Guia de Conduta em Nefropatia por poliomavírus em Transplante Renal. Grupo de Infecção em Transplante da UNIFESP. Camila Pinheiro Fernando Menezes

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1 Guia de Conduta em Nefropatia por poliomavírus em Transplante Renal Grupo de Infecção em Transplante da UNIFESP Camila Pinheiro Fernando Menezes

2 Introdução A nefropatia associada ao poliomavírus (NPV) é considerada hoje uma importante causa de disfunção do enxerto. Na grande maioria dos casos é causada pelo poliomavírus humano tipo 1 ou vírus BK, com o poliomavírus humano tipo 2 ou vírus JC sendo responsável por menos de 3% dos casos. A NPV é assintomática, manifestando-se apenas por alteração da função renal. A infecção pelo vírus BK no paciente submetido a transplante renal pode manifestar-se também como estenose ureteral e cistite hemorrágica. A infecção primária pelo poliomavírus ocorre ainda na infância e um estado de latência é estabelecido no epitélio tubular renal e urotélio, com a soroprevalência em adultos nos EUA atingindo mais de 80%. Tipicamente as partículas virais são inicialmente isoladas na urina, com a incidência de virúria atingindo 30 a 60% no terceiro mês pós-transplante renal. A viremia por sua vez ocorre em 10 a 28% dos pacientes ao final do primeiro ano. A virúria precede a viremia e a nefropatia em uma média de 4 e 12 semanas respectivamente. A incidência da NPV varia de 1 a 10%, com perda do enxerto ocorrendo em 10 a >80% dos casos, podendo ser menor com a realização de vigilância para infecção e intervenção precoce. A carga de imunossupressão é o principal fator de risco para NPV e nenhuma outra associação foi uniformemente demonstrada nos estudos realizados até o momento. Os principais fatores de risco encontrados estão listados abaixo: 1. Associação de tacrolimo + micofenolato 2. Nível de tacrolimo > 8 ng/dl (dose diária FK >0,1 mg/kg/dose) 3. Episódios prévios de RAC e tratamento com pulsos de corticosteróide 4. Dose de MMF >1,5 g/dia 5. Sexo masculino 6. Idade superior a 50 anos 7. Etnia caucasiana 8. Incompatibilidade HLA 9. Diabete mellitus 10. Infecção CMV 11. Uso de cateter Duplo J 12. Lesão de isquemia e reperfusão 13. Título de anticorpo anti-bkv pré-transplante 14. Soropositividade do doador 15. Disfunção precoce do enxerto

3 Guia de condutas em Infecção por poliomavírus (BKV) no Transplante Rim e Rim Pâncreas Quando suspeitar de nefropatia associada ao BKV? A nefropatia associada ao BKV é assintomática. Deve-se considerar este diagnóstico na presença de alteração da função renal sem uma causa identificada (excluída infecção bacteriana ou fúngica, desidratação, toxicidade por droga, estenose de artéria renal e rejeição). 2. Como é feito o diagnóstico? Biópsia renal com demonstração dos efeitos citopáticos virais, confirmada pela pesquisa do anticorpo Sv40 na imunohistoquímica. Devido a natureza focal da NPV, recomenda-se obtenção de no mínimo 2 fragmentos na biópsia de preferência contendo tecido medular (erro amostral 10% - 30%). Classificação histológica da nefropatia associada ao poliomavírus: A alterações citopáticas no parênquima renal, sem atrofia ou fibrose ou inflamação tubular; B combinação de alterações citopáticas no parênquima renal com áreas focais ou multi-focais de atrofia tubular, fibrose intersticial e inflamação; B1 - < 25% do parênquima com atrofia tubular, fibrose intersticial e inflamação; B % do parênquima com atrofia tubular, fibrose intersticial e inflamação; B3 - > 50% do parênquima com atrofia tubular, fibrose intersticial e inflamação; C extensa área do parênquima com atrofia tubular, fibrose intersticial e inflamação 3.Há outros métodos diagnósticos disponíveis? A replicação viral pode ser detectada precocemente por métodos não invasivos, podendo-se realizar diagnóstico presuntivo de NPV na presença de viremia elevada persistente. 4.Quem deve realizar pesquisa de replicação pelo BKV? Dado a heterogeneidade dos fatores de risco, a replicação viral é um evento comum após o transplante de rim e TODOS os pacientes submetidos a transplante renal deverão realizar pesquisa rotineira de evidência de replicação BKV.

4 5. Quais exames pedir? a. Citologia urinária pesquisa de decoy cell na urina (S:100%/ E:71%) b. PCR quantitativo DNA BKV no sangue para pacientes com pesquisa positiva de decoy cell. Número de cópias cópias/mL. (S: 94.9%/ E:100%) 6. Quando solicitar citologia urinária? a. Mensalmente do primeiro ao 12 mês após o transplante; b. Trimestral no 2 ano e semestral do 3º ao 5 ano após o transplante; c. Na investigação de disfunção do enxerto, sempre que houver aumento inexplicável da creatinina (excluída infecção bacteriana ou fúngica, desidratação, toxicidade por droga, estenose de artéria renal e rejeição); d. Na investigação de estenose ureteral e cistite hemorrágica; e. Mensalmente por 6 meses após tratamento para RAC. * O protocolo de vigilância está sumarizado em anexo (Figura 1). 7. Quando solicitar PCR quantitativo no sangue? Quando a pesquisa de decoy cell for positiva. O valor acima de cópias/ml tem alto VPP para nefropatia e redução da imunossupressão está indicada. Quando o PCR for positivo deve ser repetido a cada 2 a 4 semanas até a negativação (monitorização do tratamento e evolução pacientes com viremia < cópias/ml). 8. Quando a biópsia renal está indicada? Quando houver viremia cópias/ml com alteração da creatinina ou na presença de alteração inexplicável da função renal. 9. Qual é o tratamento da NPV? Consiste na redução da intensidade da imunossupressão. Nenhuma droga foi aprovada pelo FDA para tratamento de NPV, porém há diversos relatos bem sucedidos do uso de agentes antivirais adjuvantes como cidofovir, leflunomide, imunoglobulina, fluorquinolonas. 10. Como deve ser feita a redução na imunossupressão? Não há um protocolo definido para redução na imunossupressão. Estratégias utilizadas são sumarizadas na tabela em anexo (Tabela 1). 11. Terapia adjuvante. Quando utilizar? Devem ser consideradas em pacientes que mantém elevados níveis de viremia após a redução da imunossupressão ou com NPV com perda de função renal. As terapias sugeridas consitem em leflunomide ou cidofovir associados a imunoglobulina. Doses sugeridas

5 12.É seguro retransplantar pacientes com NPV? Sim, desde que o paciente não apresente mais viremia positiva para BK vírus. 13. Como tratar os casos de NPV e RAC concomitantes? A RAC deve ser tratada com pulso de corticosteróides e imunoglobulina humana associada.

6 Tabela 1. Modificação da imunossupressão no tratamento da NPV Mudança Redução Descontinuação(FK ou MMF) Terapia dupla FK CsA ( ng/ml) ( *B-III) MMF aza (dose 100 mg/d) (B-III) FK SRL (nível < 6 ng/ml) (*C-III) MMF SRL (nível < 6 ng/ml) (C-III) MMF leflunomide (C-III) FK (níveis < 6 ng/ml) ( B-III) Dose MMF 1g/dia ( B-III) CsA ( ng/ml) ( B-III) CsA/prednisona ( B-III) FK/prednisona ( B-III) SRL/prednisona (C-III) MMF/prednisona (C-III) *B-III: moderada evidência suporta recomendação de uso, baseada em relatos, estudos descritivos e opinião de especialista C-III: pobre evidência suporta a recomendação, baseada em relatos, estudos descritivos e opinião de especialista

7 Figura 1: Protocolo para vigilância de nefropatia associada ao vírus BK. Citologia Urina Negativa Positiva 2-4 semanas PCR Sangue Quantitativo Positiva Negativa < 10 4 cópias/ml! 10 4 cópias/ml Cr alterada Cr normal Redução ISS (PCR Controle) Redução ISS (PCR Controle) Biópsia Positiva Negativa Considerar terapia adjuvante

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