Nefropatia Diabética. Marcelo Nonato Cavalcanti de Albuquerque. A nefropatia diabética se caracteriza por albuminúria persistente, agravamento da

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1 Nefropatia Diabética Marcelo Nonato Cavalcanti de Albuquerque A nefropatia diabética se caracteriza por albuminúria persistente, agravamento da proteinúria, hipertensão arterial e insuficiência renal progressiva. Um terço dos pacientes com diabetes melitus tipo 1 e tipo 2 desenvolvem nefropatia diabética. A principal característica patológica da nefropatia diabética é a glomeruloesclerose, que resulta de um aumento progressivo da matriz extracelular do mesângio glomerular e um espessamento das membranas basais glomerulares. A Glomerulosclerose diabética é a principal causa de doença renal terminal nos Estados Unidos, Europa e Japão.(1) Em 1936, Kimmelstiel e Wilson (2) relataram uma série de oito autópsias, onde foi observado espessamento das regiões intercapilares com a formação de nódulos. Foi sugerido que a combinação de diabetes mellitus e aterosclerose era responsável pelos achados. Os autores concluíram que a lesão identificada representava as mudanças típicas do glomérulo que ocorrem em pacientes com diabetes mellitus de longa data e denominaram estas alterações de glomeruloesclerose intercapilar difusa. Os achados morfológicos da nefropatia diabética nos pacientes do tipo 1 e tipo 2 se sobrepõem de forma significativa e se mostram sem valor para separar as duas entidades. Nos diabéticos tipo 2, se observam alterações vasculares mais significativas e uma maior heterogeneidade nas lesões glomerulares pelos efeitos de comorbidades como, a hipertensão, obesidade e idade. (3) Alterações morfológicas da Nefropatia diabética: O período entre o início das manifestações clínicas do diabetes e as alterações morfológicas específicas é estimado em torno de 10 anos. Este período é caracterizado por hiperperfusão, aumento do tamanho dos rins, glomérulos grandes e hiperfiltração (4).

2 As alterações hemodinâmicas glomerulares decorrem do aumento do fluxo glomerular e de uma elevada pressão hidrostática transcapilar resultante de uma diminuição da resistência das arteríolas, tanto aferentes quanto eferentes. Tem sido implicados nesse fenômeno os prostanóides, o óxido nítrico, o fator natriurético atrial, o hormônio do crescimento, o glucagon, a insulina e a angiotensina II. A pressão intraglomerular elevada tem sido associada à superprodução de matriz mesangial e lesão podocitária. O espessamento da membrana basal glomerular é a primeira mudança no glomérulo e se acentua com a duração da doença (5). A alteração inicial é detectável como uma manifestação precoce da deposição de material na membrana basal que é responsável pelo aumento na espessura. Concomitante ao aumento nas membranas basais glomerulares, ocorre a deposição de matriz mesangial levando à expansão mesangial. Esse achado por si, é inespecífico e pode ser visto nos estágios iniciais de qualquer doença glomerular primária e até mesmo como uma mudança reativa nos glomérulos em pacientes com doenças intersticiais, tubulares ou vasculares. Portanto, o valor do diagnóstico desse achado é bastante limitado. A partir do momento em que a expansão mesangial se torna nodular, o diagnóstico fica muito mais específico para a nefropatia diabética. A expansão mesangial nodular não é encontrada apenas na nefropatia diabética, mas é um bom marcador do seu diagnóstico. Os Nódulos mesangiais podem variar desde levemente hipercelular no início ou até mesmo quase paucicelular/acelular, e são positivos com o PAS (ácido periódico de Schiff). Quando o mesangio se apresenta hipercelular, devemos ficar alertas para não confundir o diagóstico de nefropatia diabética em estágios iniciais com a glomerulonefrite membranoproliferativa. A formação de crescentes é observada em menos de 5% das biópsias com glomerulosclerose diabética e,quando presentes, deve-se considerar a possibilidade de uma glomerulonefrite sobreposta como as vasculites ANCA associadas ou a glomerulonefrite anti mebranabasal glomerular. Arterioesclerose e arterioloesclerose são achados típicos da glomeruloesclerose diabética. Hialinose arteriolar no hilo glomerular está presente na glomeruloesclerose diabética e afeta a aferente e a eferente. A esclerose hialina secundária à hipertensao arterial acomete a aferente, mas não a arteríola eferente. A primeira mudança tubular é o espessamento das membranas basais tubulares que é análoga à doença crônica progressiva, os túbulos se tornam atróficos e o interstício desenvolve fibrose e inflamação crônica. Essas mudanças tubulointersticiais crônicas se assemelham a qualquer forma de doença glomerular progressiva.

3 A glomeruloesclerose diabética típica é diagnosticada com precisão pela microscopia de imunofluorescência. É caracterizada pela coloração linear da membrana basal glomerular com anti-soros específicos para imunoglobulina G (IgG) e outras proteínas do plasma, embora a coloração para IgG seja mais brilhante. A cadeia leve Kappa é mais brilhante do que a coloração da cadeia leve lambda. A microscopia de imunofluorescência é útil para excluir outras doenças glomerulares que podem simular a glomeruloesclerose diabética na microscopia de luz, como a doença de depósito de cadeia leve ou pesada, a glomerulonefrite membranoproliferativa, a glomerulonefrite fibrilar e a amiloidose. A cápsula de Bowman e a membrana basal tubular (MBT), muitas vezes, mostram coloração linear. O exame ultra-estrutural com a microscopia eletrônica confirma as anormalidades estruturais verificadas pela microscopia de luz e ajuda na exclusão de outras doenças glomerulares que são semelhantes à glomeruloesclerose diabética. Assim, na doença de depósito de cadeia leve ou pesada observamos densidade granular na membrana basal glomerular, na glomerulonefrite membranoproliferativa vemos depósitos subendotelias ou depósitos densos intramembranosos e na glomerulonefrite fibrilar ou na amiloidose seriam vistos depósitos com uma estrutura fibrillar. Classificação: Para uma melhor compreensão da nefropatia diabética, uma classificação patológica unificadora tem sido proposta para abranger lesões renais observadas nos pacientes portadores de diabetes tipo 1 e 2. O objetivo é que a classifcação seja capaz de relacionar alterações estruturais nos rins com as manifestações clínicas. Nos diabéticos as alterações glomerulares podem ser divididas em quatro classes: Classe I: Caracterizada pelo espessamento da membrana basal glomerular, comprovada apenas por microscopia eletrônica e as alterações não específicas leves por microscopia de luz que não satisfazem os critérios para qualquer uma das outras classes. Classe II: Engloba a expansão mesangial, que está dividido em leve (IIa) ou grave (Ilb), mas sem nódulos mesangiais identificáveis. Esta categoria é análoga ao que tem sido referido como "glomeruloesclerose diabética difusa. Classe III: É referida como glomerulosclerose nodular. Ao menos, um nódulo mesangial deve estar presente em um glomérulo para ser incluído nesta categoria. Não mais que 50% dos glomérulos globalmente esclerosadas devem estar presentes na amostra examinada. Classe IV: Representa uma forma mais avançada da glomerulosclerose nodular com mais de 50% dos glomérulos globalmente esclerosados na amostra.

4 Esta classificação serve a vários propósitos: 1) melhora a comunicação entre os patologistas renais e com a comunidade médica; 2) fornece critérios estruturais a serem utilizados para estudos de prognóstico e de intervenção; 3) facilita o gerenciamento clínico dos pacientes, utilizando parâmetros morfológicos para avaliar a eficácia de diversas intervenções em retardar a progressão da doença renal e auxiliar na determinação da necessidade de outras manobras terapêuticas. Esta classificação é baseada nas alterações glomerulares, fáceis de reconhecer, apresenta boa concordância entre os observadores e porque as lesões glomerulares são melhores em refletir o curso natural da nefropatia diabética progressiva. Nesta classificação, alterações intersticiais, tubulares e vasculares não foram incluidas. Diagnóstico diferencial: Do ponto de vista estrutural, as lesões encontradas na nefropatia diabética não são específicas. Há uma gama de diagnósticos a serem considerados de acordo com as alterações presentes. O espessamento da membrana basal glomerular isoladamente pode ser uma alteração inespecífica na nefroesclerose hipertensiva. Esta entidade é acompanhada por alterações na vasculatura renal que são comuns na nefropatia diabética, por vezes precedendo as alteracoes glomerulares típicas. A glomeruloesclerose nodular deve instigar um diagnóstico diferencial amplo. Enquanto nefropatia diabética é a patologia mais comumente responsável pela formação de nódulos mesangiais, estes não são específicos. Um diagnóstico diferencial para a glomeruloesclerose diabética é a Doença de depósito de cadeia leve ou pesada (6). Neste caso, a detecção de cadeias leves ou de cadeias pesadas no glomérulo, interstício ou na vasculatura permite o diagnóstico preciso. Há situações em que a deposição das proteínas monoclonais pode ser sutil ou precoce e a imuno-fluorescência ser bastante tênue. É um desafio diagnosticar doença de deposição de cadeia leve ou pesada em um paciente com nefropatia diabética. As alterações glomerulares se sobrepõem significativamente e na nefropatia diabética fica difícil detectar proteínas anormais no glomérulo. Muitas vezes, é mais fácil identificar a proteína monoclonal no

5 compartimento tubular, geralmente ao longo das membranas basais tubulares e confirmar a sua presença por meio de microscopia de imunofluorescência ou eletrónica. Há um subgrupo de pacientes com a chamada glomerulosclerose nodular idiopática. Esta entidade foi descritos por Alpers (56) e Biava em 1989 e em 1999 (7). Herzenberg et al adotou o termo glomeruloesclerosenodular idiopática para se referir a esta condição. Estes pacientes exibem resultados da biópsia renal idênticos aos observados na nefropatia diabética. Esta entidade foi epidemiologicamente ligada à hipertensão e ao tabagismo. A incidência da doença é baixa e foi encontrada em 0,45% das biópsias renais examinadas na Universidade de Columbia, em um período de 5 anos (8). Os estudiosos da glomeruloesclerose nodular idiopática excluíram de suas séries, pacientes diabéticos. Outras entidades devem ser consideradas para o diagnósticoo diferencial. Assim temos a glomerulonefrite membranoproliferativa com glomérulos lobulados, a amiloidose, a glomerulonefrite fibrilar e a glomerulopatia imunotactóide. A combinação de microscopia óptica, colorações especiais, imunofluorescência e microscopia eletrônica é suficiente para fazer o diagnóstico correto, na grande maioria dos casos. (8) Doenças superpostas Pacientes diabéticos com doença renal atribuível à sua doença de base normalmente não são biopsiados a menos que o curso clínico da doença renal não seja o usual. Certas situações clínicas podem justificar a realização de uma biópsia renal, como uma progressão para insuficiência renal mais rápida do que o esperado, anormalidades laboratoriais como a presença de proteínas monoclonais circulantes, sorologia positiva para doença do colágeno, ANCA no soro ou proteinúria nefrótica franca. Um dos fatores que dificultam a compreensão das alterações estruturais da nefropatia diabética é a associação de outras condições que modificam as alterações típicas dessa doença. Virtualmente, qualquer processo mediado por imunocomplexo pode ser visto em um paciente com nefropatia diabética e a biópsia renal é indicada se existe tal suspeita clínica. A Imunofluorescência e a microscopia eletrônica vão identificar os achados específicos associados a estes processos sobrepostos. Há condições intersticiais e tubulares, como a necrose tubular aguda e a nefrite tubulo intersticial, que podem acelerar a perda da função renal em pacientes com nefropatia diabética. A biópsia renal é fundamental para o diagnóstico diferencial nesses casos.

6 O mesmo ocorre para as doenças vasculares sobrepostas, identificadas nas biópsias renais. Algumas delas incluem microangiopatia trombótica crônica e vasculites. A presença de proteínas monoclonais na biópsia renal detectada pela imunofluorescência, alterações proliferativas glomerulares, necrose glomerular, crescentes e imunocomplexos detectáveis através de imunofluorescência ou microscopia electrônica indicam um processo sobreposto num paciente diabético. A possibilidade de doença concomitante alerta o médico para tratar os pacientes com o intuito de melhorar a função renal. Freqüentemente, a resposta clínica é baixa e, por vezes, bastante lenta. O dano ao parênquima renal causado pela nefropatia diabética faz a recuperação destas condições sobrepostas muito mais difíceis. Proliferação Mesangial com Nódulos Nefropatia Diabética Esclerose nodular, espessamento da membrana basal glomerular, hialinização da arteríola aferente e eferente. Sem depósitos. Doença de Depósito de Cadeia leve Esclerose nodular, Kappa ou Lamba + no glomérulo e na membrana basal tubular. Depósitos amorfos no Glomerulonefrite Membranoproliferativa Amiloidose Glomeruloesclerose nodular idiopática glomérulo na microscopia eletrônica. Pode ser nodular com duplo contorno da membrana basal e depósitos na IF, depósitos subendoteliais e mesangiais na microscopia eletrônica. Relativamente acelular, Espículas do tipo Moicano na microscopia de luz, fibrilas na microscopia eletrônica, Vermelho do Congo positivo, Glomeruloesclerose nodular onde se exclui outros diagnósticos. Comum em grandes fumantes. Tratamento O tratamento da nefropatia diabética está alicerçado em três pilares: controle glicêmico, controle da hipertensão arterial e bloqueio do sistema renina angiotensina aldosterona. Este último, têm sido alvo de diversos estudos recentes para esclarecer qual a melhor forma de retardar a progressão da nefropatia diabética frente às possibilidades de bloqueio farmacológico duplo (inibidores de enzima de conversão da angiotensina e bloqueadores do receptor de angiotensina) do sistema e associações com antagonistas da aldosterona (espironolactona) e inibidor direto da renina (aliskireno). Atualmente, a

7 literatura falhou em demonstrar benefício clínico do bloqueio duplo, apesar da redução da albuminúria, adicional ao ônus de maior incidencia de hipercalemia e lesão renal aguda em pacientes com nefropatia diabética. Bibliografia: 1. Parving HH. Diabetic nephropathy: prevention and treatment. Kidney Int 60: , Kimmelstiel P, Wilson C. Intercapillary lesions in the glomeruli of the Kidney. Am. J Pathol. 1936;12: Dalla Vestra M, Saller A, Mauer M, Fioretto P. Role of mesangial expansion in the pathogenesis of diabetic nephropathy. J Nephrol. 2001;14 Suppl 4:S Mogensen CE, Andersen MJ. Increased Kidney size and glomerular filtration rate in early juvenile diabetes. Diabetes. 1973;22: Mauer SM, Steffes MW, Ellis EN, Sutherland DE, Brown DM, Goetz FC. Structural-functional relationships in diabetic nephropathy. J Clin Invest. 1984;74: Turbat-Herrera EA. Overview of models for the study of renal disease. In; Herrera GA, editor. Experimental models of renal diseases: pathogenesis and diagnosis, Contributions to nephrology series, vol Basel: S Karger AG; P Herzenberg AM, Holden JK, Singh S, Magil AB, Idiophatic nodular glomeruloesclerosis, Am J Kidney Dis. 1999;34: Markowitz GS, Lin J, Valeri AM, Avila C, Nasr SH, D Agati VD. Idiophatic nodular glomerulosclerosis is a distinct clinicopathologic entity linked to hypertension and smoking. Hum Pathol. 2002;33:826-35