Complicações imediatas não-infecciosas: profilaxia e tratamento CISTITE HEMORRÁGICA

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1 Complicações imediatas não-infecciosas: profilaxia e tratamento CISTITE HEMORRÁGICA George Maurício Navarro Barros Unidade de Transplante de Medula Óssea Hospital de Câncer de Barretos Rio de Janeiro-RJ 04/08/2018

2 Etiologia Incidência Fatores de risco Profilaxia Tratamento

3 Definição: Complicação precoce Elevada morbidade Prolonga o tempo de hospitalização Eleva o consumo de hemocomponentes e os custos do transplante

4 Etiologia (não-infecciosas) Relacionada a quimioterapia e radioterapia Início precoce (primeiros 3 dias) Ciclofosfamida, ifosfamida, bussulfan, etoposide e thiotepa Acroleína (metabólito da ciclofosfamida) Manikandan R, Kumar S, Dorairajan LN Hemorrhagic cystitis: A challenge to the urologist Indian J Urol Apr-Jun; 26(2):

5 Ciclofosfamida Liberação de TNF-α IL-1-β e óxido nítrico Hidroxiciclofosfamida Aldofosfamida Edema da mucosa da bexiga, dilatação vascular e aumento da fragilidade capilar Mostarda fosforamida + Acroleína Hemorragia

6 Incidência (relacionada ao uso da ciclofosfamida) 5-25% - conforme as medidas profiláticas Regimes de hiperidratação endovenosa Uso de Mesna (2-mercaptoetanossulfonato de sódio) Irrigação vesical contínua Mesna versus hyperhydration for the prevention of cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis in bone marrow transplantation Shepard JD, Pringle LE, Barnett MJ, Klingemann HG, Reece DE, Phillips GL J Clin Oncol 1991;9: Continuous bladder irrigation prevents hemorrhagic cystitis after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Hadjibabaie M, Alimoghaddam K, Shamshiri AR, Iravani M, Bahar B, Mousavi A, et al Urol Oncol Jan-Feb;26(1):43-6

7 Mesna (2-mercaptoetanossulfonato de sódio) Excretada rapidamente pela urina (50%) em 4 horas Metabólito único: Dimesna (dissulfeto) Reage com o grupo metil da acroleína Thioéter não-tóxico Ifosfamide and mesna Schoenike SE, Dana WJ Clin Pharm 1990;9:179-91

8 Drugs Ifosfamide Cyclophosphamide Busulphan Thiotepa Temozolomide 9-nitrocamptothecin Pencillin and its derivatives like methicillin, carbenicillin, ticarcillin, piperacillin Danazol Tiaprofenic acid Allopurinol Methaqualone Methenamine mandelate Gentian violet Acetic acid Manikandan R, Kumar S, Dorairajan LN Hemorrhagic cystitis: A challenge to the urologist Indian J Urol Apr-Jun; 26(2):

9 Neoplasias de bexiga primárias ou metastáticas Litíase renal Cateterismo vesical Distúrbios de coagulação com ou sem plaquetopenia Manikandan R, Kumar S, Dorairajan LN Hemorrhagic cystitis: A challenge to the urologist Indian J Urol Apr-Jun; 26(2):

10 Etiologia (infecciosas) Vírus Início nas primeiras 2-8 semanas (varia de 1 semana a 6 meses) Polyomavirus hominis 1 (BK-vírus) Reativação e replicação viral Relação com intensa imunossupressão

11 Adenovírus Herpes simples JC (John Cunningham) - virus Citomegalovírus Bactérias: Escherichia coli, Staphylococcus saprophyticus, Proteus mirabilis e espécies de Klebsiella sp Fungos: Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus e Torulopsis glabrata Parasitas: Schistosoma haematobium e Echinococcus granulosus Manikandan R, Kumar S, Dorairajan LN Hemorrhagic cystitis: A challenge to the urologist Indian J Urol Apr-Jun; 26(2):

12 Incidência (Vírus) Estudo retrospectivo pacientes com cistite hemorrágica 56 (87,5%) de etiologia viral 54 (96%) BK-V, 7 ADV e 1 CMV Média de 39,5 dias após o TMO Grupo da Bélgica e Líbano Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia (2017), doi: /j.clml

13 Incidência ( por Adenovírus) 39 pacientes com CH 24 pacientes ADV 15 pacientes BK-vírus

14 BK-vírus DNA-vírus São pequenos nm Não-envelopados Capsídeo: VP1, VP2 e VP3 Estáveis no meio ambiente

15 BK-vírus Adquirido na infância Transmissão por via respiratória Permanece latente nos rins Persistence of DNA sequences of BK virus and JC virus in normal human tissues and in diseased tissues. Chester PM, Heritage J, McCance DJ J Infect Dis Apr;147(4):

16 Incidência ( por BK-vírus)

17 Incidência (BK-vírus) >80% dos pacientes submetidos ao TMO terão altos títulos de virúria

18 Fatores de risco (CH por BK-vírus)

19 Fatores de risco (CH BK-vírus) Estudo observacional prospectivo 30 centros italianos participaram

20 Fatores de risco (CH por BK-vírus)

21 Fatores de risco (BK-vírus)

22 Apresentação clínica (classificação de Droller) Grau 1: sangramento microscópico Grau 2: sangramento macroscópico Grau 3: formação de coágulos Grau 4: quadros obstrutivos graves com necessidade de procedimentos invasivos e hemodiálise Prevention of cyclophosphamide-induced hemorrhagic cystitis. Droller MJ, Saral R, Santos G. Urology Sep;20(3):256-8

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24 Manifestações clínicas Dor abdominal baixa Disúria Polaciúria Diagnóstico Urina rotina e urocultura USG de rins e vias urinárias PCR quantitativo para poliomavírus (BK e JC), herpes simples, citomegalovírus e adenovírus na urina (AII) e no sangue (BII)

25 Profilaxia (fluorquinolonas) Inibição in vitro da replicação do BK-vírus Ofloxacina e levofloxacina

26 Profilaxia de CH por BK-vírus (fluorquinolonas) - DII Análise retrospectiva

27 Profilaxia de CH por BK-vírus (fluorquinolonas) - DII Estudo prospectivo

28 Tratamento Medidas de suporte Medidas específicas contra o agente etiológico (anti-virais) Medidas para controle de sangramento

29 Tratamento (medidas de suporte) Controle da dor - AII Suporte transfusional/ correção dos distúrbios de coagulação AII Hidratação EV - AII Prevenção da formação de coágulos Irrigação vesical contínua Cistoscopia higiênica

30 Tratamento (antivirais) Cidofovir Leflunomid

31 Tratamento de CH por BK-vírus (Cidofovir) - CII Análise retrospectiva pacientes RC 81,5% Biol Blood Marrow Transplant Apr; 22(4):

32 Tratamento de CH por BK-vírus (Cidofovir) - CII Taxas de RC da CH % Biol Blood Marrow Transplant Apr; 22(4):

33 Tratamento da CH por BK-vírus (Cidofovir) - CII Cuidados: Nefrotoxicidade Uso concomitante de probenecid (inibe a absorção pelas células epiteliais dos túbulos renais) Na ausência do probenecid reduzir a dose do cidofovir 3-5x Hidratação EV com solução salina

34 Tratamento da CH por BK-vírus (Leflunomid) Estudo retrospectivo (50%) RC 5 (35%) RP

35 Tratamento (terapia celular) PyVST cells Células T Poliomavírus específicas MVST cells Células T multivírus específicas BK-vírus, ADV, CMV e EBV

36 Tratamento (terapia celular) Banco de VST (células T vírus específicas) EBV, ADV, CMV, BK-vírus e HHV-6 Clinical trial phase 2 38 pacientes 45 infecções Infusão única: taxa de RC ou RP: 92% (IC 95%: 78,1-98,3%) 100% for BKV (n = 16), 94% for CMV (n = 17), 71% for AdV (n = 7), 100% for EBV (n = 2), and 67% for HHV-6 (n = 3). Off-the-Shelf Virus-Specific T Cells to Treat BK Virus, Human Herpesvirus 6, Cytomegalovirus, Epstein-Barr Virus, and Adenovirus Infections After Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation Tzannou I et al. Center for Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine, Texas Children's Hospital, and Houston Methodist Hospital; Meng-Fen Wu and Hao Liu, Dan L. Duncan Cancer Center, Baylor College of Medicine, Houston, TX. Journal of Clinical Oncology 35, no. 31 (November )

37 Oxigenioterapia hiperbárica Tratamento (controle de sangramento/ cicatrização) - CIII Estudo retrospectivo 16 pacientes Hematúria macroscópica + infecção por BKvírus Oxigenioterapia 5x/semana mediana de 13 sessões (4-84) 94% RC

38 Cola de fibrina Tratamento (controle de sangramento/ cicatrização) - CIII CII 7 centros em Roma 35 pacientes tratados 10 não tratados devido a CH muito grave

39 Cola de fibrina Tratamento (controle de sangramento/ cicatrização) - CIII

40 Tratamento (controle de sangramento/ cicatrização)

41 Obrigado.