Glomerulopatias em pacientes idosos: aspectos clínicos e histológicos Glomerular diseases in the elderly: clinical and hystological features

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1 172 J Bras Nefrol 2003;25(4):172-8 Glomerulopatias em pacientes idosos: aspectos clínicos e histológicos Glomerular diseases in the elderly: clinical and hystological features Viktória Woronik, Marília Bahiense-Oliveira, Patrícia Malafronte e Rui Toledo Barros Disciplina de Nefrologia, Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo. São Paulo, SP, SP, Brasil Glomerulonefrite. Idosos. Síndrome nefrótica. Proteinúria. Glomerulonephritis. Elderly. Nephrotic syndrome. Proteinuria. Resumo Objetivo As glomerulopatias têm sido diagnosticadas com mais freqüência em indivíduos idosos, o que tem motivado os estudos nesta faixa etária. Nesta série de casos, apresentamos os diagnósticos histológicos e clínicos mais comuns entre os pacientes idosos submetidos a biópsia renal no HC-FMUSP. Métodos Foi avaliada retrospectivamente uma série de casos de 65 pacientes com 60 anos ou mais, submetidos a biópsia renal no HC-FMUSP, de 1989 a 1999, com suspeita clínica de glomerulopatia. Os dados demográficos e clínicos foram extraídos de revisão de prontuários. Proteinúria nefrótica foi definida como proteinúria de 24 horas maior ou igual a 3,5 g e insuficiência renal como dosagem de creatinina sérica maior do que 1,4 mg/dl. Os dados são descritos em freqüências simples e a comparação entre proporções foi realizada através do qui-quadrado. As médias de variáveis contínuas foram analisadas através do teste t de Student. O valor de p<0,05 foi considerado como limite para significância estatística. Resultados Insuficiência renal foi diagnosticada em 69% (45/65) dos pacientes e em 60% (39/65) havia proteinúria nefrótica no momento da biópsia. A glomerulonefrite membranosa (18%) foi a lesão mais encontrada no HC-FMUSP, seguida de amiloidose (14%), doença de lesões mínimas (14%) e vasculite pauci-imune (11%). Nos pacientes com GP, a creatinina média no momento do exame foi 2,5±1,0 mg/dl e a proteinúria 6,2±5,4 g/dia. Nos portadores de amiloidose, creatinina média foi 2,7±2,4 mg/dl e a proteinúria 9,1±4,6 g/dia. Nos pacientes com vasculite pauci-imune, a creatinina sérica inicial foi 4,8±2,0 mg/dl e a proteinúria 0,810±0,26 g/dia. Estavam em programa de diálise no momento da biópsia 14% dos pacientes e 34% daqueles sem indicação de diálise evoluíram com perda de função renal. Conclusões A glomerulonefrite membranosa foi a lesão mais encontrada, seguida de amiloidose, doença de lesões mínimas e vasculite pauci-imune. Nas glomerulopatias primárias e

2 Glomerulopatias em pacientes idosos - Woronik V et al J Bras Nefrol 2003;25(4): amiloidose, predominou quadro clínico nefrótico e nas vasculites, a perda de função renal. A maioria dos pacientes tinha acometimento renal em grau avançado, o que pode estar refletindo viés de seleção, por conduta conservadora na indicação de biópsias renais em pacientes idosos. Abstract Objective The percentage of elderly among patients biopsied with suspected glomerular diseases is increasing. It is reported the most common clinical presentation and histological patterns of glomerulopathies in these patients at a university hospital (Clínicas Hospital of University of São Paulo) in Brazil. Methods A series of 65 patients ³ 60 years (between 1989 and 1999) with biopsy confirming glomerular disease is described. Medical charts were retrospectively reviewed and data on clinical presentation and histological patterns were reported. Nephrotic syndrome was defined as proteinuria ³3.5 g/day and renal failure as serum creatinine >1.4 mg/dl. Differences in diagnostic proportions and between continuous variables were analyzed using Chi-square test and t-student test. Results Renal failure and nephrotic syndrome were diagnosed in 69% and 60% of the patients, respectively. Membranous glomerulonephritis (18%) was the most common lesion followed by amyloidosis (14%), minimal change disease (14%), and pauci-immune vasculitis (11%). In patients with primary glomerulopathies, serum creatinine was 2.5±1.0 mg/dl and proteinuria 6.2±5.5 g/day; in patients with amyloidosis and vasculitis, serum creatinine were 2.7±2.4 mg/dl and 4.8±2.0 mg/dl, and proteinuria 9.1±4.6 g/day and 0.81±0.26 g/day, respectively. Of all, 14%s were under dialysis treatment at the time of renal biopsy. Conclusions Membranous glomerulonephritis, amyloidosis, minimal change disease and pauci-immune vasculitis were the most prevalent disorders. In patients with primary glomerular diseases and amyloidosis nephrotic syndrome was the most common clinical presentation, whereas renal failure predominated in vasculitis patients.

3 174 J Bras Nefrol 2003;25(4):172-8 Glomerulopatias em pacientes idosos - Woronik V et al Introdução O aumento da longevidade da população e o avanço tecnológico progressivo e disponível têm influenciado a prática médica de modo contundente. A idade mais avançada de um dado paciente por si só deixou de ser impedimento ou barreira para investigações ou intervenções médicas, na medida em que os procedimentos diagnósticos invasivos e mesmo as ferramentas terapêuticas tornaram-se mais seguras. A nefrologia tem essa realidade expressa no crescente número de pacientes idosos em terapias renais substitutivas, tanto na maior demanda para diálise em pacientes agudos e crônicos, como de transplantes renais. 1 Muitos consideram rara a presença de doença glomerular em idosos e que essa condição tenderia a ser reconhecida tardiamente e cursar com pior prognóstico em indivíduos nesta faixa etária. 2 Esta posição tem sido questionada, tendo em vista que os pacientes idosos apresentam freqüência elevada de imune-complexos e auto-anticorpos. Desta forma, estariam mais expostos ao risco de desenvolver glomerulonefrite, embora possam ter atividade reduzida de imunidade celular. 1 Além disso, são raros os estudos de incidência populacional sobre doenças glomerulares, e os dados sobre idosos são conhecidos a partir de informações sobre pacientes biopsiados. A freqüência de pacientes com idade superior a 60 anos nos estudos sobre glomerulopatias diagnosticadas por biópsia renal é de pouco mais de 20%. 1 Essa percentagem varia conforme o local e mesmo a época do procedimento e sabe-se que a prevalência de pacientes idosos entre aqueles submetidos a biópsia renal tem se elevado. Estudo sobre incidência de glomerulopatias primárias na população de uma província italiana revela aumento da ocorrência de biópsias em pacientes acima de 65 anos. 3 Dos indivíduos biopsiados de 1970 a 1994, 10,6% tinham 65 anos ou mais. Nos anos 70, os idosos perfaziam 1,8% dos casos, percentagem que se elevou progressivamente nos anos 80 (7,9%) e 90 (20,4%). Entre pacientes biopsiados por glomerulopatia primária no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP) de 1979 a 1999 (n=1.156), 6,8% tinham 60 anos ou mais. A freqüência de idosos entre 1979 e 1989 (4,5%) foi significativamente menor do que entre os biopsiados entre 1990 e 1999 (9,1%), p<0,01. 4 O que se identifica é que, de uma situação de exceção, o diagnóstico de glomerulopatias em indivíduos idosos se torna cada vez mais comum e tem gerado a necessidade de se conhecer a apresentação e abrangência dessas doenças neste particular. Nesta série de casos, são apresentados os diagnósticos histológicos e clínicos mais comuns entre os pacientes idosos submetidos a biópsia renal por suspeita clínica de glomerulopatias no HC-FMUSP. Métodos Foi avaliada retrospectivamente uma série de casos de 65 pacientes idosos submetidos a biópsia renal no HC-FMUSP, de 1989 a 1999, com suspeita clínica de glomerulopatia. Foram conceituados arbitrariamente como idosos os indivíduos com 60 anos ou mais. Os dados demográficos e clínicos foram extraídos de prontuários e os parâmetros clínicos agrupados para efeito de análise. O diagnóstico de proteinúria nefrótica aplicou-se aos pacientes com proteinúria de 24 horas maior ou igual a 3,5 g. Insuficiência renal foi definida como dosagem de creatinina sérica maior do que 1,4 mg/dl. Glomerulopatia primária referiu-se à situação na qual os rins eram os órgãos unicamente acometidos e glomerulopatia secundária quando havia doença sistêmica associada. O tempo de seguimento refere-se à avaliação do momento da biópsia até o último acompanhamento no ambulatório ao final do estudo (dezembro de 1999). O tecido renal foi examinado por microscopia óptica e de imunofluorescência. Remissão completa referia-se a proteinúria <0,2 g/dia e remissão parcial a proteinúria <2,0 g/dia. Os dados são aqui descritos em freqüências absoluta e relativa e a comparação entre proporções foi realizada através do qui-quadrado. As médias de variáveis contínuas foram analisadas através do teste t de Student. O valor de p=0,05 foi considerado como limite para significância estatística. Resultados Foram localizados 65 pacientes idosos biopsiados (60 a 79 anos). Em 39 pacientes, o diagnóstico foi de glomerulopatia primária (GP) e em 26, de glomerulopatia secundária (GS). A média de idade entre os pacientes com GP foi 65,5±3,7 anos e com GS de 67,0±5,8 anos. A relação entre os sexos foi semelhante, favorecendo ao sexo masculino (1,7:1 e 1,6:1, nos grupos GP

4 Glomerulopatias em pacientes idosos - Woronik V et al J Bras Nefrol 2003;25(4): Tabela 1 Freqüência de perda de função renal, síndrome nefrótica e hematúria microscópica no momento da biópsia entre pacientes idosos (n=65) no HC- FMUSP, Glomerulopatia Primária Glomerulopatia Secundária (n=39) (n=26) N % N % Insuficiência renal * Síndrome nefrótica Hematúria *P<0,05 entre o grupo com glomerulopatias primárias e secundárias e GS, respectivamente). Insuficiência renal foi diagnosticada no momento da biópsia em 69% (45/65) dos pacientes. O grupo com glomerulopatia secundária apresentou maior freqüência de insuficiência renal, como revela a Tabela 1. Em 60% (39/65) dos pacientes, havia proteinúria nefrótica no momento da biópsia. Embora percentualmente os pacientes com glomerulopatia primária apresentassem maior ocorrência de proteinúria nefrótica, esta diferença não alcançou significância estatística (Tabela 1). Hematúria microscópica estava presente em 48% dos casos, sem diferença estatisticamente significante entre os grupos GP e GS (Tabela 1). As lesões mais comumente encontradas foram: glomerulonefrite membranosa (GnM) com 12 casos (18%); doença de lesões mínimas (DLM) com 9 casos (14%); amiloidose (AML) com 9 casos (14%); vasculite pauciimune (VASC) com 7 casos (11%). Seis pacientes tinham glomerulosclerose segmentar e focal (GESF) (9%) e 4 nefropatia diabética (DM) (6%), 4 glomerulonefrite membranoproliferativa tipo I (GnMP) (6%) e 3 nefropatia por IgA (NIgA) (5%). OUTROS 17% GNM 18% Comparando-se as freqüências de glomerulopatias primárias entre idosos e pacientes com menos de 60 anos, biopsiados na Disciplina de Nefrologia do HC-FMUSP no mesmo período (Tabela 2), observa-se que a GnM e a DLM foram significativamente mais comuns em idosos (p<0,05), o mesmo ocorrendo com a DLM. A GESF, ainda que de ocorrência importante entre os idosos, foi mais comum entre os mais jovens (p<0,05). Na Tabela 3, listam-se as creatininas séricas e proteinúrias de 24 horas de cada grupo no momento da biópsia e no final do seguimento, por média e desvio padrão. O tempo médio de seguimento para o grupo com GP foi de 37±30 meses e dos pacientes com GS de 12±18 meses. Nos dois grupos, a creatinina sérica ao final do acompanhamento tendeu a se elevar, ainda que em magnitude não significante do ponto de vista estatístico. Entre os pacientes com glomerulopatia primária, houve redução significante da proteinúria de 24 horas ao final do seguimento (p<0,05), diferentemente do ocorrido com os pacientes portadores de GS. A proteinúria elevada entre os pacientes com glomerulopatias secundárias foi influenciada pela ocorrência de amiloidose, de comportamento clínico se- NIGA 5% GNMP 6% DM 6% GESF 9% VASC 11% AML 14% DLM 14% Figura - Distribuição dos diagnósticos histológicos entre idosos (n=65) com suspeita de glomerulopatia biopsiados no HC-FMUSP, Tabela 2 Comparação de freqüências de diagnósticos histológicos entre pacientes biopsiados no HC-FMUSP por glomerulopatia primária, >³60 anos <60 anos n=39 n=404 Gn Membranosa 31% 16%* Doença de Lesões Mínimas 23% 7%* GESF 15% 44%* Gn Membranoproliferativa Tipo I 10% 13% Nefropatia por IgA 8% 16% *p<0,05 entre freqüências em faixas etárias Gn: Glomerulonefrite GESF: glomerulosclerose segmentar e focal

5 176 J Bras Nefrol 2003;25(4):172-8 Glomerulopatias em pacientes idosos - Woronik V et al Tabela 3 Valores médios de creatinina e proteinúria nos pacientes com glomerulopatias primárias e secundárias, HC-FMUSP Glomerulopatias Glomerulopatias primárias secundárias Inicial Final Inicial Final Creatinina sérica (mg/dl) 2,5±1,9 3,6±2,9 3,7±2,6 4,3±3,1 Proteinúria (g/dia) 6,2±5,4 1,9±2,8* 4,8±5,3 4,2±4,5 *p<0,05 entre proteinúrias inicial e final Tabela 4 Valores médios de creatinina e proteinúria nos pacientes com amiloidose e vasculite pauci-imune, HC-FMUSP Amiloidose Vasculite pauci-imune Inicial Final Inicial Final Creatinina sérica mg/dl 2,7±2,4 4,0±2,2 4,8±2,0 6,0±3,9 Proteinúria g/dia 9,1±4,6 9,3±4,3 0,81±0,26 0,96±0,90 melhante ao dos casos com glomerulopatias primárias (Tabela 4). Os pacientes com vasculite pauci-imune apresentaram predominantemente perda de função renal com proteinúria discreta (Tabela 4). A evolução clínica dos pacientes (Tabela 5) evidencia que 14% (9/65) já estavam em diálise no momento da biópsia. Entre aqueles inicialmente sem diálise, 34% (22/65) evoluíram com perda de função renal. Ao final do estudo, 4 pacientes permaneciam com proteinúria nefrótica, 12 alcançaram remissão parcial ou completa da sua doença de base, 5 foram a óbito e em 13 pacientes o seguimento foi perdido. Dos pacientes com GnM (n=12), 2 tiveram remissão completa da proteinúria, 7 evoluíram com síndrome nefrótica ou perda de função renal e 3 não tiveram seguimento. Entre os pacientes com DLM (n=11), 5 entraram em remissão completa, 1 permaneceu nefrótico e em 3 casos não houve seguimento. Não ocorreram remissões em pacientes com GnMP e NIgA, contudo houve 1 caso de remissão parcial em indivíduo com diagnóstico de GESF. Discussão As indicações de biópsias renais em idosos tendem a ser conservadoras. Entre os idosos biopsiados, a freqüência de perda de função renal e/ou síndrome nefrótica é mais elevada se comparada com a que ocorre nos mais jovens. 1,4 Em nossa população, no momento do diagnóstico histológico, 14% dos pacientes já se encontravam em diálise. A presença de comorbidades e a concepção de que existe perda de massa renal e de filtração glomerular inexorável com o envelhecimento contribuem para uma atitude de reserva em relação a procedimentos diagnósticos invasivos e intervenções terapêuticas. 5 Em contraponto a essas observações, estudos mais recentes têm revelado que o declínio da filtração glomerular em idosos está associado a comorbidade especialmente cardiovascular e que a perda importante de função renal em idosos sadios é incomum. 6 Com a segurança alcançada pelas técnicas de biópsia renal e a percepção de que as glomerulonefrites podem ser, em alguns casos e mesmo nesta faixa etária, tratáveis, observou-se aumento da freqüência de idosos entre os pacientes biopsiados. 1,3-5 A glomerulonefrite membranosa é tida como o padrão histológico mais comum entre idosos, 1,3-5 variando de freqüência conforme a população estudada e as indicações de biópsia de cada serviço. Em estudo sobre incidência verdadeira de glomerulopatias primárias entre 1970 e 1994 na Itália, 3 a GnM foi a mais comum em indivíduos com 65 anos ou mais (2,05 pacientes-ano/ habitantes), seguida de longe Tabela 5 Evolução dos pacientes idosos com glomerulopatias no HC-FMUSP Glomerulopatia Glomerulopatia Primária (n=39) Secundária (n=26) Insuficiência renal 15 7 Síndrome nefrótica 4 0 Diálise imediata 4 5 Remissão 9 3 Óbito 0 5 Sem seguimento 7 6

6 Glomerulopatias em pacientes idosos - Woronik V et al J Bras Nefrol 2003;25(4): pela DLM (0,32 pacientes-ano/ habitantes). Semelhante aos dados aqui apresentados, a GnM foi encontrada em 29% dos pacientes idosos com glomerulopatias primárias biopsiados no Reino Unido entre 1978 e 1990, sendo diagnosticada em 32% dos pacientes nefróticos na mesma série. 1 Estudo coreano (1980 a 1994) mostra a GnM como a lesão mais comum entre os pacientes biopsiados com 60 anos ou mais (23%), chegando a 36% daqueles com síndrome nefrótica. 5 Entretanto, a GnM é rara nos indivíduos com perda de função renal, situação na qual a prevalência maior é de glomerulopatia crescêntica pauci-imune (aproximadamente 30% dos casos de pacientes biopsiados por insuficiência renal), considerada uma forma de apresentação das vasculites de pequenos vasos. 7,8 Em concordância com os resultados da nossa série, a amiloidose e as vasculites pauci-imunes são comuns na população idosa. 5,7,8 A amiloidose foi diagnosticada em 13% de pacientes britânicos nesta faixa etária, 7 notadamente nos nefróticos (22%). Na série coreana, 5 entretanto, a prevalência de amiloidose entre os biopsiados foi menor (6%), mesmo havendo considerável número de pacientes nefróticos na amostra (64%). O grupo de pacientes portadores de glomerulopatias secundárias é bastante heterogêneo, 5,7 com apresentações clínicas diversas, como observado no presente estudo. Na amiloidose predominou um comportamento nefrótico, enquanto que nas vasculites pauci-imunes, a insuficiência renal, corroborando resultados de outras séries. 7,8 Mesmo que as comparações entre diversas séries possam ilustrar as características clínicas, histológicas e epidemiológicas das glomerulopatias em idosos, o momento do diagnóstico no curso da doença, as políticas de triagem para doenças renais, recomendações e indicações de biópsias renais, variações geográficas e étnicas afetam sobremaneira os registros de ocorrência dessas patologias nas diferentes populações. As nomenclaturas e classificações clínicas e histológicas variam de estudo a estudo, tornando a comparação entre os dados ainda mais imprecisa. Outras lesões, como proliferação mesangial difusa, com ou sem deposição de IgA, glomerulonefrite membranoproliferativa, glomerulosclerose segmentar e focal (GESF), comuns nas populações mais jovens, foram descritas em menor freqüência entre os idosos. 1,4 A glomerulosclerose segmentar e focal, entretanto, tem sido considerada rara nesta faixa etária (3,7%), enquanto em nossa casuística foi diagnosticada em 9% dos casos, talvez refletindo uma maior ocorrência desta glomerulopatia em nossa população. A GESF é a glomerulopatia primária mais comum no HC-FMUSP, tendo freqüência elevada em todas as faixas etárias. 4 O pequeno número de pacientes prejudicou a avaliação estatística entre as diferentes informações encontradas no presente estudo. Nos pacientes com glomerulopatias primárias, observou-se diminuição significativa da proteinúria durante o seguimento. Entretanto, esse dado não permite afirmar que os pacientes com estes diagnósticos apresentam prognóstico melhor do que outros, pois os dados sobre função renal não apresentaram diferenças significantes. Não se encontram dados disponíveis sobre ensaios clínicos randomizados desenhados especificamente para avaliar o tratamento de glomerulopatias em idosos. Estudos retrospectivos observacionais ou análise de subgrupos de ensaios clínicos não mostram consenso sobre a melhor forma de abordagem terapêutica nestes casos. 9 Além do mais, as comorbidades (especialmente cardiovasculares e neoplásicas) limitam a terapêutica muitas vezes agressiva que se recomenda para os portadores mais jovens de glomerulopatias, primárias ou secundárias. Conclusões As glomerulopatias têm sido diagnosticadas com mais freqüência em indivíduos idosos, o que tem motivado a realização de um maior número de estudos nesta faixa etária. A glomerulonefrite membranosa foi a lesão mais encontrada no HC-FMUSP, seguida de amiloidose, doença de lesões mínimas e vasculite pauciimune. Nas glomerulopatias primárias e amiloidose, predominou quadro clínico nefrótico e nas vasculites a perda de função renal. Outros estudos são necessários para averiguar se estes resultados estão sob influência de viés de seleção (refletindo uma conduta conservadora na indicação de biópsias renais em pacientes idosos) ou se confirmam a hipótese de que as glomerulopatias teriam pior prognóstico em indivíduos nesta faixa etária.

7 178 J Bras Nefrol 2003;25(4):172-8 Glomerulopatias em pacientes idosos - Woronik V et al Referências 1. Davison AM. Renal disease in the elderly. Nephron 1998;80: Maddox DA, Alavi FK, Zawada Jr et. The kidney and aging. In: Massry SG, Glassock RJ, editors. Textbook of Nephrology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; p Stratta P, Segoloni GP, Canavese C, Sandri L, Mazzucco G, Rocatello D, et al. Incidence of biopsy-proven primary glomeulonephritis in na Italian province. Am J Kidney Dis 1996;27: Oliveira MB. Glomerulopatias primárias no Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo: análise de 20 anos de biópsias renais [dissertação]. São Paulo: Universidade de São Paulo; Shin JH, Pyo H-J, Kwon YJ, Chang MK, Kim HK, Won NH, Lee HS et al. Renal biopsy in elderly patients: clinicopathological correlation in 117 Korean patients. Clin Nephrol 2001;56: Fliser D, Fraenek E, Ritz E. renal function in the elderly-is the dogma of an inexorable decline of renal function correct? Nephrol Dial Transplant 1997;12: Kingswood JC, Banks RA, Tribe CR, Owen-Jones J, Mackenzie JC. Renal biopsy in the elderly: clinicalpathological correlations in 143 patients. Clin Nephrol 1984;4: Haas M, Spargo BH, Wit E-JC, Meehan SM. Etiologies and outcome of acute renal insufficiency in older adults: a renal biopsy study of 259 cases. Am J Kidney Dis 2000;3: Recebido em 9/5/2003. Aprovado em 20/8/2003. Fonte de financiamento e conflito de interesses inexistentes. Endereço para correspondência: Viktoria Woronik Disciplina de Nefrologia - HCFMUSP R. Enéas de Carvalho Aguiar,, 255 Sala 711-F São Paulo, SP, SP, Brasil denidc@usp.br