O valor da dosagem do antígeno carcinoembrionário no diagnóstico diferencial entre derrame pleural neoplásico e tuberculoso

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1 Artigo Original O valor da dosagem do antígeno carcinoembrionário no diagnóstico diferencial entre derrame pleural neoplásico e tuberculoso Carcinoembrionic antigen levels value in the differential diagnosis between neoplasic and tuberculous pleural effusion 1 Edson de Oliveira Andrade 2 Maria Francisca Siqueira Briglia 3 Elizabeth Nogueira Andrade 4 Jonas Souza da Silva Felipe Siqueira Briglia 1 Professor de Clínica Médica da Universidade do Estado do Amazonas - UEA. Mestre e Doutor em Medicina (Pneumologia)-UFRGS, TECM e TEPT 2 Professora de Clínica Médica da Universidade Federal do Amazonas Mestre em Patologia Tropical- UFAM, TEPT. 3 Professora de Clínica Médica da Universidade Federal do Amazonas UFAM, TEH 4 Professor de Clínica Médica da Unilton Lins AM. TEPT Acadêmico de Medicina Universidade Federal do Amazonas - UFAM Órgão Financiador: PIBIC-UFAM Trabalho realizado na Fundação Centro de Controle de Oncologia do Amazonas e Hospital Universitário Getulio Vargass, Manaus, AM RESUMO Correspondência: Edson de Oliveira Andrade Rua Paraíba, Conj. Abílio Nery, Quadra H, Casa 2 Adrianópolis - CEP Manaus-Amazonas (92) eandrade@vivax.com.br Objetivos: Este trabalho objetiva avaliar o valor do antígeno carcinoembrionário (CEA) no diagnóstico diferencial entre derrame pleural neoplásico e tuberculoso. Métodos: Com o intuito de determinar o ponto discriminante (ponto de corte) da dosagem do CEA nestes dois tipos de derrames, foram estudados 106 pacientes com derrame pleural, atendidos na Fundação Centro de Controle de Oncologia do Amazonas (FCECON) e Hospital Universitário Getúlio Vargas. A etiologia da doença foi confirmada por métodos histológicos, citológicos e microbiológicos. Deste total, 28 pacientes foram retirados do protocolo por não se enquadrarem no diagnóstico de tuberculose ou neoplasia. Os estudos estatísticos foram realizados com o programa de estatística SPSS 13.0, com a aplicação da estatística nãoparamétrica de Mann-Whitney e análise discriminante. O alfa adotado foi de %, com um intervalo de confiança de 9%. Resultado: Na análise dos dados dividiu-se a população em estudo inicialmente em quatro grupos, constituídos por tuberculose confirmada, neoplasia confirmada, tuberculose provável e neoplasia provável, posteriormente agrupados nos dois grupos principais: tuberculose e neoplasia. Ao final, 33 pacientes eram tuberculosos e 4 tinham neoplasia. A mediana da dosagem do CEA nos derrames tuberculosos foi de 0,9 ng/ml, enquanto nos pacientes com derrame neoplásico foi de 18,80 ng/ml. O ponto de corte encontrado foi de 11, ng/ml. Conclusão: O estudo mostrou que a dosagem do CEA é um fator importante no diagnóstico diferencial entre os derrames pleurais supracitados, sendo um meio menos invasivo no auxílio para o diagnóstico. Descritores: Derrame pleural. Tuberculose. Neoplasia. Antígeno carcinoembrionário. INTRODUÇÃO Derrame pleural é uma entidade clínica caracterizada por acúmulo anormal de líquido no espaço pleural. É uma das manifestações mais freqüentes na prática médica de oncologistas, internos e pneumologistas, podendo acompanhar doenças primárias da pleura, secundárias à lesões do parênquima pulmonar ou à enfermidades sistêmicas. No Brasil, a tuberculose é certamente a causa mais freqüente de derrames pleurais comprovados, e após os 40 anos, dentre outras entidades, o derrame pleural neoplásico se destaca. No 44

2 Uso do CEA no diagnóstico dos derrames pleurais Amazonas, isto também ocorre, sendo a tuberculose a causa mais comum dos derrames pleurais. Na prática ambulatorial pneumológica da Fundação CE- CON e HUGV, serviços de referência diagnóstica, recebemos da rede básica de saúde uma grande demanda de pacientes com síndrome do derrame pleural, sem um diagnóstico etiológico confirmado, dificultando uma conduta precoce e congestionando esses sistemas de saúde, acarretando além de um micro problema individual, um macro problema coletivo. Torna-se, assim, a diferenciação dos derrames pleurais maligno e tuberculoso, um grande problema social e epidemiológico, particularmente nos países em desenvolvimento como o Brasil. Considerando que o sucesso do tratamento está intimamente ligado à qualidade do diagnóstico, e que as duas situações (neoplasia e tuberculose) exigem condutas totalmente divergentes entre si, torna-se imperioso que esta diferenciação seja efetuada com brevidade e eficácia. No caso do derrame pleural maligno, a confirmação citológica é mais precisa, mas esses resultados positivos são obtidos em 40%-87%. Biópsia pleural fechada fornece resultados positivos em 1%-64%. Toracoscopia e pleuroscopia dão achados positivos em 93%-97%. Com o aumento da sensibilidade desses métodos, a invasividade e os riscos para o paciente também aumentam. No caso do derrame pleural tuberculoso, as investigações bacteriológicas constituem o método de maior acurácia para sua confirmação, mas, mesmo com repetidas culturas para o M. tuberculosis, resultados positivos são obtidos em apenas 20%-40% dos casos. A produção comercial de anticorpos monoclonais para o CEA tem aberto a possibilidade de sua aplicação no diagnóstico diferencial entre derrames pleurais neoplásico e tuberculoso. O potencial do CEA como marcador no diagnóstico diferencial desses derrames pleurais foi criticamente avaliado neste trabalho. Seus níveis foram dosados com o objetivo geral de diferenciar o derrame pleural maligno do tuberculoso, e, mais especificamente, determinar o ponto discriminante (ponto de corte) da dosagem deste antígeno nos derrames supracitados. A partir da mesma, a separação das etiologias propiciará a instituição de uma terapêutica com maior segurança, não somente para os profissionais que a executam como também para os pacientes que a recebem. MÉTODOS Este trabalho foi desenvolvido na Fundação Centro de Controle de Oncologia do Amazonas (FCECON) e no Hospital Universitário Getúlio Vargas. Consistiu da análise de 106 derrames pleurais atendidos nestas instituições na rotina dos serviços especializados (Oncologia e Pneumologia). Todos os pacientes foram submetidos ao seguinte protocolo de investigação: 1. Aplicação de questionário-padrão do serviço de tórax da FCECON para estudo de derrames pleurais; 2. Realização de radiografia de tórax pré e pós-punção torácica; 3. Toracocentese precedida de biópsia pleural com agulha de Cope; 4. Realização, em um mesmo laboratório, de exames histopatológicos do espécime pleural, citologia e citopatologia do líquido pleural (LP), bioquímica do LP e imuno-citoquímica de LP. Foi adotado como padrão-ouro no diagnóstico da etiologia do derrame pleural o exame histopatológico (biópsia de pleura) ou no caso de derrame de origem neoplásica, a citopatologia do líquido pleural positiva. Também foram incluídos no estudo os pacientes que tinham grande probabilidade de ter tuberculose ou neoplasia, com história clínica, epidemiológica, exames laboratoriais e de imagem sugestivos das duas principais causas de derrame pleural. Como exemplo, citamos os pacientes com biópsia para tuberculose negativa, mas que tinham mais de 7% de linfócitos no líquido pleural, ou que respondiam bem ao tratamento para tuberculose. No caso do derrame pleural, foram incluídos pacientes que, apesar da biópsia e celularidade negativos, apresentavam derrames hemorrágicos recidivantes, com neoplasia confirmada em outros órgãos à distância. Os estudos estatísticos foram realizados com o programa de estatística SPSS Os pressupostos da normalidade para os valores do CEA foram analisados pelo teste de Kolmogorov- Smirnov, sendo posteriormente feita a análise estatística pelo teste não-paramétrico de Mann-Whitney. Uma vez identificado o ponto de corte, este foi testado em seu poder discriminatório (TBC vs Neoplasia) através de análise discriminante. O alfa adotado foi de % com um intervalo de confiança de 9%. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da FCECON. RESULTADOS Foram avaliados 106 pacientes com derrame pleural. Destes, 28 pacientes não se enquadraram no diagnóstico de tuberculose ou de neoplasia, e, portanto, foram retirados do estudo. Tabela 1 - Freqüência dos derrames pleurais de acordo com o diagnóstico etiológico. Derrame pleural Freqüência N % Tuberculose Prov. TBC Neoplasia Prov. Neopl. Outra etiol ,4 4,7 31,1 11,3 26,4 Total geral

3 Andrade EO et al. Gráfico 1 - Valores do antígeno carcinoembrionário (CEA) nos derrames pleurais Os 78 pacientes restantes foram primariamente divididos em quatro grupos: tuberculose confirmada, neoplasia confirmada, tuberculose provável e neoplasia provável. A Tabela 1 mostra a distribuição dos pacientes nos diversos grupos e o Gráfico 1 mostra os valores do CEA Devido a semelhanças clínicas, epidemiológicas e laboratoriais (Gráfico 1), os grupos foram unidos, formando dois grupos principais: tuberculose, com 33 pacientes e neoplasia, com 4 pacientes. No estudo da dosagem do CEA, encontrou-se uma diferença estatisticamente significativa (p<0,001) nas cifras deste marcador entre os dois diferentes grupos de derrames pleurais, sendo que nos derrames pleurais neoplásicos o valor mais alto encontrado foi de 3808 ng/ml e o menor foi de 0,1 ng/ml. A média neste grupo foi de 20,30 ng/ml. A mediana da dosagem do CEA nos derrames pleurais tuberculosos foi de 1,00 ng/ml. Neste grupo, o valor maior do CEA encontrado foi de 11, ng/ml, caracterizando o ponto discriminante no diagnóstico diferencial dessas duas entidades clínicas neste trabalho, sendo este ponto condizente com os encontrados na literatura internacional (Gráfico 2). DISCUSSÃO Gráfico 2 - Valores do antígeno carcinoembrionário (CEA) nos derrames pleurais tuberculosos e neoplásicos após o agrupamento O uso de marcadores tumorais é uma prática usual na oncologia. Marcadores tumorais são substâncias biológicas produzidas pelo tumor ou liberadas pelo hospedeiro em resposta ao câncer, e que podem ser quantificadas por meio de exames de um líquido biológico, tais como plasma, ascite, líquor, derrame pleural, etc. Existem diversas outras situações clínicas não-neoplásicas que alteram os níveis orgânicos dos marcadores biológicos tumorais. O verdadeiro nível do marcador representa um equilíbrio entre sua produção e clareamento. Alguns tumores são produtores eficientes de marcadores, enquanto outros não o são. A sua utilidade na prática clínica está na dependência de sua sensibilidade (a porcentagem de pacientes com uma determinada doença que têm níveis elevados de marcadores), e de sua especificidade (o percentual de pacientes sem doença que têm níveis normais do marcador). A maioria das técnicas diagnósticas não-invasivas utilizadas para detecção de câncer apresenta uma sensibilidade mínima de detecção da ordem de células e, usualmente, não informam sobre a viabilidade das células presentes na massa tumoral. Esta limitação tem estimulado a pesquisa de métodos mais específicos e sensíveis o suficiente para detecção de câncer em fase inicial, preferentemente com populações celulares inferiores a 106 células. O marcador tumoral ideal deveria ser específico para um determinado tipo de tumor e sensível o bastante para detectar volumes tumorais antes da disseminação neoplásica (ou seja, de utilidade para triagem e diagnóstico precoce); e ainda ser produzido apenas pelo tumor e secretado em quantidades mensuráveis nos fluidos corpóreos; além de ser detectado apenas na presença de câncer e seu nível deveria refletir o volume 46

4 Uso do CEA no diagnóstico dos derrames pleurais tumoral e/ou taxa de crescimento do tumor, resposta ao tratamento e progressão da doença. O CEA é o marcador tumoral mais largamente estudado desde a sua identificação, em 196. É uma glicoproteína com peso molecular de 200 kd, produzida no trato gastrintestinal do feto e encontrada em pequenas quantidades no ser humano sadio. O CEA não é um marcador tumoral órgão-específico, sendo detectado em níveis séricos elevados nos tumores do trato digestivo, pulmão, mama e ovário. A sua utilização mais importante está na monitorização das metástases, na recidiva da doença e no controle do tratamento. A introdução da determinação dos valores quantitativos do CEA na rotina de investigação de pacientes com quadro clínico e/ou radiológico de derrame pleural, porém sem confirmação etiológica, contribui para a elucidação das duas principais entidades clínicas que cursam com esta síndrome: a tuberculose e as neoplasias. Freqüentemente, nos deparamos com casos em que não existe uma confirmação da etiologia do derrame pleural e lançamos mão do somatório de evidências indiretas, tais como história clínico-epidemiológica e exames laboratoriais inespecíficos. A dosagem do CEA acrescenta uma evidência laboratorial que ajudará no diagnóstico etiológico do derrame pleural, ainda que não esclarecendo em definitivo a sua etiologia, principalmente por ajudar na diferenciação das duas principais causas de derrame pleural em nosso meio. Diversos trabalhos procuraram identificar um valor discriminante (ponto de corte) na dosagem do CEA no líquido pleural a partir do qual pudéssemos separar os derrames neoplásicos dos benignos. Na revisão da literatura identificamos diversos níveis de cortes no valor do CEA do líquido pleural. Os valores variaram de ng/ml a 20 ng/ml nos derrames benignos, embora alguns relatos mostrem casos com níveis superiores. Light preconiza como ponto de corte entre um derrame benigno de um neoplásico o valor de 10 ng/ml, embora ressaltando aspecto meramente sugestivo da etiologia do derrame pleural. A determinação do ponto de corte deste marcador evita ainda a necessidade da realização de procedimentos mais invasivos e que por vezes retardam o tratamento, contribuindo para um diagnóstico precoce e a instituição de terapêutica mais adequada e efetiva, diminuindo as seqüelas e incapacidades individuais pelo retardamento do diagnóstico. Neste estudo, o ponto de corte superior a 11, ng/ml mostrou ser capaz de separar corretamente o derrame pleural tuberculoso do derrame pleural neoplásico em 77% dos casos. A falha observada em 23% dos pacientes decorreu do fato de que ocorreram nesta magnitude derrames pleurais neoplásicos com valores do CEA abaixo do ponto de corte proposto neste estudo. Se o teste falhou nesta intensidade em identificar corretamente os derrames pleurais neoplásicos, isto não aconteceu com os derrames pleurais tuberculosos que foram todos corretamente identificados. CONCLUSÃO O presente estudo serviu para reafirmar o valor da dosagem do CEA nos líquidos pleurais, principalmente no que concerne à diferenciação dos derrames tuberculosos dos neoplásicos. Nível de CEA pleural acima de 11, ng/ml afastou a etiologia tuberculosa do derrame, sem, contudo confirmar a etiologia neoplásica, já que neste tipo de derrame encontraram-se valores de CEA inferiores e superiores a este valor; embora tenham prevalecido valores superiores. Desta forma, considerando a facilidade da execução do método e seu baixo custo, consideramos que a dosagem do CEA deva fazer parte da rotina de avaliação dos derrames pleurais. SUMMARY Objectives: The goal of this study was to evaluate the value of carcinoembrionic antigen (CEA) in the differentiation between the neoplasic pleural effusion and the tuberculous pleural effusion.. Methods: An analysis of 106 patients with pleural effusions at the Fundação Centro de Controle de Oncologia do Amazonas and the Hospital Universitário Getúlio Vargas was made to find the CEA levels cut-off point, between these two types of effusion. The diagnostic was confirmed by cytology, histology and microbiology. 106 patients were studied. 31 patients were removed from the study, because they did not fit the tuberculosis diagnosis, neither on the cancer s one. On the data analysis, the population was divided in four groups: confirmed tuberculosis, confirmed cancer, probable tuberculosis and probable cancer. The statistic studies has been carried out in acordance with the SPSS 13.0 statistics program. The statistic analysis was obtained by the non-parametric Mann-Whitney test and discriminant analysis. The alpha adopting was of % with an confidency interval of 9%. Results: At the end, there were 33 patients with tuberculosis and 4 patients with cancer. The CEA median in the first group was 0,9 ng/ml. On the second group the median found was 18,80 ng/ml,. The cut-off found was 11, ng/ml. Conclusions: Results obtained showed that the CEA level is an important diagnostic tool in the differentiation between neoplasic and tuberculous pleural effusions, avoiding the practice of more invasive diagnostic techniques on the patient. Key words: Pleural effusion. Tuberculosis. Neoplasm. Carcinoembryonic antigen. Referências 1. Loncar R, Ostojic L, Tabakovic-Loncar V, Roguljic A. Diagnostic potential of carcinoembryonic antigen and ferritine in tuberculous and malignant pleural eff usion. Tumori 199 Nov;81(6):

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