3): Haas M, Meehan SM, Karrison TG, Spargo BH. Changing etiologies of unexplained adult nephrotic syndrome: a comparison of renal biopsy findings from and Am J Kidney Dis. 1997;30(5): Jennette JC, Falk RJ. Glomerular clinicopathologic syndromes. In: Greenberg A. Primer on kidney diseases. 3rd ed. San Diego: Academic; p Li LS, Liu ZH. Epidemiologic data of renal diseases from a single unit in China: analysis based on 13,519 renal biopsies. Kidney Int. 2004;66(3): Malafronte P, Mastroianni-Kirsztajn G, Betônico GN, Romão Jr JE, Alves MA, Carvalho MF, et al. Paulista registry of glomerulonephritis: 5-year data report. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(11): Meyer TW. Tubular injury in glomerular disease. Kidney Int. 2003;63: Morales JV. Glomerulopatias. In: Barros E, Manfro RC, Thomé FS, Gonçalves LFS. Nefrologia: rotinas, diagnóstico e tratamento. 3. ed. Porto Alegre: Artmed; v. 1, p

12 24 Silvia Titan Nachman PH, Jennette JC, Falk RJ. Primary glomerular disease. In: Brenner BM. Brenner and Rector s the kidney. 8th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; cap. 30. Oliveira MB, Saldanha LB, Mota EL, Penna DO, Barros RT, Romão Junior JE. Primary glomerular diseases in Brazil ( ): is the frequency of focal and segmental glomeruloesclerosis increasing? Clin Nephrol. 2004;61:90-7. Rychlík I, Jancová E, Tesar V, Kolsky A, Lácha J, Stejskal J, et al. The Czech registry of renal biopsies. Occurrence of renal diseases in the years Nephrol Dial Transplant. 2004;19(12): Wilmer WA, Rovin BH, Hebert CJ, Rao SV, Kumor K, Hebert LA. Management of glomerular proteinuria: a commentary. J Am Soc Nephrol. 2003;14: