GLOMERULONEFRITES PÓS INFECCIOSAS. Juliana Toniato de Rezende

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1 GLOMERULONEFRITES PÓS INFECCIOSAS Juliana Toniato de Rezende A associação entre infecções bacterianas e glomerulonefrites é amplamente reconhecida e caracterizada primariamente como uma doença da infância. Essa doença incide após uma infecção do trato respiratório superior ou impetigo, pelo estreptococo B- hemolítico do grupo A de Lancefield sendo, portanto, denominada glomerulonefrite pósestreptocócica (GNPE). 1 No entanto, nos últimos 30 anos tem se observado uma mudança significativa na epidemiologia e evolução desta doença. A incidência em crianças e adultos, tanto em países desenvolvidos quanto em desenvolvimento, vem sendo reduzida provavelmente devido à melhoria das condições de vida, da terapia antibiótica precoce, bem como da crescente prática de fluoração da água. 2 Por outro lado, há aumento da prevalência da doença na população adulta e idosa, acima de 60 anos, especialmente em associação com condições debilitantes, tais como o alcoolismo e o uso de drogas intravenosas. 3 Em adultos e idosos, o espectro de patógenos causadores, os locais e a duração da infecção diferem das crianças. As infecções estafilocócicas são tão comuns quanto às estreptocócicas sendo três vezes mais comuns em idosos. 2 Os sítios de infecção são mais heterogêneos e incluem pele, trato respiratório superior, pulmão, coração, mucosa oral/dentes, osso e trato urinário. O diagnóstico da glomerulonefrite é feito concomitantemente ao da infecção, diferentemente do que ocorre na criança, quando é

2 frequente a presença do período de latência, portanto neste grupo de pacientes o termo "glomerulonefrite relacionado à infecção" (GNRI) talvez fosse melhor aplicado. 4 1 GLOMERULONEFRITES PÓS INFECCIOSAS EM ADULTOS E IDOSOS 1.1 EPIDEMIOLOGIA A incidência da referida doença parece predominar no sexo masculino sobre o feminino, com razão que varia de 1,4:1 a 3:1, e nas raças caucasiana e asiática. Observase, ainda, que o comprometimento da imunidade está presente em mais da metade dos casos, sendo o diabetes o principal fator de risco nos Estados Unidos, em particular na população idosa. Outros fatores de risco a serem considerados são o alcoolismo, a malignidade, a desnutrição grave, o uso de válvula cardíaca sintética, o uso de drogas intravenosas, a infecção pelo HIV e a tuberculose. Tem sido relatados casos em pacientes transplantados renais, geralmente ocorrendo após o primeiro ano de transplante AGENTES ETIOLÓGICOS Os agentes mais comumente identificados são os estreptococos, principalmente em países subdesenvolvidos, bem como os estafilococos, estes comuns em países desenvolvidos. Os casos de infecções estafilocócicas são geralmente causados pela bactéria Stafilococcus aureus. Mais raras são as infecções causadas por estafilococos coagulase-negativos como o S. hemolyticus e o S. epidermidis, sendo este último frequente nos casos de glomerulonefrites associadas a shunts. Entre os agentes gram negativos a Escherichia coli é a mais frequente seguida por Yersinia, Pseudomonas e Haemophilus. Ademais, pode haver mais de um sitio de infecção e mais de um tipo de bactéria isolada em culturas. 2

3 1.3 PATOGENIA Os mecanismos subjacentes a esta forma de glomerulonefrite imuno-mediada não foram completamente elucidados. As teorias existentes incluem deposição glomerular de imunocomplexos (IC) circulantes pré-formados; formação de IC in situ, através de anticorpos dirigidos contra antígenos bacterianos catiônicos plantados ou contra antígenos glomerulares intrínsecos através de mimetismo molecular; ativação do complemento pela via das lectinas ou via alternativa por antígenos bacterianos catiônicos circulantes de localização glomerular, sem participação das imunoglobulinas. Além disso, o fato de a doença ser causada por diferentes bactérias e desenvolver-se em apenas uma minoria dos pacientes infectados, sugere-se a presença de fatores de susceptibilidade no hospedeiro, havendo evidência de alguma predisposição genética na gênese da GNRI PATOLOGIA Na microscopia óptica (MO), o padrão de lesão mais comum é de uma glomerulonefrite (GN) proliferativa difusa, às custas de hipercelularidade de células mesangiais e endoteliais. Pode haver infiltração de neutrófilos, monócitos e eosinófilos. A proliferação celular e o processo exudativo podem obliterar os capilares glomerulares, mas a membrana basal permanece intacta. 4 Crescentes epiteliais podem ser observadas. GN crescêntica com presença de 50% ou mais de crescentes é rara ocorrendo em apenas 5% dos casos em estudo com 86 pacientes. 2 Em um estudo com 109 pacientes, com 65 anos ou mais, os padrões histológicos à MO mais comuns foram GN proliferativa difusa (53%), focal (28%) e mesangial (13%). 1 Imunofluorescência revela habitualmente depósitos granulares de C3 que podem se dispor na forma de depósitos finos difusamente distribuídos pelas alças capilares e mesângio, obtendo um aspecto de "céu estrelado". Podem também se dispor em depósitos grosseiros em capilares periféricos poupando o mesângio, com um aspecto de "guirlanda". Pode haver co-deposição de IgG, IgM, IgA e C1q. Na microscopia eletrônica observam-se depósitos elétron-densos volumosos,

4 arredondados, semelhantes a corcovas (humps), localizados na região subepitelial do capilar glomerular QUADRO CLÍNICO E LABORATORIAL A GNRI geralmente se apresenta com o quadro da síndrome nefrítica: hematúria, proteinúria, edema e hipertensão. A hematúria microscópica está presente em praticamente todos os casos; já a hematúria macroscópica ocorre em 17-56% dos pacientes. O grau de proteinúria é variável podendo atingir níveis nefróticos. Edema periférico ocorre em 2/3 dos pacientes, em razão da retenção de água e sódio. Casos novos ou exacerbação de insuficiência cardíaca são comuns em pacientes idosos. Hipertensão ocorre em 60-84% dos casos. A alteração da função renal é frequente, principalmente em diabéticos e idosos, sendo que metade desses últimos necessitam de diálise. Hipocomplementemia está presente em 35-80% dos adultos e na maioria o C3 é consumido com ou sem depressão de C4. Nos casos de glomerulonefrites associadas à shunts, pode haver presença de crioglobulinas positivas, fator anti núcleo ( FAN) positivo, imunocomplexos circulantes e níveis de IgG e IgM séricos elevados. Anticorpo anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) positivo ocorre em 8% dos pacientes idosos e em 25% dos pacientes com GN associada à endocardite, onde pode contribuir para o desenvolvimento da GN crescêntica necrosante DIAGNÓSTICO O diagnóstico é baseado na história, nos achados clínicos, laboratoriais e anatomopatológicos. A biópsia renal é recomendada para confirmar o diagnóstico e descartar outras glomerulonefrites com apresentações clínicas semelhantes. 1.7 TRATAMENTO

5 O tratamento deve buscar a erradicação do processo infeccioso subjacente além do manejo das complicações relacionadas à síndrome nefrítica com drogas antihipertensivas, diuréticos e restrição de sal na dieta. Em casos de proteinúria moderada o bloqueio do sistema renina-angiotensina é recomendado. O papel da terapia imunossupressora não foi testado em nenhum ensaio clínico prospectivo randomizado. Sugere-se avaliar cautelosamente o risco benefício da introdução da medicação imunossupressora, uma vez que a maioria dos pacientes se apresenta com infecção ativa no momento do diagnóstico da nefrite e muitos deles têm algum grau de imunodeficiência associada. Respeitando-se essas condições, pode ser oferecido um curso de esteroides, com ou sem ciclofosfamida, para pacientes com GNRI crescêntica difusa e necrosante PROGNÓSTICO Os fatores independentes de mau prognóstico incluem: idade avançada, níveis séricos elevados de creatinina, grau de fibrose/atrofia túbulo-intersticial, presença de condições subjacentes e a identificação de crescentes na biópsia renal. 2 Em estudo com pacientes de 65 anos ou mais, observou-se que 22% recuperaram completamente a função renal, 44% permaneceram com disfunção renal persistente e 33% evoluíram para doença renal terminal. 1 Conclui-se, portanto, que a epidemiologia da GNRI está mudando conforme a população envelhece e que o prognóstico nessa população idosa é pior com menos de 25% dos pacientes evoluindo com recuperação completamente a função renal. 2 GLOMERULONEFRITE PÓS ESTREPTOCÓCICA (GNPE) 2.1 EPIDEMIOLOGIA

6 O grupo infantil é o mais afetado, com pico de incidência entre 6 e 10 anos de idade. No entanto, nos últimos anos tem-se observado uma redução do número de casos e um aumento da prevalência na população idosa. 3 É mais comum no sexo masculino com prevalência de 2:1. 5 A incidência global de GNPE foi estimada em 472 mil casos por ano, dos quais 456 mil ocorreram em países subdesenvolvidos, sendo que insuficiência renal aguda ocorreu em apenas 1% dos casos. 3 Logo, continua a ser um importante problema de saúde pública em países subdesenvolvidos. Nas regiões de clima temperado, a incidência ocorre predominantemente no inverno, após episódios de infecção de vias aéreas superiores, enquanto nas regiões de clima tropical os casos são observados geralmente no verão após infecções cutâneas AGENTES ETIOLÓGICOS O principal agente envolvido é o estreptococo B-hemolítico do grupo A de Lancefield. Porém, tem se evidenciado que estreptococos de outros grupos também podem estar relacionados PATOGENIA A GNPE é uma doença glomerular imuno-mediada cujos mecanismos propostos de lesão glomerular são: deposição de imunocomplexos circulantes; formação de imunocomplexos in situ a partir de antígenos previamente "plantados" no rim; reatividade cruzada do anticorpo anti proteína M, proteína da cápsula do estreptococo, com estruturas glomerulares; atuação da proteína M como superantígeno, levando à ativação de linfócitos T e B com produção de autoanticorpos; resposta inflamatória mediada por complemento, fatores quimiotáticos e células. 4 As evidências disponíveis sugerem que o principal mecanismo patogênico envolvido é a formação do complexo imune in situ secundário à deposição de antígenos estreptocócicos nefritogênicos dentro do glomérulo. Estudos têm demonstrado que os antígenos nefritogêncios estão presentes e são

7 compartilhados por vários grupos de estreptococos sendo que, atualmente, os dois mais estudados são o receptor da plasmina associado à nefrite (NAPlr) e a exotoxina pirogência B (SPEB). Essa última age como um fator de virulência impedindo a opsonização da bactéria e ambos são capazes de ativar a via alternativa do complemento, induzir resposta inflamatória e aumentar a expressão de moléculas de adesão nas células mesangiais. 3 NAPlr foi localizada em regiões do glomérulo com atividade plasmina like, sugerindo um mecanismo local direto de dano inflamatório. Já a SPEB foi identificada juntamente com o complemento e IgG, sugerindo uma participação no dano glomerular imunomediado. 5 Fujino et al. demonstrou que a sequência do gene e a expressão in vitro de NAPlr estão presentes em estreptococos dos grupos A, C e G. Por outro lado, SPEB é produzida por estreptococos nefritogênicos do grupo A. Estudos avaliando a presença de anticorpos no soro contra NAPlr e SPEB, assim como depósitos desses antígenos em biópsias de pacientes com GNPE, observaram resultados contrastantes entre diferentes grupos étnicos. 3 No Japão, depósitos de NAPlr foram identificados em biópsias de pacientes com GNPE aguda e níveis de anticorpo anti-naplr foram detectados no soro de 92% dos pacientes com GNPE e em 60% das infecções estreptocócicas não complicadas. Já em estudos na Venezuela, Chile e Suíça os depósitos da SPEB foram identificados em 12 das 17 biópsias e os anticorpos anti-speb foram identificados em todos os soros analisados. Em contraste, no mesmo material, depósitos glomerulares de NAPlr foram detectados em apenas 01 biópsia e anticorpos circulantes em apenas 05 dos 47 soros. Isso sugere que provavelmente há mais de um único antígeno estreptocócico responsável pela nefrite, e que diferentes frações antigênicas podem ser nefritogênicas em populações com diferente fundo genético. Até o presente momento, a SPEB foi o único antígeno identificado dentro dos depósitos subepiteliais eletron-densos, o que sugere que esta localização tenha sido facilitada pela carga antigênica e catiônica. Nos últimos 08 anos, pesquisas na área de biologia molecular têm contribuído com informações sobre os eventos moleculares que ocorrem entre o patógeno e o hospedeiro. As técnicas utilizadas incluem, dentre outras, o sequenciamento do genoma bacteriano, o microarray (transcriptoma) e a proteômica. Beres et al. encontrou significativas diferenças genéticas

8 entre amostras nefritogências e não nefritogências do sorotipo M12. Recentemente, temse sequenciado o genoma de uma cepa de Streptococccus zooepidemicus, o qual causou um grande surto de nefrite após a ingestão de leite não pasteurizado de vacas com mastite. Análise revelou que o gene que codifica a SPEB, presente nas cepas de estreptococos do grupo A estudadas, encontra-se ausente nesta cepa talvez por resultado de uma deleção. Este achado é importante, pois os dados genômicos indicam que provavelmente outras moléculas, além da SPEB, estão envolvidas na patogênese da doença PATOLOGIA A microscopia óptica revela uma glomerulonefrite proliferativa difusa com proliferação endocapilar proeminente, bem como inúmeros neutrófilos. A presença de crescentes é incomum. Na imunofluorescência observa-se presença de depósitos granulares difusos de IgG e C3 no mesângio e alças capilares. A microscopia eletrônica demonstra depósitos elétron-densos, semelhantes a corcovas (humps), localizados na região subepitelial do capilar glomerular QUADRO CLÍNICO E LABORATORIAL A GNPE se apresenta com o quadro de uma síndrome nefrítica, a qual é geralmente precedida em cerca de 07 a 21 dias pela infecção estreptocócica por cepas nefritogênicas. Hipertensão está presente em 80% dos pacientes. Edema ocorre em 80 a 90% dos casos. A hematúria é universal se apresentando de forma macroscópica em 30% dos pacientes. 5 A alteração da função renal é variável, ocorrendo em 25-40% dos casos em crianças, e insuficiência renal aguda com necessidade de diálise é incomum. A análise do sedimento urinário revela hematúria dismórfica, leucocitúria e cilindros hemáticos. O complemento total e a fração C3 geralmente encontram-se consumidos devido à ativação da via alternativa. As culturas de pele e orofaringe podem evidenciar colonização pelo

9 estreptococo do grupo A, embora sua positividade seja reduzida pelo fato da infecção geralmente anteceder o quadro nefrítico em algumas semanas. 4 A infecção estreptocócica pregressa pode ser registrada pela detecção de 05 anticorpos estreptocócicos: antiestreptolisina (ASO), anti-hialuronidase (AHase), anti estreptoquinase (ASKase), antinicotinamida adenina dinucleotidase (anti-nad) e anti-adnaseb. Após uma infecção de orofaringe, os títulos de ASO, anti-adnase B, anti-nad e AHase comumente encontram-se elevados, ao passo que, após infecções cutâneas, tendem a se elevar apenas os títulos de anti-adnase B e AHase. 2.6 DIAGNÓSTICO Baseia-se em achados clínicos e laboratoriais compatíveis, associados à documentação de infecção estreptocócica recente. Têm sido propostos alguns escores com intuito de aumentar a precisão diagnóstica dos quadros de faringite estreptocócicas. Dentre os mais difundidos, encontra-se o escore de Mc Isaac cuja pontuação varia de 0 a 4 e incorpora idade como fator de risco. Os seguintes fatores são analisados: Temperatura > 38 C: 1 ponto; Ausência de tosse: 1 ponto; Adenopatia cervical anterior: 1 ponto; Aumento das tonsilas/ presença de exudato: 1 ponto; Idade 3-14 anos: 1 ponto / anos: 0 / > 44 anos: desconta-se 1 ponto. O escore acima explanado fornece sensibilidade e especificidades diagnósticas de 85% e 92%, respectivamente, e a decisão de tratamento da infecção estreptocócica é baseada na pontuação: 4 pontos: recomendado tratamento; 2-3 pontos: documentação da infecção (cultura/testes rápidos de detecção de antígenos do estreptococo do grupo A) é necessária antes de se iniciar o tratamento;

10 0-1ponto: não recomendado tratamento. 3 A biópsia renal não é realizada rotineiramente, uma vez que a resolução da GNPE normalmente se inicia dentro de uma semana da apresentação. No entanto, ela deve ser considerada nos pacientes em que outras doenças glomerulares são aventadas, tanto por história natural distinta quanto por ausência de evidência de infecção estreptocócica prévia TRATAMENTO O tratamento da GNPE é basicamente sintomático, focado nas manifestações clínicas e na correção das complicações secundárias ao excesso de volume. Corticoides e imunossupressores têm sido utilizados nas formas crecênticas graves, porém não existem evidências que comprovem a eficácia desta conduta. O tratamento da infecção estreptocócica está indicado em caso de processo infeccioso ativo com o intuito de se reduzir a carga antigênica ao hospedeiro e evitar a transmissão de cepas nefritogênicas aos contatantes. Há benefício da profilaxia dos contatos com penicilina nos casos de surtos epidêmicos PROGNÓSTICO O prognóstico inicial em crianças tende a ser excelente. No entanto, o prognóstico em longo prazo tem sido objeto de muitas pesquisas. Os estudos na primeira metade do século vinte indicavam um bom prognóstico, mas os períodos seguintes foram relativamente curtos e estudos subsequentes apresentaram resultados bastante conflitantes. O prognóstico parece ser significativamente pior em comunidades nas quais outros fatores de risco para insuficiência renal crônica são comuns, tais como o baixo peso ao nascer, o diabetes e a síndrome metabólica. Insuficiência renal crônica é incomum em crianças, mas em idosos que persistem com níveis nefróticos de proteinúria o prognóstico

11 tende a ser pior. 3 REFERÊNCIAS 1 NASR, S. H.; FIDLER, M. E.; VALERY, A. M.; CORNELL, L. D.; SETHI, A. Z.; STOKES, M. B.; MARKOWITZ, G. S.; D AGATI, V. Postinfectious glomerulonephritis in the elderly. Journal of the American Society of Nephrology, n 22, p , NASR, S. H.; RADHAKRISHNAN, J.; D AGATI, V. D. Bacterial infection-related glomerulonephritis in adults. International Society of Nephrology. Disponível em: n 83, p. 792/803, MUSSER, J. M.; ITURBE, B. R. The current state of poststreptococcal glomerulonephritis. Journal of the American Society of Nephrology, n 19, p. 1855/1864, BARROS, Rui Toledo et al. Glomerulopatias: patogenia, clínica e tratamento. 3 ed. São Paulo: Sarvier, 2012, p. 449/ FLOEGE, Jürgen et al. Comprehensive clinical nephrology. 5 Ed. São Paulo: Elsevier, p. 667/670.