Polioma vírus e Transplante Renal

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1 Polioma vírus e Transplante Renal Arthur Heinz Miehrig Médico Nefrologista UNIFESP/EPM! INTRODUÇÃO Polioma vírus é um pequeno vírus de DNA que infecta uma variedade de animais, incluindo humanos (1). Exemplos de polioma vírus são BK e JC vírus. Os poliomas vírus são altamente soroprevalentes (60-80%) em humanos mas causam doença clínica somente em pacientes imunocomprometidos, sendo que BKV causa nefrite túbulo-intersticial e estenose ureter em receptores de transplante renal (nefropatia por BKV) e cistite hemorrágica em receptores de transplante de medula óssea. Primoinfecção tende a ocorrer na infância por via oral ou respiratória sendo que vírus persiste preferencialmente no epitélio renal (epitélio de transição, tubular renal parietal e cápsula de Bowman)(2-4). Replicação intermitente BKV manifesta-se como viriúria assintomática pode ocorrer em imunocompetentes; nos transplantados, a hipótese que a intensidade da imunossupressão, ao invés do tipo de imunossupressor, determina o risco de replicação BKV e progressão para doença clinicamente significativa. Prevalência de infecção BKV nos transplantados varia de 1-10%, média 5%(5,6). FATORES DE RISCO E PATOGÊNESE O grau de imunossupressão é principal fator de risco para replicação BKV e doença clinicamente significativa(7). Alguns autores consideram replicação de BKV como marcador de excesso de imunossupressão. Nenhum imunossupressor específico ou combinação de ISS apresenta associação definitiva com infecção pelo BKV (6-9). Alguns fatores de risco (questionáveis) são: idade avançada, sexo masculino, trauma ureteral, Diabetes Mellitus, DGF, uso anticorpo antilinfócitos, infecção CMV, tratamento rejeição aguda, caucasianos, uso de corticoides na manutenção, HLA e ABO mismatches (pelo risco aumentado de rejeição e uso de mais imunossupressão)(6,10,11). Rejeição e isquemia podem resultar em aumento risco BKV pois BKV raramente ocorre em rins nativos de pacientes submetidos transplantes de órgãos sólidos não renais apesar de imunossupressão similar(12). MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

2 Nos transplantados renais, BKV causa primariamente nefrite túbulointersticial e raramente estenose uretra(13). Cistite hemorrágica ocorre no TMO e raramente nos transplantados renais. Outras manifestações raras de BKV são: vasculopatia, meningoencefalite, retinite, pneumonite, Guillain-Barré(14). Nos transplantados renais, a principal manifestação da infecção pelo BKV é elevação progressiva creatinina, já que não há sinais clínicos ou sintomas da infecção. O tempo médio de aparecimento é meses, porém pode apresentar-se mais precoce ou tardiamente quanto 5anos. Achados laboratoriais da infecção BKV, consistem em elevação creatinina e exame de urina 1 que pode ser normal ou pode apresentar leucocitúria, hematúria, cilindros celulares ou células inflamatórias consistente com nefrite intersticial(6, 15,16). DIAGNÓSTICO O diagnóstico de infecção pelo BKV pode ser suspeitado pela identificação das células Decoy (Figura 1) na citologia urinária e/ou PCR quantitativo na urina ou plasma. As células Decoy são células infectadas pelo BKV e são caracterizadas por núcleo alargado com inclusão intracelular basofílica grande e única. Sensibilidade e especificidade do PCR depende do método e deve ser interpretada no contexto clínico; sabe-se que replicação viral urina precede viremia BKV em aproximadamente em 4semanas. Diagnóstico definitivo é feito pela análise tecido obtido pela biópsia renal, porém mesmo pela bíopsia renal, o diagnóstico pode ser perdido já que muitas vezes as lesões pelo BKV são focais e desiguais(17,18). BKV é trópico pela medula e não pelos túbulos corticais, por essa razão uma boa técnica de biópsia enxerto deve constar de 2 fragmentos, preferencialmente incluindo medula renal(19). Diagnóstico definitivo BKV é feito pelo achado de características citoptológicas específicas associada imunohistoquímica positiva para SV40, SV40 apresenta quase 100% especificidade porém pode ser confundido com JCV. Dos outros métodos, a sorologia BKV não é útil no diagnóstico e cultura viral não é usada fora do ambiente de pesquisa. Um método ainda não estabelecido mas que inicialmente parece ser promissor é microscopia eletrônica urina; esse método revela presença de agregados tipo cilindros tridimensionais do polioma-virus chamados Haufen. Sensibilidade 100%, especificidade 99% e correlaciona-se com viremia. Utilidade prática ainda precisa ser determinada porém pode se tornar uma forma não invasiva de diagnóstico de BKV. Ainda é método de análise sofisticada e necessita interpretação patologista especializado (20,21). A análise histológica apresenta achados característicos porém não há achados patognomônicos pois muitas alterações podem ser vistas nas infecções por CMV, adenovírus, herpes simples. Alterações histológicas encontradas nas infecções BKV: inclusões virais intranucleareas basofílicas

3 sem halo ao redor; anisonucleose, hipercromasia e agrupamento cromatina nas células infectadas; infiltrado intersticial mononuclear ou polimorfonuclear nas áreas de dano tubular; lesão tubular, caracterizada por apoptose celular tubular, descolamento celular, descamação e achatamento epitelial; tubulite manifestada por permeio linfócitos na membrana basal tubular (se extenso, difícil diferenciar de rejeição enxerto). Microscopia eletrônica evidencia inclusões virais intranucleares (diâmetro 30-50nm), lesão tubular com necrose celular tubular, inclusões lisossômicas proeminentes, proteína luminal e cilindros celulares. Os achados da infecção BKV são semelhantes a rejeição celular, geralmente a diferenciação é feita pelas inclusões BKV e imunohistoquímica ou hibridização in situ das células infectadas. O diagnóstico diferencial mais importante é rejeição aguda celular (22,23). RASTREIO E PREVENÇÃO O tratamento preemptivo é possível pois infecção BKV progride por estágios bem caracterizados, sendo a sequência DNA BKV urina, seguida plasma e seguida infecção renal/enxerto. Como especificidade e sensibilidade dos ensaios PCR BKV variam, as estratégias de rastreio e tratamento preemptivo somente devem ser feitas por centros especializados. Vários esquemas de rastreio, uma opção é rastreio coleta citologia urinária para pesquisa de células decoy ou PCR BKV na urina mensalmente do 1º ao 6ºmês seguida de coleta nos no 9º, 12º, 18º e 24º mês. Se a suspeita laboratorial existir, biópsia renal para diagnóstico definitivo deve ser realizada. TRATAMENTO O tratamento é baseado em pequenas séries de casos. A base do tratamento é redução da imunossupressão, já que não existe terapêutica antiviral específica. Geralmente nos esquemas baseados em regimes triplos, deve-se suspender antimetabólico (micofenolato ou azatioprina) com redução do inibidor de calcineurina(19,22). Algumas opções terapêuticas não estabelecidas para uso são: imunoglobulina, antivirais (cidofovir, brincidofovir), leflunomida, ácido retinóico. Nos casos de re-transplante deve-se documentar ausência de replicação BKV(24). Figura 1

4 ! Referências 1) Randhawa PS, Finkelstein S, Scantlebury V, et al. Human polyoma virusassociated interstitial nephritisin the allograft kidney. Transplantation 1999; 67:103 2) Pahari A, Rees L. BK virusassociated renal problems clinical implications. Pediatr Nephrol 2003; 18:743. 3) Shah KV. Human polyomavirus BKV and renal disease. Nephrol Dial Transplant 2000; 15:754. 4) Chesters PM, Heritage J, McCance DJ. Persistence of DNA sequences of BK virus and JC virus in normal human tissues and in diseased tissues. J Infect Dis 1983; 147:676. 5) Dharnidharka VR, Cherikh WS, Abbott KC. An OPTN analysis of national registry data on treatment of BK virus allograft nephropathy in the United States. Transplantation 2009; 87: ) Schold JD, Rehman S, Kayle LK, et al. Treatment for BK virus: incidence, risk factors and outcomes for kidney transplant recipients in the United States. Transpl Int 2009; 22:626. 7) Gralla J, Huskey J, Wiseman AC. Trends in immune function assay (ImmuKnow; Cylex ) results in the first year posttransplant and relationship to BK virus infection. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: ) Bressollette BodinC, CosteBurel M, Hourmant M, et al. A prospective longitudinal study of BK vírus infection in 104 renal transplant recipients. Am J Transplant 2005; 5: ) Mengel M, Marwedel M, Radermacher J, et al. Incidence of polyomavirusnephropathy in renalallografts: influence of modern immunosuppressive drugs. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: )Randhawa P, Ramos E. BK viral nephropathy: an overview. Transplantation Reviews 2007; 21:77.

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