IMUNOSSUPRESSORES E NEFROTOXICIDADE. São Paulo, 16 de Abril de 2018 Layon S Campagnaro

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1 IMUNOSSUPRESSORES E NEFROTOXICIDADE São Paulo, 16 de Abril de 2018 Layon S Campagnaro

2 IMUNOSSUPRESSÃO DO PASSADO ÀS PERSPECTIVAS? Surgimento de novos regimes Uso mais adequado das combinações das drogas disponíveis Sá H, Leal R, Rosa MS. Renal Transplant Immunology in the Last 20 Years: A Revolution Towards Graft and Patient Survival Improvement. International Reviews of Immunology. 2016, At: 17:29.

3 NEFROTOXICIDADE DOS INIBIDORES DA CALCINEURINA

4 MECANISMO DE AÇÃO - Inibem o sinal 1 de ativação do línfócito T. - TAC: vezes mais potente do que a CSA. - Taxas de RA: 30,7% x 46,4% (p < 0,001). 1.Halloran PF. Immunosuppressive Drugs for Kidney Transplantation. N Engl J Med. 2004, 351: Pirsch JD, Miller J. A comparison of tacrolimus (FK506) and cyclosporine for immunosuppression after cadaveric renal transplantation. FK506 Kidney Transplant Study Group. Transplantation. 1997, 63(7):

5 EFICÁCIA Duas metanálises mais recentes: menores taxas de RA, mas sem diferença na sobrevida do enxerto. Webster A, Woodroffe RC, Taylor RS, Chapman JR, Craig JC. Tacrolimus versus cyclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev. 2005, Vol. 4, p. CD

6 EFICÁCIA * * * * * * * * Ekgerg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, Vitko S, Nashan B, Gürkan A, et al. Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation. N Eng J Med. 2007, Vol. 357, 25, pp

7 EFICÁCIA imtor + Antiproliferativo Piores desfechos. Estudos recentes evidenciaram a eficácia da combinação dos imtor com concentrações reduzidas de ICN (taxas de RACB semelhantes). Menor incidência de infecção por CMV 1. de Paula MI, Medina Pestana JO, Tedesco-Silva H et al. Long-Term Follow-Up of De Novo Use of mtor and Calcineurin Inhibitors After Kidney Transplantation. Ther Drug Monit. 2016, Vols. 38(1): Tedesco-Silva H et al. Reduced Incidence of Cytomegalovirur Infection in Kidney Transplant Recipients Receiving Everolimus and Reduced Tacrolimus doses. Am J of Transp

8 EFICÁCIA ICN é fundamental no esquema de manutenção. Usado em cerca de 95% dos casos. KDIGO: Sugerimos que o Tacrolimus seja o ICN de primeira escolha (2A). 1. OPTN/SRTR Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the care of kidney transplant recipients. Am J Transplant. 2009, Vols. ;9 Suppl 3:S1-155.

9 FARMACOCINÉTICA Alta variabilidade intra e interindividual Baixa correlação entre dose e concentração Estreita Faixa Terapêutica Eficácia x Toxicidade Absorção: - Variável (4-93% biodisponibilidade média 25%). - Depende: presença de alimento, ácidos biliares e motilidade. Distribuição: - Altamente difundido para o intracelular / diversos tecidos. 1. Mejia JC, Basu A, Shapiro R. Kidney Transplantation Chapter 17: Calcineurin Inhibitors, pag Naesens M, Kuypers DRJ, Sarwal M. Calcineurin Inhibitor Nephrotoxicity. Clin J Am Nephrol. 2009, 4:

10 FARMACOCINÉTICA Metabolismo: - Metabolizadas no fígado e, em parte, trato gastrointestinal. - Isoenzimas do Citocromo P450 3A (CYP3A4 e CYP3A5) e P- glicoproteínas (MDR1 e ABCD1). - Afrodescendentes - Insuficiência hepática - Interação medicamentosa Polimorfismos CYP3A4, CYP3A5 e ABCD1. Monitorização: C0 (sangue total). 1. Mejia JC, Basu A, Shapiro R. Kidney Transplantation Chapter 17: Calcineurin Inhibitors, pag Naesens M, Kuypers DRJ, Sarwal M. Calcineurin Inhibitor Nephrotoxicity. Clin J Am Nephrol. 2009, 4:

11 EFEITOS COLATERAIS Mejia JC, Basu A, Shapiro R. Kidney Transplantation Chapter 17: Calcineurin Inhibitors, pag

12 DIST. HIDROELETROLÍTICOS Hipercalemia: - Ganho de função da bomba NCC no TCD. - Inibição dos canais ROMK. - Inibição NaK-ATPase. - Redução da expressão dos receptores de mineralocorticoides. Acidose Metabólica: - Redução da expressão dos receptores de mineralocorticoides. Hipomagnesemia: - Redução da expressão do NKCC2 na alça de Henle. Hiperuricemia: - Inibe a secreção tubular de ácido úrico. Boa resposta aos diuréticos tiazídicos Naesens M, Kuypers DRJ, Sarwal M. Calcineurin Inhibitor Nephrotoxicity. Clin J Am Nephrol. 2009, 4:

13 NEFROTOXICIDADE Nefrotoxicidade Aguda ICN Nefrotoxicidade Crônica ICN Efeito hemodinâmico Vacuolização Tubular Microangiopatia Trombótica (MAT) Fibrose intersticial e Atrofia tubular Hialinose arteriolar Esclerose glomeular Global/Segmentar Fisiopatologia comum Naesens M, Kuypers DRJ, Sarwal M. Calcineurin Inhibitor Nephrotoxicity. Clin J Am Nephrol. 2009, 4:

14 NEFROTOXICIDADE AGUDA Vaconstritores x Vasodilatadores Estímulo RAS Disfunção endotelial Hiperplasia do aparelho Justaglomerular Redução da PGE2 e Prostaciclina Inibição COX-2 Estímulo ET 1. Hoskova L, Malek I, Koplan L. Pathophysiological Mechanisms of Calcineurin Inhibitor-Induced Nephrotoxicity and Arterial Hypertension. Physiol. Res. 2017, 66: Zununi V et al. Pharmacogenetics and drug-induced nephrotoxicity in renal transplant recipients. BioImpacts, 2015, 5(1),

15 NEFROTOXICIDADE AGUDA Tubulopatia Tóxica - Isquemia x efeito direto. - Fraca correlação anatomo-clínica. - Sem relação com nefrotoxicidade crônica. - Vacuolização isométrica. - Diagnósticos diferenciais. Vacuolização tubular. Foto cedida pelo Prof. Dr. Luiz Moura. Naesens M, Kuypers DRJ, Sarwal M. Calcineurin Inhibitor Nephrotoxicity. Clin J Am Nephrol. 2009, 4:

16 NEFROTOXICIDADE CRÔNICA 1. Hoskova L, Malek I, Koplan L. Pathophysiological Mechanisms of Calcineurin Inhibitor-Induced Nephrotoxicity and Arterial Hypertension. Physiol. Res. 2017, 66: Zununi V et al. Pharmacogenetics and drug-induced nephrotoxicity in renal transplant recipients. BioImpacts, 2015, 5(1),

17 NEFROTOXICIDADE CRÔNICA Fibrose intersticial e atrofia tubular em faixa. Foto cedida pelo Prof. Dr. Luiz Moura.

18 NEFROTOXICIDADE CRÔNICA Hialinose Arteriolar. Foto cedida pelo Prof. Dr. Luiz Moura.

19 NEFROTOXICIDADE CRÔNICA Hialinose Arteriolar. Foto cedida pelo Prof. Dr. Luiz Moura.

20 NEFROTOXICIDADE CRÔNICA Existe mesmo nefrotoxicidade crônica pelo ICN? Naesens M, Kuypers DRJ, Sarwal M. Calcineurin Inhibitor Nephrotoxicity. Clin J Am Nephrol. 2009, 4:

21 NEFROTOXICIDADE CRÔNICA Estudo Observacional em transplantados cardíacos (1984): - 17 pacientes receberam CSA x 15 pacientes sem CSA. - Cl Creatinina em 1 ano (51ml/min x 93ml/min). - Achados histológicos: IFTA, esclerose glomerular segmentar. Estudo em transplantados hepáticos: 16% de descontinuação da CSA após 4 anos. - Taxas semelhantes de nefrotoxicidade com TAC. TMO: 67% apresentavam achados histológicos compatíveis com Nefrotoxicidade por ICN após 8 anos de uso da CSA. 1. Myers BD, Ross J, Newton L, et al. Cyclosporine-Associated Chronic Nephropathy. N Engl J Med 1984; 311: Williams D, Haragsim L. Calcineurin Nephrotoxicity. Advances in Chronic Kidney Disease, Vol 13, 2006: pp

22 NEFROTOXICIDADE CRÔNICA Estudo prospectivo:120 pacientes transplantados Pâncreas-Rim ( ): - 93 CSA e 27 TAC. - Biópsias renais protocolares: 1m, 3m, 6m, 1a, 3a, 5a, 10anos. - Rejeição crônica x Nefrotoxicidade por ICN - Excluídos DD. A nefrotoxicidade é ainda um problema do uso do ICN. Nankivell BJ, Borrows RJ, et al. The Natural History of Chronic Allograft Nephropathy. N Engl J Med 2003, 349:

23 NEFROTOXICIDADE CRÔNICA TAC x CSA: Existe diferença de Nefrotoxicidade? TAC é menos nefrotóxico do que a CSA - Menor efeito vasoconstrictor. - Menor potencial fibrogênico. - Estudos: melhor sobrevida do enxerto e melhor TFG. - SYMPHONY. Diferença de Eras? Nankivell BJ, et al. Calcineurin Inhibitor Nephrotoxicity Through the Lens of Longitudinal Histology: Comparison of Cyclosporine and Tacrolimus Eras. Transplantation, 2016, 100:

24 NEFROTOXICIDADE CRÔNICA Fatores de Risco As concentrações locais no enxerto renal não são diretamente relacionadas as concentrações sanguíneas. Associação com imtor Naesens M, Kuypers DRJ, Sarwal M. Calcineurin Inhibitor Nephrotoxicity. Clin J Am Nephrol. 2009, 4:

25 NEFROTOXICIDADE CRÔNICA Farmacocinética / Monitorização Introdução tardia Minimização da dose Farmacogenética Tratamento farmacológico COMO REDUZIR A NEFROTOXICIDADE DOS ICN? Esquemas sem ICN TAC liberação prolongada Conversão para esquemas sem ICN

26 INTRODUÇÃO TARDIA pacientes. - CSA D0 ou D6. - ISS: CSA + MMF + Pred Função renal: - Alto risco de DGF. (DF, idosos e TIF ~ 20h) D0 D6 DGF: 26,8% x 23,0% 0 3 meses 6 meses 12 meses Kamar N, Garrigue V, Karras A, Mourad G, et al. Impact of early or delayed cyclosporine on delayed graft function in renal transplant recipients: a randomized, multicenter study. Am J Transplant. 2006, Vols. 6(5 Pt 1):

27 INTRODUÇÃO TARDIA - Multicêntrico. N: TAC D0 ou D7. - ISS: TAC + MMF + Pred. - Alto risco de DGF. (DF, idosos e TIF 14h). DGF FR independente para RA. Andrés A, Budde K, Clavien PA, et al. SENIOR Study. A randomized trial comparing renal function in older kidney transplant patients following delayed versus immediate tacrolimus administration. Transplantation. 2009, Vols. 88(9):

28 DOSE REDUZIDA Nefrotoxicidade Qual a melhor dose do ICN? IFTA Rejeição Crônica CTS Newsletter 1: /02/2014

29 DOSE REDUZIDA DSA de novo associado a menor sobrevida do enxerto renal. - Análise retrospectiva 536 pacientes de único centro norte-americano. - Excluídos pacientes com DSA pré-transplante. - ISS: TAC+ MMF + Pred ou TAC + imtor + Pred (< 10% casos). Davis S, Gralla J, et al. Lower tacrolimus exposure and time in therapeutic range increase the risk of de novo donor-specific antibodies in the first year of kidney transplantation. Am J Transplant. 2018;18:

30 MONITORIZAÇÃO Davis S, Gralla J, et al. Lower tacrolimus exposure and time in therapeutic range increase the risk of de novo donor-specific antibodies in the first year of kidney transplantation. Am J Transplant. 2018;18:

31 DOSE REDUZIDA 703 biópsias de 2 estudos prospectivos. * * * Einecke G, Reeve J, Halloran PF. A molecular biopsy test based on arteriolar under-hyalinosis reflects increased probability of rejection related to under-immunosuppression. Am J Transplant. 2018;18:

32 100 INIBIDOR CALCINEURINA ESQUEMAS SEM ICN imtor + MMF + Prednisona Inferioridade estudos prévios. RFG (ml/min/1,73 m 2 ) Estudos de conversão: ICN imtor. 69,9 67,8 61, ,7 59 icn imtor precoce(1) precoce(2) tardia(3) tardia(4) (1)Matthew R. Weir et al, Kidney International (2011) 79, ; (2) H. T. Silva Jr et al, American Journal of Transplantation 2013; 13: ; (3) Francesco P. Schena et al, Transplantation 2009;87: ; (4) Holdaas H et al, Transplantation Aug 27;92(4):410-8.

33 ESQUEMAS SEM ICN 127 pacientes de 2 ensaios clínicos de conversão CSA EVR em 3-4,5 m: Conversão ICN imtor: sem benefício na função renal, com risco aumentado de formação de dndsa e RA. 23,0% casos Mediana: 551 dias 10,8% casos Mediana: 991 dias Donor-Specific HLA Antibodies in a Cohort Comparing Everolimus With Cyclosporine After Kidney Transplantation. Am J Transplant. 2012; 12:

34 ESQUEMAS SEM ICN BELATACEPT - Melhor TFG (45 x 70 ml/min e 35 x 54 ml/min). - Menor taxa de dndsa (1,4/3,1% x 11,6%). - Maior aderência. - Melhor controle pressórico. - Melhor perfil lipídico. - Maior taxa de RA no BENEFIT (24,0% x 11,4%). - Sem diferença em sobrevida do paciente e do enxerto. - Maior incidência PTLD. - Maior incidência de TB latente. - Sem comparação com TAC. - Custo. - Administração endovenosa. Malvezzi P, Jouve T, Rostaing L. Costimulation Blockade in Kidney Transplantation: An Update. Transplantation. 2016, 11:

35 TTO FARMACOLÓGICO Outras: Anti-TGF-ß, Estatinas, Suplementação de magnésio.

36 NEFROTOXICIDADE CRÔNICA Farmacocinética / Monitorização Redução da dose Introdução tardia Farmacogenética Tratamento farmacológico COMO REDUZIR A NEFROTOXICIDADE DOS ICN? Esquemas sem ICN TAC liberação prolongada Conversão para esquemas sem ICN

37 NEFROTOXICIDADE CRÔNICA Farmacocinética / Monitorização Redução da dose Introdução tardia??? Farmacogenética Tratamento farmacológico COMO REDUZIR A NEFROTOXICIDADE DOS ICN???? Esquemas sem ICN??? TAC liberação prolongada Conversão para esquemas sem ICN

38 OBRIGADO

39 IMUNOSSUPRESSÃO ESQUEMA PADRÃO SRL CSA/MMF: OR: 1,16 (1,09-1,24) SRL/MMF: OR: 1,53 (1,33-1,75)

40 IMUNOSSUPRESSÃO ESQUEMA PADRÃO

41 IMUNOSSUPRESSÃO DO PASSADO ÀS PERSPECTIVAS

42 ESQUEMAS SEM ICN imtor + MMF + Prednisona Inferioridade estudos prévios. Estudos de conversão: ICN imtor : Multicêntrico, 346 pacientes randomizados após 6 meses de Tx: 1) Controle 2) ICN minimização 3) ICN conversão. - Sem diferença na TFG após 2 anos de seguimento - Maior descontinuação nos grupos intervenção (4,1% x 16,7% x 28,3%) : Multicêntrico, 96 pacientes randomizados. - Grupo controle x Conversão da 2ªsemana até a 8ªsemana. - Desfecho primário: TFG em 1 ano: 67,1 x 65,1 ml/min/1,73m 2. - Maiores taxas de RACB e tendência a piora desfecho composto.

43 ESQUEMAS SEM ICN BELATACEPT Sinal 2 Sinal 1 Menor incidência de infecção por CMV

44 ESQUEMAS SEM ICN BELATACEPT

45 DOSE REDUZIDA Desfechos em 12 meses anti-il2r (TAC/MPA) 50% TAC 4 meses N=87 anti-il2r (TAC/MPA) N=99 [TAC] ng/ml 5,6±2,0 7,4±2,1 RFG, 56±17,5 56±22,1 ml/min/1,73 m 2 RACB (%) 11 3 Escore i > 0 (%) 21,4 8,8 Escore t > 0 (%) 19,6 8,7 DSA (n) 6 0 Minimização da dose mais DSA e RA, igual TFG e pior sobrevida Gatault P et al., Reduction of Extended-Release Tacrolimus Dose in Low-Immunological-Risk Kidney Transplant Recipients Increases Risk of Rejection and Appearance of Donor-Specific Antibodies: A Randomized Study. Am J Transplant