Marcadores Tumorais. Carlos Jorge de Castilho Rabaça Cordeiro

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1 Marcadores Tumorais Carlos Jorge de Castilho Rabaça Cordeiro No ano de 1775, o médico britânico Percival Pott associou o cancro do escroto dos limpa-chaminés à sua exposição permanente à fuligem, provando pela primeira vez uma relação causal entre uma neoplasia e um factor ambiental. Hoje sabemos que o cancro pode ser produto dos nossos genes, mas também da sua interacção com o ambiente em que vivemos. Um ser humano tem cerca de dez triliões de células, que normalmente se comportam bem e são sociáveis, multiplicando-se o suficiente para desempenharem as suas funções, mas sem incomodarem os vizinhos. O cancro tem origem na transformação de uma única célula bem comportada e social numa outra fora da lei que se multiplica continuamente. Sendo a proliferação das células normais um processo regulado por diferentes tipos de genes, na base da carcinogenese poderá estar a formação de oncogenes a partir de proto-oncogenes, a inactivação de genes supressores ais ou uma associação de ambos. Estes processos poderão resultar da acção de carcinogéneos, que podem ser de natureza física (ex. radiação), química (ex. hidrocarbonetos aromáticos) ou biológica (ex. vírus). A melhor maneira de diminuir o número de mortes causadas por esta doença está na prevenção e diagnóstico precoce. É neste âmbito que a utilização de marcadores ais poderá ser importante. Todas as substâncias ou anomalias avaliáveis qualitativamente ou quantitativamente e que apresentem uma possível relação com neoplasias são definidas como marcadores ais. Por exemplo o cromossoma Ph presente no cariótipo é um marcador de leucemia mielóide crónica. A definição de marcador al é extremamente lata, incluíndo não só as substâncias produzidas pelas células neoplásicas, mas também as múltiplas variações biohumorais resultantes dos efeitos do no hospedeiro. No entanto, o termo marcador costuma ser usado de uma forma mais restrita, referindose apenas a moléculas que são produzidas pelas células neoplásicas em quantidades anormais ou em circunstâncias anormais e que são libertadas para a circulação. Estes marcadores circulantes são os mais usados clinicamente, embora também possam ser identificados directamente nas células neoplásicas (geralmente através de processos de cito ou imuno-histoquímica), ou noutras secreções. O presente capítulo estuda apenas estes marcadores circulantes. O primeiro marcador al referido foi a proteína de Bence-Jones, descoberta em 1847 e que cem anos mais tarde foi identificada como a cadeia leve monoclonal da imunoglobulina produzida pelos plasmócitos no mieloma múltiplo. No início do século XX foram identificadas algumas enzimas, hormonas e outras proteínas que foram utilizadas no diagnóstico do cancro. Na década de 60 surgiram marcadores onco-fetais de inquestionável interesse clínico em oncologia, como!-fetoproteina (AFP) em 1963 e o Antigénio Carcino-Embrionário (CEA) em Na década de 70 começaram a ser utilizados os anticorpos monoclonais aplicados à detecção de antigénios próprios de es, como por exemplo o CA-125, o CA 19.9 ou o CA 549. Os enormes avanços recentes da genética molecular estão a permitir o estudo dos marcadores ais a nível molecular, inclusivamente a nível mesmo dos oncogenes e genes supressores ais. 1

2 A utilização dos marcadores ais poderá ser útil na prática clínica a vários níveis: rastreio de neoplasia em indivíduos de alto risco, embora pela sua inespecificidade devam ser interpretados como indices de proliferação e actividade al diagnóstico da neoplasia, geralmente associados a outros meios complementares de diagnóstico; os níveis do marcador no momento do diagnóstico podem ter importância prognóstica, bem como utilidade no estadiamento da neoplasia monitorização da terapêutica e do curso da doença em doentes tratados detecção precoce da recorrencia imunodetecção da localização de metástases (anticorpos anti-marcadores). É importante saber que nenhum dos marcadores ais conhecidos é específico de cancro, em geral, nem patognomónico de um determinado tipo de neoplasia. Os marcadores ais podem ser detectados noutro tipo de circunstâncias, mesmo benignas. Assim, o uso destes marcadores baseia-se somente em avaliações quantitativas. Se existisse um marcador al ideal, este deveria apresentar as seguintes características: sensibilidade na detecção de um número mínimo de células neoplásicas (detecção precoce); específicidade para uma dada neoplasia; valores proporcionais ao número de células neoplásicas presentes (volume al); técnica de doseamento simples e económica. Existem várias classificações possiveis dos marcadores ais. Uma das mais utilizadas divide os marcadores em 4 grupos: 1- Antigénios associados ao - este grupo inclui uma série de marcadores inapropriadamente classificados como antigénios ais visto que na verdade não são antigénios do mas sim do animal imunizado que fornece o anticorpo para o seu reconhecimento. São exemplo de constituintes deste grupo o antigénio CA 19.9 ou o antigénio CA Antigénios oncofetais - dois dos marcadores ais mais utilizados são produtos de genes que se exprimem durante a vida fetal, mas cuja expressão é parcial ou completamente suprimida durante a vida adulta. Tratam-se do CEA e da AFP. 3- Hormonas a transformação neoplásica pode causar alterações nos processos de síntese e secreção hormonal, podendo assim uma hormona ser usada como marcador al. Estas alterações da produção hormonal podem ser avaliadas quanto ao local de produção, e de um ponto de vista qualitativo e quantitativo. Se algumas hormonas, tais como a paratohormona, a calcitonina, a gastrina, as catecolaminas a insulina ou a Hormona Adenocorticotrópica (ACTH), podem ser marcadores de es do correspondente epitélio secretor que habitualmente as produz, outras como a gonadotrofina a ACTH ou a calcitonina podem ser produzidas por células neoplásicas em órgãos que habitualmente não têm produção hormonal (caso de neoplasias do pulmão, ovário, pancreas, mama, testículo ou intestino). 2

3 4- Enzimas as células neoplásicas apresentam muitas vezes uma actividade enzimática quantitativamente ou qualitativamente alterada, permitindo a utilização de enzimas como marcadores ais. São exemplos destes marcadores o Antigénio Específico da Próstata (PSA), a Lactato Desidrogenase (aumentada em 40% de todos os tipos de es), a Fosfatase Alcalina (presente nos osteoblastos, hepatócitos e placenta, pelo que se encontra aumentada no caso de es ou metástases ósseas, ou hepatocarcinomas, por exemplo), a Enolase Neuronio Específica (sintetizadas nos neurónios e elevada no caso de neuroblastomas, es do sistema APUD e carcinoma de pequenas células do pulmão) e muitas outras. 5- Outros produtos do metabolismo das células neoplásicas - tais como proteínas (por exemplo, imunoglobulinas nos plasmocitomas), a ferritina (es do sistema hematopoiético, rim, pulmão fígado e mama), poliaminas, melanina (melanúria no caso dos melanomas), etc.. 6- Outros como por exemplo o cálcio (elevado no caso de metastização óssea), os reagentes de fase aguda, a hidroxiprolina (indicador de turnover do colagénio e elevado nos cancros da mama e metástases ósseas), imunocomplexos circulantes, etc. 3

4 Existem actualmente muitos marcadores ais com interesse clínico. No quadro I, apresentamse alguns dos mais importantes. Quadro I Alguns dos marcadores ais mais utilizados Nome Natureza Química Local de Síntese Valores de Referência Antigénio carcino- -embrionário CEA Alpha -1- -fetoproteína AFP Antigénio específico da próstata PSA Antigénio 15.3 do cancro CA 15.3 Antigénio hidrocarbonado 19.9 CA 19.9 Antigénio 125 do cancro CA 125 Antigénio onco--fetal Antigénio onco-fetal Enzima Antigénio associado ao Glicolípido, relacionado com o grupo sanguíneo Lewis Antigénio associado ao Antigénio associado ao Mucosa intestinal do embrião e do feto Saco vitelino e fígado fetal Glândulas Prostaticas Células do carcinoma da mama e algumas células epiteliais Epitélio do tubo digestivo do feto; carcinomas variados; muitas células mucosas Carcinomas do ovário epitélio normal da árvore brônquica do feto e do adulto Não fumadores <5,4 µg/l Fumadores <7,2 µg/l <20,0 µg/l <5,0 µg/l <37,0 KU/L <37,0 KU/L Pré-menopausa 3,6-54,6 KU/L Pós-menopausa 3,9-68,6 KU/L Gravidez 10,5-71,8 KU/L 0,25-3,3 µg/l CYFRA 21-1 Fragmento da citoqueratina 19 Variados tecidos, especialmente pulmões Gonadotropina Sinciciotrofoblastos da <5 UI/L coriónica Hormona placenta; células humana germinativas de estruturas ß-HCG trofoblásticas; es de células germinativas do testículo Calcitonina Polipeptídeo Células C da tiróide <50,0 pg/ml Antigénio 72-4 do Polipeptídeo Células epiteliais <4,6 KU/L cancro Antigénio associado ao CA 72-4 Fosfatase ácida prostática Enolase específica dos neurónios NSE Lizosimas de células epiteliais Enzima Dímero da enzima enolase Enzima Próstata Neurónios; eritrócitos; plaquetas Adulto <4,0 U/L Criança <3,5 U/L <12,5 µg/ml 4

5 Utilização dos marcadores ais em alguns es sólidos A circunstância dos marcadores ais possuírem geralmente baixa especificidade e baixa sensibilidade, limita muito a sua aplicação em clínica. Na prática, só excepcionalmente são utilizados no diagnóstico de es localizados e na localização do primitivo nos casos de adenocarcinormas metastizados. São, no entanto, largamente utilizados para avaliar a evolução do antes e sobretudo após a instituição da terapêutica médica ou cirúrgica, isto é para monitorizar a terapêutica. De facto, se a determinação isolada de um marcador só raramente tem interesse, as análises seriadas no tempo permitem confirmar uma remissão, detectar o aparecimento de metástases ou de recidivas e avaliar a eficácia ou não eficácia da terapêutica instituída. Referem-se seguidamente alguns dos marcadores ais circulantes mais frequentemente utilizados no estudo de alguns es sólidos. Carcinoma Brônquico O marcador CYFRA 21.1 permite o diagnóstico diferencial entre doenças benignas e doenças malignas do pulmão com uma especificidade de quase 95%. É também o marcador de eleição para o carcinoma brônquico de células não pequenas. Já no caso do carcinoma de células pequenas (células de aveia), a Enolase Neurónio Específica (NSE) parece apresentar maior sensibilidade. Outros marcadores, como o CEA, o TPA e o TPS revelaram-se também úteis, mas menos sensíveis no caso do carcinoma brônquico. Cancro da mama Os marcadores de eleição no cancro da mama são o CA 15.3, e o CEA. O uso combinado destes dois marcadores aumenta a sensibilidade quer para o diagnóstico primário, quer para a detecção precoce de metástases. A monitorização da evolução da doença e da resposta terapêutica pode também fazer-se com o CA 15.3 e o CEA ou só com um deles, se individualmente apresentarem valores elevados. Carcinoma colo-rectal O CEA é o marcador al mais utilizado no cancro colo rectal, pois o seu nível sérico apresenta boa correlação com a massa al e com o aparecimento de metástases ósseas, hepáticas ou pulmonares. Costuma normalizar algumas semanas após medidas terapêuticas eficazes, sendo o seu aumento posterior sugestivo de recorrência ou de metastização. Adenocarcinoma gástrico O marcador mais útil para acompanhar a evolução e a resposta terapêutica no carcinoma gástrico é o CA O CEA ou o CA 19.9 apresentam neste caso menor especificidade e sensibilidade. 5

6 Adenocarcinoma prostático Para diagnóstico, acompanhamento da evolução clínica e avaliação da resposta terapêutica no carcinoma da próstata, o PSA é o marcador de eleição. Trata-se de um marcador quase apenas prostático (associa-se também por exemplo ao cancro da mama) Por outro lado não se encontra elevado apenas no cancro da próstata, podendo encontrar-se elevado na hipertrofia benigna da próstata, nos fenómenos de prostatite ou após algumas manobras diagnósticas ou terapêuticas como o toque rectal, a cistoscopia, a coloscopia ou após RTU ou biópsia da próstata. Apesar de tudo, é hoje um dos marcadores ais com maior importância na prática médica influenciando de forma importante o comportamento médico. Carcinoma do ovário O melhor marcador al para monitorizar a evolução e a resposta terapêutica ou para detectar remissões ou recidivas no caso de carcinoma do ovário é o CA 125, que no carcinoma seroso chega a atingir uma sensibilidade de 92%. Apesar de praticamente não dar resultados positivos falsos apresenta um elevado número de falsos negativos. Valores elevados de CA 125 podem encontrar-se noutros tipos de cancro, em algumas doenças benignas, em processos inflamatórios e na gravidez. A combinação do CA 125 com dois marcadores recentemente descritos OVX1 e M-CSF aumenta para mais de 98% a probabilidade de se obterem resultados anormais em doentes com carcinoma do ovário. Carcinoma do pâncreas No cancro do pâncreas o marcador al de eleição é o CA 19.9, embora não exista correlação entre os seus níveis sanguíneos e o volume al. Valores normais de CA 19.9 não excluem a possibilidade de carcinoma pancreático. Por outro lado, valores elevados deste marcador podem também ser encontrados noutras doenças malignas, em algumas doenças benignas e até em casos de simples colestase. Carcinoma hepatocelular O marcador al mais útil no carcinoma hepatocelular primário é a Alfa-Fetoproteína (AFP). Em alguns casos, o seu nível sérico também está aumentado em doentes com metástases hepáticas doutras neoplasias, como por exemplo da mama, do colon, ou do pulmão. As hepatites e outras doenças benignas do fígado também podem ser acompanhadas de aumentos ligeiros da AFP. Bibliografia 1- Harrison s. Principles of Internal Medicine, 15th ed. 2- Yalon RS. Radioimmunoassay in Oncology. Cancer 1984,53: Cline MJ. Molecular diagnosis of human cancer. Lab Invest 1989,61: Sculier JP. Carcinoembryonic antigen: a useful prognostic marker in small cell lung. J Clin Oncol. 1985,3(10):