Abordagem atual da doença mediastinal (N2) em câncer de pulmão.

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1 Revisão de literatura / Literature review Current approach to mediastinal disease (N2) in Non Small Cell Lung Cancer Ricardo Sales dos Santos, MD 1 Resumo A doença linfonodal é o principal fator prognóstico em pacientes com câncer de pulmão (CP) de células não pequenas avançado. Ao longo das últimas décadas, diversas técnicas diagnósticas e terapêuticas surgiram e/ou foram aprimoradas para melhor caracterizar este problema. Nesse artigo, discutimos a doença linfonodal com ênfase no mediastino (N2). Abordamos o tema quanto a sua defi nição, avaliação radiológica e análise histológica; levando em consideração as publicações recentes associadas com os conceitos já estabelecidos. O texto não esgotará o assunto, porém, poderá servir de base para pesquisas mais profundas, bem como um adjunto na tomada de decisões clínicocirúrgicas frente ao paciente com CP e suspeita ou confi rmação de doença N2. Palavras-chave: Câncer de pulmão, doença linfonodal N2, PET scan, mediastinoscopia Introdução Dentre as diversas situações clínicas enfrentadas em pacientes com o diagnóstico de câncer de pulmão, a presença de doença linfonodal mediastinal (N2) talvez seja a que mais acarreta incertezas com relação ao diagnóstico, prognóstico e tratamento. O estadiamento mediastinal é frequentemente difícil de ser definido e torna-se complicado estabelecer como e quando aplicar determinados dados da literatura na decisão clínico-oncológica. Este artigo traz informações recentes publicadas a respeito do tema, trazendo para discussão novos elementos diagnósticos e de conduta que surgiram ao longo das ultimas décadas. Certamente o texto não esgotará o assunto, contudo, o leitor encontrará um conjunto de dados importantes ao discernimento diante deste complexo problema. Definição do linfonodo N2 A definição simples da doença linfonodal N2 em câncer de pulmão de células não pequenas (CP) é a presenca de linfonodo mediastinal positivo ipsilateral ao tumor primário (Figura 1). Entretanto, sabemos que tal definição simplista não traduz a complexidade desse grupo heterogêneo de pacientes. A presença de linfonodo mediastinal positivo é um dos fatores prognósticos mais decisivos em CP. A sobrevida em cinco anos relatada na classificação proposta por Mountain em 1997 para pacientes com doença N2 foi de 23% 1. Recentemente a classificação foi revista com modificações nos fatores T e M, e abordagem mais prática do fator N; tal proposta será publicada em breve em Rusch e colegas identificaram pacientes com doença N2 entre pacientes patologicamente catalogados, e nesse estudo a sobrevida em cinco anos foi de 16% 3. Vários fatores contribuem para a heterogenicidade do grupo N2: a localização, número de linfonodos positivos, tamanho, ressecabilidade, etc; existe ainda grande disparidade em estudos ao considerar o N2 clínico, sem levar em consideração o N2 patológico ; ou seja, sem diferenciar a detecção de linfonodos antes ou após a ressecção cirúrgica. 1 - Instrutor de Cirurgia Cardiotorácica - Boston University School of Medicine Correspondência - Ricardo Sales dos Santos 88, East Newton Street. Robinson Bldg B Boston, USA,

2 Figura 1. Mapa linfonodal do mediastino. Além disso, muitos estudos foram baseados em amostragem linfonodal durante a cirurgia, acarretando diferenças em estadiamento quando o esvazimento linfonodal foi realizado. Os estudos clássicos da década de 80 publicados por Martini e Pearson já revelavam uma diferença importante na sobrevida de pacientes diagnosticados com doenca N2 antes ou após a ressecção cirúrgica. Essa diferença foi de em torno 25% melhor sobrevida nos casos identificados apenas após a cirurgia, isto é, com linfonodos não evidentes antes da ressecção 4,5. Estudos mais recentes com análise multivariada e modernos métodos diagnósticos confirmam a melhor sobrevida em cinco anos dos pacientes com doença revelada incidentalmente na patologia (29%), comparados com aqueles com doença clínica evidente (7%) 6. Similarmente, a doença linfonodal em vários níveis do mediastino também foi fator prognóstico negativo em análise multivariada 7. Tais estudos sugerem que o linfonodo N2 clinicamente evidente deve ser considerado de maneira distinta se comparado com a doenca linfonodal incipiente encontrada apenas com a cirurgia. Muito embora essa discussão não tenha levado a uma nova classificacão da doença N2, esforços devem ser feitos para a identificação da doença linfonodal antes da ressecção cirúrgica, por métodos invasivos ou não invasivos a serem discutidos. Vale ressaltar que a identificação da doença mediastinal durante a cirurgia é diferente conforme o método de dissecção linfonodal empregado. Em estudo randomizado com 532 pacientes foi possível verificar a presença de um maior número de pacientes N2 quando o esvazimento mediastinal completo foi realizado 8, comparando-o com a amostragem linfonodal. Em outro estudo, a presença de doença linfonodal em múltiplos níveis do mediastino foi verificada em 30% dos pacientes após esvaziamento comparado com 12% daqueles submetidos à amostragem linfonodal 9. A comunidade científica aguarda a maturação dos resultados do estudo patrocinado pelo Colégio Americano de cirurgiões oncológicos (ACOSOG Z0030), que trará a resposta definitiva relativa à importância prognóstica do esvaziamento mediastinal versus amostragem linfonodal nos pacientes com câncer de pulmão. Os resultados iniciais demonstraram que embora o esvazimento linfonodal acarrete maior perda sanguínea, maior tempo operatório e drenagem pleural mais abundante, tais fatores não estão associados à hospitalização prolongada ou maior risco de complicações pós operatórias 10. Outras características importantes do envolvimento linfonodal são frequentemente citadas e estão resumidas na tabela abaixo, considerando-as como favoráveis ou desfavoráveis com relacão ao prognóstico: Características favoráveis Envolvimento em nível único Único linfonodo acometido Doença microscópica Níveis 5 ou 6 Doença em pequeno volume Características desfavoráveis Envolvimento em múltiplos níveis Vários linfonodos acometidos Extensão extra-capsular Nivel 4 esquerdo ou 9 Doença invasiva ou grande volume (bulky) * Thorac Surg Clin Nov;18(4): Dentre os fatores acima, a caracterização linfonodal em grande volume bulky é aquela que determina a doença irressecável, mas pode significar também uma combinação dos demais fatores citados; referência a doença maior que 5 cm, ou presença de doença fixa com invasão das estruturas do mediastino. Sendo assim, a caracterização clínica da doença mediastinal envolve uma análise criteriosa não somente do tamanho e localização dos linfonodos, mas também a sua relação com as estruturas do mediastino, adotando critérios uniformes no julgamento de ressecabilidade, indicação de outros exames de estadiamento pré-operatórios ou terapia neoadjuvante. 122

3 Estadiamento radiológico dos linfonodos 11 O estadiamento pré-operatório dos linfonodos mediastinais tem importantes implicações terapêuticas e de prognóstico. Estudos demonstraram a melhora da sobrevida em pacientes N2 submetidos à quimioterapia neo-adjuvante 12,13,14. Além disso, o restadiamento radiológico desses pacientes é fundamental visto que a não resposta à quimioterapia denota prognostico inferior e menor benefício com a cirurgia. A radiografia simples (Rx) do tórax é importante na avaliação dos pacientes com CP para a completa avaliação cardiopulmonar; entretanto, o Rx é de baixa sensibilidade (menor que 50%) na detecção dos linfonodos do mediastino. Em pacientes candidatos a cirurgia ou não, outros métodos de imagem devem ser empregados. A tomografia computadorizada (TC) é o método de imagem mais utilizado na avaliação do mediastino. O ponto de corte de 1 cm na diferenciação dos linfonodos como benignos ou malignos é de baixa acurácia (menor que 70%). Utilizando-se este ponto de corte, o índice de falso-positivos foi de 10 a 40%, e o índice de falso-negativos maior que 10% 15. Esses dados foram ratificados em estudo brasileiro que utilizou 1,5 cm como ponto de corte para linfonodos suspeitos na tomografia. Nesse estudo, publicado em 1998, a tomografia obteve 64% de acurácia, e valor preditivo positivo de apenas 47,8% 16. Tais dados reforçam a necessidade da confirmação histopatológica dos linfonodos considerados suspeitos na tomografia. Em comparação com a TC, a ressonância nuclear magnética (RNM) poderia representar vantagem, principalmente na avaliação do mediastino na região da janela aortopulmonar, devido a sua capacidade mais acurada em distinguir linfonodos de vasos sanguineos. Entretanto, a RNM tem menor sensibilidade em detectar calcificações (mais comuns em linfonodos benignos), menor resolução espacial, maior tempo de realização e maiores custos do que a TC. De tal forma, a sensibilidade, especificidade e acurácia da RNM são similares a TC na detecção de linfonodos mediastinais 11. Devido às limitações listadas acima com relação à TC e RNM, exames de imagem funcional têm avançado em sua importância diagnóstica. metabolismo o grupo hidroxila do segundo carbono é reposto com 18F para sintetizar o 18 FDG. Esse composto fosforilado não pode ser metabolizado pela próxima enzima na via glicolítica (Glicose 6-fosfato isomerase) e permanece retido na célula até o decréscimo da ação radioativa. As células com maior metabolismo (neoplásicas / inflamatórias) retêm mais 18 FDG e emitem mais pósitrons do que as células com metabolismo mais baixo. Muito embora o 18 FDG seja muito mais amplamente utilizado; a C-Colina foi estudada como um metabólito potencialmente superior. A colina está presente na membrana celular, em neurotransmissores e em vias de biossíntese. A atividade da 11 C-colina encontra-se aumentada em células tumorais 17. Em estudo comparativo com 18 FDG em pacientes submetidos a ressecção pulmonar e estadiamento mediastinal, a 11 C-colina demonstrou sensibilidade de 100% versus 75% do FDG-PET; contudo, outros trabalhos são necessários para validar o seu uso. A análise do PET é feita quantitativamente através da medida do standardized uptake value (SUV); o ponto de corte de 2.5 é considerado pela maioria dos autores como apropriado para diferenciar lesões malignas de benignas, com sensibilidade de 89% e especificidade de 84% 18. Entretanto, este valor tem sido desafiado na literatura por outros autores por considerarem o ponto de corte de 5.3 como sendo mais acurado: com sensibilidade de 91%, especificidade de 88% e acurácia de 92% 19. No presente momento, o valor de 2.5 deve ser o usado. Diversos métodos também têm sido investigados visando maior padronização da medida SUV entre diferentes instituicões. Um método interessante é o uso da razão entre a medida do SUV no tumor primario e dos Tomografia por emissão de pósitrons (PET scan) O marcador mais comumente utilizado em PET scan é o FDG com Flúor-18, análogo da glicose metabolizado pelas células da seguinte forma: O FDG é fosforilado pela primeira enzima da via glicolítica (hexoquinase). Na segunda etapa do Figura 2. PET e PET/CT integrado. 123

4 linfonodos mediastinais. Essa equação utilizada pelo grupo de Alabama demonstrou que o ponto de corte = 0.56 está associado com sensibilidade de 94% em detectar doença mediastinal 20. Além disso, outros trabalhos demonstraram uma associação do alto valor SUV com pior prognóstico em CP. 11 O uso do PET pode ser feito de maneira isolada, em fusão com a tomografia pela combinação posterior com as imagens da tomografia, ou de maneira integrada com a tomografia computadorizada (PET/CT integrado). Neste ultimo método, duas imagens são criadas e imediatamente combinadas em uma única imagem 21 (Figura 2). Um estudo prospectivo em CP com 129 pacientes demonstrou melhor sensibilidade (64%) do PET/CT integrado comparado com PET isolado; e uma acurácia superior de 96% versus 93% 22. O padrão-ouro para restadiamento do mediastino após quimioterapia neoadjuvante é repetir a mediastinoscopia; entretanto, a cirurgia nesses casos é mais trabalhosa, devido as aderências criadas com o procedimento anterior, e de menor sensibilidade estimada (29-73% versus 86-93% da primeira mediastinoscopia). A acurácia diagnóstica do segundo procedimento também é menor (60 a 85% versus 93 a 96%). Portanto, modalidades não invasivas do tipo PET ou PET/ CT merecem investigacão criteriosa. O uso do PET isolado no restadiamento tem baixa sensibilidade e cerca de 30% dos pacientes considerados sem doença mediastinal na verdade ainda possuem linfonodos positivos. A acurácia do PET/CT também é menor no restadiamento do mediastino e foi relatada em cerca de 80%. Em pacientes com biópsia N2 positiva submetidos a quimioterapia neoadjuvante o decréscimo do SUV é importante preditor de resposta, sendo que o decréscimo de 50% no valor do SUV denota alta possibilidade de regressão no mediastino; e com um decréscimo de mais de 75% existe alta possibilidade de ter havido resposta completa ao tratamento 23. Diversos fatores interferem nos valores do PET. A presença de doença inflamatória ou infecciosa de qualquer natureza aumenta o metabolismo do FDG e devem ser consideradas no diagnóstico diferencial das lesões PET positivas. O tecido adiposo tem baixa captação do marcador e isso cria uma aparente mais alta captação do marcador em lesões cercadas por gordura; conseqüentemente, em pacientes obesos a aparência do PET é de maior positividade do que em pacientes não obesos 21. Outras potenciais causas de falso-positivo são a embolia pulmonar, o infarto pulmonar, placas de aterosclerose (devido ao aumento da atividade glicolítica nos leucócitos que migraram para a lesão) e gordura marrom. A gordura marrom contém uma quantidade superior de mitocondrias e, portanto, maior atividade glicolítica do que a gordura branca. A chave para o diagnóstico é que a gordura marrom geralmente é simétrica e bilateral. Vale ressaltar que a quantidade de gordura marrom é influenciada pela exposicão ao frio (que a aumenta) e pelo uso de beta bloquadores (que a diminue). As potenciais causas de falso negativo também devem ser sempre consideradas na interpretação do PET. O tabagismo crônico, presente na grande maioria dos pacientes com CP, tem importante implicação na interpretação do PET. Levando em conta que o valor máximo SUV é calculado em proporção a região de interesse avaliada, os valores SUV em fumantes são falsamente inferiores, pois a região intratorácica desses indivíduos tem captação aumentada do FDG, oferecendo menor constraste na quantificação do SUV 24. Os níveis de glicose e insulina exógena também interferem nos valores do PET. A glicose compete com 18FDG e a hiperglicemia pode resultar em resultados falso-negativos. Não existem dados específicos na literatura com relação à interpretação do PET na avaliacão do mediastino em pacientes diabéticos; porém, os resultados devem ser vistos com cautela nesse grupo de pacientes. A determinação do SUV também pode ser afetada por fatores anatômicos no mediastino. O SUV máximo em linfonodos metastáticos no mediastino posterior (níveis 5, 7, 8, 9) é menor do que no mediastino anterior (níveis 2,4 e 6). O motivo deve estar relacionado a uma maior quantidade de gordura marrom posteriormente, resultando em maior captação regional do marcador e consequente menor valor SUV nos linfonodos (falsonegativo). Portanto, o PET tem melhor sensibilidade em detectar lesões no mediastino anterior (80 a 99%) do que no mediastino posterior (29 a 88%) 25. O tipo histológico também afeta a incidência de falso-negativos no PET. O carcinoma bronquíolo-alveolar está associado com uma menor captação do 18 FDG comparado com outros tipos histológicos de CP. Isto provavelmente ocorre devido ao menor índice de proliferação celular nesse tipo histológico. Avaliação histológica Os exames de imagem disponíveis até o presente momento, incluindo o PET/CT integrado, que é o exame de maior sensibilidade e acurácia na detecção dos linfonodos 122

5 * Mediastino anormal em TC, ou PET positivo ** Mediastino normal por TC ou PET porém com N1 suspeito, PET positivo, ou Tumor central Diagnóstico de CP Infiltração do mediastino Doença N2 clinica* Suspeita de N2** Doença periférica (linfonodos normais CT/PET negativo se feito) Afastar doença metastática (PET e RNM do crânio incluindo os assintomáticos Estadiamento radiológico do mediastino é suficiente Afastar doença metastática (PET e RNM do crânio incluindo os assintomáticos Confirmação histológica de N2 ou N3 é necessária (Mediastinoscopia, Biopsia com agulha ou US Afastar doença metastática (PET e RNM do crânio incluindo os assintomáticos Confirmação histológica de N2 ou N3 é necessária (Mediastinoscopia, Biopsia com agulha ou US Desnecessários outros exames em assintomáticos Confirmação histológica não é necessária Terapia definitiva é determinada baseada em protocolos institucionais nos caso de doença linfonodal confirmada. Pacientes com mediastino livre de doença devem ser operados visando ressecção completa Tabela 1. Algoritimo para avaliação de mediastino em câncer de pulmão mediastinais positivos, não são sempre suficientes para a tomada de decisão terapêutica. Alguns autores afirmam que o exame histopatológico dos linfonodos é desnecessário em pacientes com o mediastino completamente negativo no PET/CT integrado, especialmente em doentes com doença em estágio precoce 26,27. A probabilidade de doença mediastinal gira em torno de 5% naqueles pacientes com PET/CT negativos e linfonodos pouco aumentados (10 a 15 mm). Entretanto, é alto (23%) o número de pacientes com doença N2 oculta quando linfonodos N1 estão presentes clinicamente. A maioria dos linfonodos falso-negativos surge no mediastino posterior; onde também existem limitações para a mediastinoscopia. Por isso, outros métodos diagnósticos seguros, sensíveis e acurados vêm sendo utilizados no estadiamento mediastinal. A combinação do ultrassom endoscópico por via digestiva e respiratória oferece excelente sensibilidade (92 a 99%) com baixa morbidade e nenhuma incisão na pele. O uso dessas modalidades têm se tornado mais frequente e muitas vezes independente dos resultados no PET/CT 11. Um estudo retrospectivo com ultrassom endoscópico em 44 pacientes demonstrou um aumento relativo expressivo de pacientes N2 diagnosticados antes da cirurgia comparados com grupo controle histórico 28. O conhecimento anatômico e da limitação dos diversos métodos de avaliação do mediastino é essencial para programar algoritmos clínico-cirúrgicos seguros e eficazes. O grupo da Universidade Yale 29 publicou recentemente um algoritmo simples para a abordagem da doença linfonodal e indicação de tratamento (Tabela 1). Os autores afirmam que tal simplicidade é um ponto forte e ao mesmo tempo uma fraqueza do algorítimo, uma vez que muitas situações clínicas não podem ser claramente visualizadas no diagrama. Basicamente, os pacientes com o diagnóstico de CP são divididos em quatro grupos baseados na avaliação radiológica do mediastino (Figura 3). Pacientes no Grupo 1, definidos por envolvimento N2 ou N3 sem distinção da invasão tumoral do mediastino podem ser tratados com intenção curativa se apresentam boa condição clínica. O tratamento consiste em quimioterapia e radioterapia combinada. Aqueles pacientes em má condição clínica devem ser considerados para terapia paliativa e cuidados de suporte. Pacientes do Grupo 2 e 3, definidos pela suspeita ou confirmação de doença N2 devem ser tratados com intenção curativa. O tratamento mais comum envolve quimioterapia associada com radioterapia 30,31. A alternativa consiste em terapia combinada mais agressiva (com altas doses de radioterapia e novos agentes quimioterápicos), ou abordagem com 3 modalidades terapêuticas, envol- 123

6 clínico de tais recursos no estadiamento clinico e biológico do câncer de pulmão deverá ser parte ativa na abordagem diagnóstico-terapêutica desse grupo de pacientes 34. Abstract Figura 3. Grupos de acordo com o envolvimento linfonodal em CP vendo a cirurgia em determinado momento. Essa abordagem diferente ao padrão bimodal (quimio/radio) deve ser feita em protocolos institucionais, levando em consideração os aspectos locais e a habilidade do grupo em oferecer determinados procedimentos diagnósticos ou tratamento avançado; tais como testes de imagem, exames invasivos, experiência cirúrgica, radioterapia, quimioerapia, equipamentos, etc. Pacientes do grupo 4, nos quais a doença linfonodal foi encontrada apenas no intra-operatório, após cuidadosa avaliação pré-operatória, devem ser submetidos a ressecção cirúrgica, exceto nos casos onde a ressecção completa não seja possível. A quimioterapia adjuvante é indicada nesse grupo de pacientes após a ressecção, não havendo consenso sobre a indicação de radioterapia nesses casos. Os protocolos de avaliação do mediastino são variáveis entre instituições. Dados recentes provenientes da sociedade americana de cirurgia toracica (STS) 32 demonstram que dentre 9033 pacientes submetidos a ressecção pulmonar para o tratamento de CP entre 1999 e 2006, os linfonodos do mediastino foram avaliados em 65% dos pacientes: a mediastinoscopia foi feita em 21% dos pacientes, dissecção linfonodal em 41%, amostragem linfonodal em 12,4% e por biópsia em 8%. A análise molecular dos linfonodos e técnicas de estadiamento minimamente invasivo dos linfonodos mediastinais estão em constante evolução. O uso de marcadores moleculares e testes in vitro de sensibilidade e resistência a agentes quimioterapicos vêm se tornando cada vez mais frequentes 33. O uso The mediastinal staging is the most important prognostic factor in advanced non small cell lung cancer (NSCLC). For the last decades, several diagnostic and therapeutic techniques have emerged to offer more precise linfonodal characterization. In this article we discuss mediastinal staging with emphasis on the N2 disease. The N2 definition, radiological evaluation and histological analysis were discussed by taking in consideration recent publications associated with established concepts. This article has no intent to close the subject. Instead, this will serve as a starting point to further research as well a decision-making tool to approach patients with suspicious or confirmed N2 disease. Keywords: NSCLC, mediastinal staging, PET/CT, mediastinoscopy References 1. Mountain CF. Revisions in the International System for Staging Lung Cancer. Chest Jun;111(6): Shepherd FA, Crowley J, Van Houtte P, Postmus PE, Carney D, Chansky K, Shaikh Z, Goldstraw P; International Association for the Study of Lung Cancer International Staging Committee and Participating Institutions. The International Association for the Study of Lung Cancer lung cancer staging project: proposals regarding the clinical staging of small cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the tumor, node, metastasis classifi cation for lung cancer. J Thorac Oncol Dec;2(12): Kassis ES, Vaporciyan AA. Defi ning N2 disease in non-small cell lung cancer. Thorac Surg Clin Nov;18(4): Review 4. Pearson FG, DeLarue NC, Ilves R, Todd TR, Cooper JD Signifi cance of positive superior mediastinal nodes identifi ed at mediastinoscopy in patients with resectable cancer of the lung. J Thorac Cardiovasc Surg Jan;83(1): Martini N, Flehinger BJ, Zaman MB, Beattie EJ Jr. Results of resection in non-oat cell carcinoma of the lung with mediastinal lymph node metastases. Ann Surg Sep;198(3): Andre F, Grunenwald D, Pignon JP, Dujon A, Pujol JL, Brichon PY, Brouchet L, Quoix E, Westeel V, Le Chevalier T. Survival of patients with resected N2 non-smallcell lung cancer: evidence for a subclassifi cation and implications. J Clin Oncol Aug;18(16): Vansteenkiste JF, De Leyn PR, Deneffe GJ, Stalpaert G, Nackaerts KL, Lerut TE, Demedts MG. Survival and prognostic factors in resected N2 non-small cell lung cancer: a study of 140 cases. Leuven Lung Cancer Group. Ann Thorac Surg

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