O lúpus é uma doença auto-imune que afeta principalmente mulheres. jovens e que pode comprometer praticamente qualquer órgão do corpo.

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1 Nefrite Lúpica Gabriel Teixeira Montezuma Sales Médico Nefrologista UNIFESP/EPM! 1. Introdução O lúpus é uma doença auto-imune que afeta principalmente mulheres jovens e que pode comprometer praticamente qualquer órgão do corpo. É uma doença caracterizada por atividade em surtos ( flares ) e por períodos de remissão e por impacto importante na sobrevida e na qualidade de vida. Sua prevalência é entre 20 e 150 para cada pessoas, variando de acordo com a raça e a região geográfica avaliadas, sendo mais comum em descendentes de asiáticos e afro-americanos. De suas manifestações mais graves, a nefrite lúpica é a mais frequente e uma das associadas com as maiores morbidades. Coorte de 1827 pacientes lúpicos mostrou prevalência de 38% e estudos epidemiológicos mostram que 10 a 30% destes evoluirão em 10 anos para doença renal estágio terminal, independente de tratamento. Além disso, o acometimento renal também está associado com aumento da mortalidade. O risco relativo para óbito em metanálise publicada em 2014 foi de 3 vezes quando comparado com a população saudável da mesma faixa etária. O prognóstico do lúpus melhorou drasticamente com o início do tratamento com os imunossupressores, entretanto, atualmente as complicações

2 infecciosas são as principais causas de óbito a curto prazo. Isso faz com que a procura por possíveis novos agentes continue. Atualmente, com o aparecimento de cada vez mais agentes biológicos direcionados para alvos moleculares específicos, existe uma boa chance nos próximos anos de encontrar agentes mais eficientes e, principalmente, com melhor perfil de segurança. 2. Fisiopatologia Diversos são os fatores relacionados a fisiopatologia do lúpus, o que torna esta bastante complexa e ainda não completamente entendida. Entre os múltiplos mecanismos envolvidos temos componentes imunológicos, hormonais, genéticos e ambientais. Estes somados levam fundamentalmente a uma perda de mecanismos de tolerância a antígenos próprio, a um aumento da produção de anticorpos e a perda de mecanismos reguladores do sistema imune. De forma mais específica, acredita-se que um dos mecanismos básicos fundamentais para a ocorrência do lúpus é o defeito na depuração de células mortas por falha no funcionamento do sistema complemento, facilitando a formação de resposta imune contra auto-antígenos, o que explica porque mutações em genes envolvidos com o sistema complemento (C1q, C4b) são associadas com maior risco relativo de desenvolver a doença. Os linfócitos B são células fundamentais para a ocorrência da doença. Nos pacientes com lúpus elas encontram-se mais reativas, permanecendo ativadas por mais tempo e mais propícias a tornarem-se células B de memória e plasmoblastos produtores de auto-anticorpos. Eles são responsáveis por

3 mediar a formação de anticorpos, interagem com os linfócitos T e estimulam a produção de citocinas pró-inflamatórias. Um dos mediadores desses processos é o fator ativador de células B (BAFF), também conhecido por BLyS (estimulador de linfócitos B), o qual encontra-se elevado em pacientes com lúpus, principalmente nos pacientes com flare. Quando falamos de nefrite lúpica, o principal mecanismo de lesão é secundário a grande produção de auto-anticorpos, o que propicia a formação de imunocomplexos, causando depósitos desses nos capilares glomerulares. Isso causa ativação do sistema complemento, que é responsável por deflagrar o processo inflamatório local, principalmente nas formas proliferativas. Pode haver tanto depósito de imunocomplexos pré-formados como formação in situ, que é o que acontece principalmente na forma membranosa de nefrite lúpica. Em geral, o local e da formação depende do tamanho do antígeno e dos anticorpos envolvidos, o que explica a possibilidade de encontrar-se imunocomplexos tanto em região mesangial como subepitelial e subendotelial, o que explica os diversos subtipos de nefrite lúpica. Os fatores ambientais e hormonais agem indiretamente sobre o sistema imune, podendo funcionar como gatilho para o início da doença ou o desencadeamento de um flare. A exposição a energia ultravioleta presente na luz solar, por exemplo, causa morte celular de componentes da derme, o que expõe antígenos próprios para as células do sistema imune e permite a formação de auto-anticorpos em pacientes com predisposição. Infecções virais, gravidez, uso de anticoncepcionais atuam tanto modificando mecanismos reguladores do sistema imune como estimulando a resposta inflamatória, também podendo desencadear atividade nesses pacientes.

4 Em resumo ainda não se sabe exatamente a linha cronológica exata para o surgimento do lúpus, mas já se tem conhecimento de diversos fatores envolvidos, sendo necessário tanto uma predisposição genética como algum gatilho ambiental. Isso permite direcionar melhor a pesquisa de novos possíveis agentes terapêuticos. 3. Diagnóstico Como o lúpus apresenta manifestações clínicas e mecanismos fisiopatológicos variáveis, não existe um exame padrão ouro para o seu diagnóstico. Em 1997, o colégio americano de reumatologia (American College of Rheumatology ACR) modificou os critérios de lúpus, usando uma escala de pontos onde cada alteração clínica ou laboratorial descrita contava 1 ponto, sendo necessário 4 em 11 para o diagnóstico definitivo. Em 2012, foi publicado por um grupo de colaboração internacional em lúpus (SLICC) um escore para o diagnóstico de lúpus com o objetivo de deixar os critérios mais sensíveis, aumentando a quantidade de manifestações aceitas para o diagnóstico e tornando obrigatória a presença de pelo menos um critério clínico e um laboratorial. Para o diagnóstico definitivo é necessário ter 4 dos 16 pontos possíveis. Outra grande modificação foi a inclusão da nefrite lúpica como um critério único suficiente para o diagnóstico de lúpus, quando associado a 1 critério imunológico (FAN ou anti-dnads positivo). Esse escore foi aceito pelas principais sociedades de reumatologia do mundo. O diagnóstico do subtipo de nefrite lúpica é baseado nos achados anatomopatológicos. Sabe-se atualmente que existe possibilidade de um mesmo paciente apresentar alterações proliferativas em um momento da

5 doença e em outro padrão membranoso, por exemplo. Isso faz com que pacientes que apresentem mudança no quadro clínico da nefrite lúpica tenham indicação de nova biópsia. Estudo publicado em 2013, retrospectivo, com 71 pacientes, mostrou que pacientes que tiveram indicada nova biópsia devido a resposta ausente ou parcial ao tratamento ou a recidiva de proteinúria ou piora da função renal tiveram mudança de classe histológica em 54,9%. As mudanças foram mais comuns em quem inicialmente tinha classe V (membranosa), evoluindo para classes proliferativas. O mais impressionante desse estudo é que eles encontraram o dado que a rebiópsia modificou o tratamento em 87,3% dos pacientes. Além de mudança de classe, é importante lembrar que pacientes com lúpus também podem apresentar alterações na função renal por causas não diretamente glomerulares, como nefrite intersticial aguda causada por drogas ou pelo próprio lúpus ou por manifestações trombóticas dos lúpus, como na síndrome do anticorpo anti-fosfolípide, que se manifesta com microangiopatia trombótica glomerular e/ou arteriolar. Uma entidade cada vez mais caracterizada nesses pacientes e ainda não contemplada na classificação clássica de acometimento renal no lúpus, de 2003, é a podocitopatia lúpica. Critérios diagnósticos foram propostos com apagamento dos pedicelos em mais de 70%, visualizado na microscopia eletrônica, com presença ou não de proliferação mesangial e com ausência de proliferação endocapilar, crescentes ou necrose. Na imunofluorescência encontra-se ausência de depósitos ou depósitos apenas em mesângio. Clinicamente o paciente se apresenta com síndrome nefrótica pura, com início agudo e o tratamento é muito parecido com o da doença de lesões mínimas, baseado no uso de glicocorticóide.

6 4. Tratamento Atualmente, a terapia para nefrite lúpica é estruturada em duas fases. A primeira é a de indução, onde são usadas doses altas de imunossupressores com o objetivo de reduzir a resposta imune de forma rápida com objetivo de em 3 a 6 meses obter resposta renal completa. A segunda fase é a de manutenção, que tem duração habitual de 2 anos e tem como objetivo diminuir incidência de recidivas e evolução para doença renal estágio terminal. O critério de resposta completa e parcial varia de acordo com o estudo analisado, mas o preconizado pela Sociedade Internacional de Nefrologia (KDIGO de glomerulonefrites de 2012) para resposta completa é retorno da creatinina para o nível basal do paciente e proteinúria < 500mg em 24h. Para resposta parcial é estabilização da creatinina com queda de pelo menos 50% na proteinúria, com valor < 3g/24h. Baseado em grandes ensaios clínicos randomizados (NIH, Euro-Lupus, ALMS) feitos nas últimas décadas, a fase de indução é realizada ou com ciclofosfamida ou com micofenolato, a depender principalmente da gravidade da doença, raça e perfil de efeitos colaterais mais conveniente para o paciente. Com a possibilidade de uso de doses menores de ciclofosfamida atualmente, os efeitos adversos dessa tem se tornado menos frequentes, já que são diretamente associados a dose cumulativa. Doses maiores que 36g são proibitivas devido a risco aumentado de neoplasias, principalmente de trato urinário. Mas doses menores que 10g já estão associadas a infertilidade, tanto em homens como em mulheres. Além disso, ambos são teratogênicos, sendo

7 completamente proibidos em pacientes gestantes ou que querem engravidar. Não existe diferença na incidência de infecção entre elas. A terapia de manutenção é feita com micofenolato ou azatioprina, baseado nos estudos ALMS e MAINTAIN, com o primeiro encontrando diferença em favor do micofenolato e o segundo sem diferença entre eles, o que foi confirmado em publicação com follow-up de 10 anos. Essa fase apresenta menos risco de efeitos colaterais, entretanto ainda com níveis consideráveis de recidiva da doença, mesmo quando foram incluídos apenas os pacientes com resposta completa a fase de indução (~20%). Metanálise publicada em 2017 no American Journal of Kidney Disease encontrou melhores taxas de respostas completa e parcial em pacientes tratados com micofenolato. Outra classe de drogas extremamente importante para os pacientes com nefrite lúpica é a dos anti-maláricos, representada principalmente pela hidroxicloroquina. Evidência atual mostra redução de 74% na incidência de recidiva de doença renal, com redução de mortalidade, o que somado ao perfil de segurança dessa classe a torna de uso obrigatório na maioria dos guidelines de lúpus. Atualmente, um dos principais objetivos dos pesquisadores é encontrar esquemas de indução e manutenção que sejam menos tóxicos e com maior taxa de resposta completa. Para tal, as maiores apostas são os agentes biológicos, que são drogas com alvos cada vez mais específicos, tornando-se medicações seletivas e com chance menor de efeitos colaterais. Um bom exemplo é o belimumab, um inibidor de BAFF, que foi liberado para uso em

8 lúpus não grave em 2011 (o estudo em questão excluiu esses pacientes), e em que análise post hoc demonstrou redução de flares renais. Os agentes depletores de linfócitos B, onde o rituximab (anti-cd20) é o principal representante, são os biológicos que estão sendo mais estudados atualmente no tratamento da nefrite. Em teoria, devido à importância dessas células na fisiopatologia do lúpus, são medicações com potencial para boa resposta nesses pacientes. Entretanto, o grande trial randomizado (LUNAR) feito para tentar provar a eficiência dessa droga teve resultado negativo. Mais recentemente, um estudo em fase III, RITUXILUP, mostrou resultados animadores ao utilizar rituximab em 2 doses de 1g com intervalo de 2 semanas associado a metilprednisolona 500mg e com uso em seguida de micofenolato, como manutenção. Esse estudo pode mudar a forma como o lúpus é tratado atualmente, pois apresentou resposta parcial ou completa de 90% e, principalmente, utilizou esquema sem uso de corticóide diário, já que apenas 2 pacientes necessitaram de prednisona devido a manifestações extra-renais. Isso reduz de forma importante o potencial para efeitos colaterais já bastante conhecido associados ao uso crônico de glicocorticóides. Considerando esses estudos e estudos menores não randomizados, as principais sociedades de reumatologia do mundo recomendam atualmente o uso do rituximab para os pacientes que sejam refratários ao tratamento padrão de indução para nefrite lúpica, sendo então a terceira linha de tratamento. Agentes anti-cd20 mais novos também estão sendo estudados, com o ocrelizumab não encontrando diferença de resposta e o obinutuzumab ainda sem resultados publicados.

9 Outro alvo terapêutico visado atualmente é o complexo CD28-CD80, responsável pelo co-estímulo dos linfócitos T, o que em teoria bloquearia um dos mecanismos de autoimunidade. O abatacept é o agente mais utilizado, o qual age como análogo do CTLA-4, que se liga no CD80 e age como inibidor do CD28 por competição do sítio de ligação. O estudo randomizado ACCESS com nefrite lúpica classe III ou IV utilizou tratamento com ciclofosfamida em combinação com abatacept ou placebo e acompanhou taxas de resposta completa em 1 ano. Esse estudo mostrou resultados negativos, mas outros estão em andamento para avaliar possível benefício. Acredita-se que este seja maior no tratamento de manutenção, como profilaxia de flare e não no tratamento de um evento já existente. Devido a essas novas drogas ainda não terem seu perfil de segurança completamente conhecido e a seus custos proibitivos, outra estratégia que está ganhando adeptos ultimamente é a opção de tratamento com múltiplas drogas. Devido à variedade de mecanismos imunes envolvidos no lúpus e a grande experiência com o uso de inibidores de calcineurina em pacientes transplantados, esquema com tacrolimus e micofenolato vem sendo estudado como opção de indução comparado com uso de ciclofosfamida. A teoria é que seria melhor bloquear mais setores do sistema imune em uma doença com tantas alterações já relatadas. Estudo chinês mostrou resposta melhor com esquema duplo na indução quando comparado com ciclofosfamida IV (resposta completa de 45,9% contra 25,6%), o que foi confirmado quando avaliadas as biópsias realizadas após tratamento. Entretanto, foi observado também maiores efeitos colaterais, principalmente eventos infecciosos. Meta-análise

10 publicada em 2017 também mostrou taxas maiores de resposta completa e parcial com terapia combinada. Um inibidor novo da calcineurina, voclosporin, também está sendo testado nessa estratégia, com resultados preliminares (estudo fase IIB) já demonstrando melhora significativa na quantidade de resposta completa e parcial quando comparado ao uso de micofenolato e prednisona. 5. Acompanhamento Como o lúpus é uma doença com uma alta taxa de recidiva e a nefrite lúpica causa repercussão clinica muitas vezes apenas quando já com comprometimento muito grave ou em estágios avançados de cronicidade, é necessário seguimento regular desses pacientes com avaliação de critérios clínicos e laboratoriais de atividade. A frequência varia de acordo com o risco de o paciente apresentar atividade, sendo maior em pacientes que estão na fase de indução do tratamento (flare recente) e menor em pacientes que já acabaram o tratamento de manutenção e alcançaram remissão completa. Nos casos com risco maior, devem ser realizadas consultas a cada 3-4 semanas com coleta de exames que avaliam atividade de doença, como hemograma, função renal, urina 1, VHS, anti-dna, C3 e C4. Existem diversos escores de atividade de doença que servem tanto para classificar quanto a gravidade como para avaliar horizontalmente a evolução do paciente em cada consulta, caracterizando resposta ao tratamento ou presença de flare leve, moderada ou grave. Os mais utilizados atualmente são o BILAG e o SLEDAI-2K. Os 2 envolvem tanto critérios clínicos como laboratoriais para atividade de doença.

11 Para nefrite lúpica, os critérios de resposta completa e parcial são baseados principalmente em níveis de proteinúria e estabilidade da função renal. Um problema importante para a avaliação de atividade é que lesões sequelares, como esclerose global e segmentar, também podem apresentar-se com proteinúria, logo não sendo a forma mais acurada de quantificar atividade lúpica renal. Apesar disso, foi visto que níveis de proteinúria têm relação direta com prognóstico da doença. Considerando toda a problemática da proteinúria, existe uma linha de pensamento que acredita que a melhor forma de acompanhamento de um paciente com nefrite lúpica é com biópsias protocolares. Estudo recente mostrou que após 6 meses de tratamento 20 a 50% dos pacientes com resposta renal completa ainda apresentavam sinais histopatológicos de nefrite lúpica ativa e 40 a 60% dos pacientes que apresentavam proteinúria positiva após o tratamento não apresentavam sinais histológicos de atividade de doença. Com o aparecimento de dezenas de biomarcadores em nefrologia nos últimos anos, principalmente para lesão renal aguda e doença renal crônica, alguns pesquisadores estão procurando algum marcador urinário que tenha uma correlação mais fidedigna com atividade de doença e que possa ser utilizado para monitorizar resposta a tratamento e recidiva de forma menos invasiva do que biópsias renais. Até o momento, alguns candidatos foram relatados em artigos recentes, com níveis de anti-c1q IgG e de anti-c3b IgG mostrando correlação significativa com nefrite lúpica ativa. Estudo publicado em 2016 mostrou uma especifidade do anti-c3b de incríveis 98%, entretanto com sensibilidade baixa, apesar de maior nos pacientes com flare (51% contra

12 19% nos sem atividade). Ainda não é o biomarcador ideal, mas nos pacientes em que ele está positivo pode se tornar extremamente útil, apesar de ser necessário mais estudos para se consolidar sua importância. 6. Prognóstico O advento das drogas imunossupressoras para o tratamento do lúpus teve repercussão muito importante para seu prognóstico. Na década de 50, tínhamos uma sobrevida em 5 anos de 40%, enquanto a partir dos anos 80 essa passou para mais de 90%. A nefrite lúpica, principalmente as formas proliferativas, é associada com doença mais grave e consequentemente está diretamente associada a menores taxas de sobrevida. Além do acometimento renal, gênero masculino, início na infância ou na velhice e raça negra são alguns outros fatores de pior prognóstico. A mortalidade a curto prazo está associada a causas infecciosas e a atividade da doença (sistema nervoso central e renal), enquanto a longo prazo as doenças cardiovasculares predominam. Dos pacientes com nefrite lúpica, até 1/3 evoluirá com doença renal estágio terminal apesar do tratamento vigente atualmente. Essa percentagem vai depender da classificação da nefrite, do grau de cronicidade da biópsia, da resposta inicial e de aderência ao tratamento. Como em geral são pacientes jovens, o caminho natural é o transplante renal. Para evitar recorrência da doença recomenda-se que o paciente esteja sem atividade de doença extra renal e em dialise a pelo menos 3 a 6 meses em caso de doenças que evoluíram com rápida perda da função renal, além de em dose baixa de corticoide. A recorrência pós transplante tanto de nefrite lúpica como de

13 manifestações extra-renais é entre 2 e 11%, considerado baixa. Isso permite que seja realizado transplante renal com doador vivo, aumentando as possibilidades para esses pacientes. 7. Conclusão Em conclusão, a nefrite lúpica é uma entidade conhecida pelo homem já há bastante tempo e em que o tratamento atual representou uma melhora significativa na sobrevida desses pacientes, apesar de ainda com morbidade associada tanto a doença como ao tratamento ainda em níveis altos. Agentes biológicos estão sendo pesquisados para tentar resolver esse problema, o que pode provocar mudanças radicais no tratamento dessa doença que vem se mantendo igual já há mais de 10 anos. 8. Referências Bibliográficas 1. Schur PH, Hahn BH. Epidemiology and pathogenesis of systemic lupus erithematosus. Uptodate Feb Dall Era M. Treatment of lupus nephritis: current paradigms and emerging strategies. Curr Opin Rheumatol 2017, 29: Gavilanes LZ, Valarezo AC. Rituximab in lupus nephritis: a non systematic review. Reumatol Clin 2016; 4: Almaani S, Meara A, Rovin BH. Update on lupus nephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2016.

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