Grupo Técnico de Auditoria em Saúde. Belo Horizonte Agosto de Tema: Terlipressina na Síndrome Hepato-Renal Tipo 1- Revisão

Transcrição

1 Grupo Técnico de Auditoria em Saúde Parecer do Grupo Técnico de Auditoria em Saúde 21/2009 Belo Horizonte Agosto de 2009 Tema: Terlipressina na Síndrome Hepato-Renal Tipo 1- Revisão

2 Grupo Técnico de Auditoria em Saúde Autores: Lélia Maria de Almeida Carvalho Christiane Guilherme Bretas Cristina Said Saleme Izabel Cristina Alves Mendonça Marcos de Bastos Silvana Márcia Bruschi Kelles Bibliotecária: Isabel Cristina Buccini Instituições parceiras: Associação dos Hospitais de Minas Gerais AHMG Associação Médica de Minas Gerais AMMG Instituto de Previdência dos Servidores do Estado de Minas Gerais IPSEMG Federação Interfederativa das Unimeds do Estado de Minas Gerais Federação Nacional das Cooperativas Médicas FENCOM Contato:

3 Grupo Técnico de Auditoria em Saúde RESUMO Trata-se de revisão da literatura com o objetivo de avaliar o uso da terlipressina no tratamento da Síndrome hepatorrenal tipo I (SHR I). A Síndrome hepatorrenal (SHR) é uma insuficiência renal progressiva associada à insuficiência hepática, que evolui para óbito geralmente dentro de duas semanas. A terlipressina (Glypressin ) é um análogo da vasopressina, agonista não seletivo dos receptores V1, e atua como vasoconstritor principalmente no leito esplâncnico. Com isso há melhora da perfusão renal, com conseqüente melhora de função. A maioria dos estudos demonstrou que com o uso da terlipressina, muitas vezes associada a terapias adjuvantes como albumina, plasma fresco congelado, cimetidina, há incremento da função renal. também relatam sobre uso da terlipressina como importante ponte no tratamento de pacientes com indicação de transplante hepático, por melhorar as condições clínicas tanto no pré quanto no pósoperatório, evitando insuficiência renal e necessidade de hemodiálise. O uso da terlipressina no tratamento da Síndrome hepatorrenal tipo I mostra benefícios para os pacientes com indicação de transplante hepático e que preencham todos os critérios abaixo: Hepatopatia aguda ou crônica com ascite e creatinina sérica > 1,5 mg/dl e não melhora da creatinina ( < 1,5 mg/dl) após expansão volêmica com albumina (1g/kg de peso seco, máximo 100g) e, pelo menos, dois dias sem diuréticos e ausência de choque e não utilização de medicação nefrotóxica atual ou recente e ausência de lesão parenquimatosa renal (proteinúria < 500 mg/dia, microhematúria <50 hemácias por campo, ultrassonografia sem sinais de nefropatia crônica ou obstrutiva). A dose recomendada em bula é de 0,5 mg a 2,0 mg EV lentamente em bolus, a cada 4 h. É aconselhável a suspensão do uso se, ao final de 3 dias de tratamento,

4 Grupo Técnico de Auditoria em Saúde não ocorrer diminuição da creatinina sérica. SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO Questão clínica Aspectos epidemiológicos Descrição do medicamento avaliado e alternativas terapêuticas MÉTODO Bases de dados e estratégia de busca RESULTADOS CONSIDERAÇÕES RECOMENDAÇÕES...14 REFERÊNCIAS...15 ANEXOS...17

5 5 1 INTRODUÇÃO 1.1 Questão clínica Há redução da mortalidade com o uso da terlipressina no tratamento da Síndrome hepatorrenal tipo I (SHR I)? 1.2 Aspectos Epidemiológicos e clínicos A Síndrome hepatorrenal (SHR) é a insuficiência renal progressiva associada a insuficiência hepática. Na Síndrome hepatorrenal tipo I (SHR I) a creatinina sérica dobra de valor, superando 2,5 mg/dl em duas semanas e boa parte dos pacientes (80%) morre antes deste tempo por choque, insuficiência hepática e insuficiência renal. Pode ser precipitada diretamente por infecção bacteriana grave, hepatite aguda sobreposta à cirrose, procedimento cirúrgico de grande porte ou hemorragia digestiva de grandes proporções. 1 Quando o curso se prolonga por mais de duas semanas, é classificada como Síndrome hepatorrenal tipo II (SHR II), que apresenta média de sobrevida de cerca de seis meses. O desenvolvimento da SHR está ligado às alterações circulatórias verificadas no fígado cirrótico. A cirrose leva à hipertensão portal e vasodilatação das artérias esplâncnicas com conseqüente redução de fluxo das artérias renais, ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, arginina-vasopressina e sistema nervoso simpático. Como conseqüência ocorre importante vasoconstrição das artérias renais e desenvolvimento da SHR. O tratamento definitivo para SHR é o transplante hepático Descrição do produto A terlipressina (Glypressin ) é um análogo da vasopressina, agonista não seletivo dos receptores V1, e atua como vasoconstritor principalmente no leito esplâncnico. É disponibilizado comercialmente na forma de pó liofilizado, contendo 1 mg por frasco-ampola, para injeção intravenosa após reconstituição. O medicamento tem registro na Anvisa (Anexo 1).

6 6 2 MÉTODO 2.1 Base de dados e estratégia de busca Inicialmente foi conduzida busca de terlipressin como termo livre na Cochrane. Das 12 revisões sistemáticas encontradas na busca, uma foi selecionada e entre os 149 registros de ensaios clínicos, dois foram selecionados devido a sua correlação direta com a questão clínica, verificada através do título e do resumo. A busca no Medline via Pubmed procedeu da seguinte forma: Bases Termos Biblioteca Cochrane terlipressin 12 revisões sistemáticas 149 Ensaios clínicos MEDLINE (via PubMed) 1ªSearch"terlipressin"[Su bstance Name] AND "Hepatorenal Syndrome"[MeSH Major Topic] 2ª Search terlipressin hepatorenal syndrome Field: Title/Abstract, Limits: Humans Selecionados ª Search "terlipressin" in process [sb] 15 0 Cinco publicações sobre o tema foram enviadas pelo solicitante da incorporação.

7 7 3 RESULTADOS Apresentação dos resultados dos estudos selecionados Gluud et al. 2, Revisão sistemática (Cochrane) Pacientes com SHR tipo I ou tipo II. Foram incluídos 3 ensaios clínicos comparando terlipressina (G1) vs placebo ou não intervenção (G2). N=48 pacientes Primário: Mortalidade Secundários: Clearance da creatinina G1 5 em 25 (20%) G2 15 em 23 (65%) *RD (RR): 0,34 (95%IC 0,56 até 0,12). A heterogeneidade entre os estudos não foi estatisticamente significativa (p=0,12) *RD=risk difference. Aumentou no G1 para 21 ml/min (**WMD 21;95% IC 17 até 26) ** weighted mean difference (diferença ponderada das médias). Creatinina sérica Reduziu no G1 para 219 ml/l (WMD: 219; 95%IC 244 até 194) Diurese Aumentou no G1 para 685 ml/dia (WMD 685, (95% IC 492 até 879) A heterogeneidade entre os estudos foi estatisticamente significativa (p<0,001). Tandon et L. 3, 2007 Revisão sistemática Pacientes portadores de SHR. Avaliação da função renal Mortalidade 42% dos estudos 88% dos estudos 36 estudos incluídos Fazer revisão de estudos que tratam de intervenções farmacológicas na SHR, avaliando quais desfechos foram mais procurados. Comentários do revisor: Trata-se de uma análise da literatura disponível para estudo. Não avaliou os desfechos propriamente, apenas a disponibilidade de literatura sobre um ou outro desfecho.

8 8 Fabrizi et al. 4, Metanálise Pacientes portadores de SHR, tratados com terlipressina. 82,9% tinham SHR I. N=154 pacientes Primário: Eficácia da droga (*reversão da SHR após tratamento com terlipressina) Secundários: **Recorrência da SHR após suspensão da terlipressina 0,52(95%IC, 0,42-0,61) p=0,0001 0,55 (95%IC, 0,40 0,69) p=0,00001 Pacientes que tiveram efeitos colaterais com a terlipressina 0,29 (95%IC, 0,17 0,42) p<0,0001 Drop-out rate pacientes que interromperam o tratamento por causa dos efeitos colaterais da terlipressina Zero Mortalidade em 5,75 (95%IC,1,5 até 21,9) pacientes com SHR que não responderam à terlipressina * reversão da SHR definida como diminuição da creatinina para 1,5 mg/dl ou menos no final do tratamento **recorrência definida como mais de 100% de aumento da creatinina relativo ao valor mais baixo após tratamento em pacientes com resposta completa, após um período de três meses.

9 9 Solanki et al. 5, 2003 Ensaio clínico randomizado Pacientes com SHR tipo I N = 24 pacientes 1 - Melhora da função renal definida como reversão da SHR conforme os parâmetros abaixo: Grupo A (GA) = 12 terlipressina 1 mg IV de 12/12 h Grupo B (GB) = 12 Placebo Aumento do débito urinário GA 4º dia 960 ± 40 ml/24 h; 8º dia 1068 ±56 ml/24 h GB 4º dia 451 ± 40 ml/24 h; 8º dia 291 ± 45 ml/24 h p<0,05 Aumento do clearence da creatinina GA 4º dia 20,2 ± 2,1 ml]min; GA 8º dia 35 ± 2,8 ml/min GB 4º dia 11,3 ± 1,3 ml/min; GB 8º dia 9,3 ± 1,7 ml/min p<0,05 Diminuição da creatinina sérica GA 8º dia 1,6 ± 0,01 GB 8º dia 3,9 ± 0,26 p<0,05 2 Sobrevida até 15 dias GA - 5 em 12 (41,7%) GB 0 em 12 p<0,05

10 10 Alessandria et al. 6, 2007 Ensaio clínico randomizado Reversão da SHR G1 7 em 10 (70%) G2 10 em 12 (83%) p=ns (não significativo) Pacientes cirróticos portadores de SHR N=22 SHR I N=9 SHR II N=13 G1 Noradrenalina + Albumina N=10 G2 Terlipressina + Albumina N=12 Diminuição da creatinina sérica Média de duração da terapia com resposta completa. G1 de 2,3 ± 0,2 mg/dl para 1,2 ± 0,1 mg/dl (p<0,05) G2 de 2,5 ± 0,3 mg/dl para 1,2 ± 0,1 mg/dl (p<0,05) G1 5 dias (2 até 10) G2 6 dias (2 até 11) P=ns Custos G1:107±31euros/paciente (de 13 até 289) G2: 1536 ± 40 euros/paciente (de 384 até 4416) p<0,0001 Óbito G1 dos 10 morreram: Após 1 mês: 2 Após 3 meses: 3 Após 6 meses: 3 Sendo 2 com SHR tipo 1 e 1 com SHR tipo 2 G2 dos 12 morreram: Após 1 mês: 1 Após 3 meses: 4 Após 6 meses: 4 Sendo 1 com SHR tipo 1 e 3 com SHR tipo 2

11 11 Neri et al. 7, 2008 Ensaio clínico randomizado Pacientes portadores da SHR tipo I N=52 pacientes G1=Terlipressina + Albumina N=26 G2=Albumina somente N= 26 Primário Melhora da função renal definida como resposta completa constatada pela creatinina sérica <132µmol/l (1,5mg/dl) durante o tratamento. Secundários: Sobrevida G1 21 em 26 (80%) G2 5 em 26 (19%) p<0,001 G1 Probabilidade de sobrevida de: 87% no 15º dia 72% no 30º dia 67% no 60º dia 54% no 90º dia 42% no 180º dia p<0,0001 G2 Probabilidade de sobrevida de: 53% no 15º dia 42% no 30º dia 21% no 60º dia 18% no 90º dia 16% no 180º dia p<0,0001 Efeitos colaterais Taquicardia 1 paciente; dor torácica 2 pacientes; diarréia 3 pacientes; dor abdominal 1 paciente; broncoespasmo 1 paciente; isquemia periférica 1 paciente. Sanyal et al 8, 2008 Ensaio clínico randomizado Portadores de SHR tipo I adultos 18 anos. N = 111 pacientes G1 56 pacientes terlipressina+albumina Primário Sucesso do tratamento definido como a porcentagem de pacientes com resolução da SHR, documentada por creatinina sérica 1,5 mg/dl em dois momentos dentro de 48 h, sem diálise, óbito ou recorrência da SHR I do primeiro ao 14º dia Secundários: Reversão da SHR G1 14 em 56 (25%) G2 7 em 56 (12,5%) p= 0,093 G1 19 em 56 (33,9%) G2 7 em 56 (12,5%) p=0,008 G2 55 pacientes placebo+ albumina Sobrevida em 180 dias G1 24 em 56 (42,9%) G2 21 em 56 (37,5%) p=0,839

12 12 Martín-Llahí et al. 9, 2008 Ensaio clínico randomizado Sobrevida após 3 meses. G1 6 em 23 (27%) G2 4 em 23 (19%) p=0,7 Pacientes com cirrose e SHR I e II N=46 G1= 23 Terlipressina+albumina G2=23 Albumina somente Melhora da função renal, definida como redução da creatinina sérica abaixo de 133µmol/L (resposta completa) ou redução da creatinina sérica acima de 50% dos valores antes do tratamento, mas com valor ao final do tratamento de 133µmol/L G1 10 de 23 (43,5%) sendo 6 com SHR I e 4 com SHR II G2 2 de 23 (8,7%) p=0,017 Moreau R et al. 10, 2002 Série de casos Retrospectivo, multicêntrico N=99 pacientes com cirrose e SHR I Fatores preditivos de melhora da função renal (creatinina sérica < 130 µmol). Pacientes mais jovens obtiveram melhor resposta. Pacientes com índice de Child-Pugh > 13, responderam menos ao tratamento. Pacientes com cirrose devido a alcoolismo responderam mais à terlipressina. Fatores preditivos de sobrevida. Os efeitos adversos mais observados durante a administração de terlipressina Paciente com Child- Pugh 11 Pacientes sem infecção. Sistema cardiovascular: cianose, isquemia de membros inferiores, hipertensão, bradicardia, taquicardia, fibrilação atrial e dor torácica Halimi C et al 11, 2002 Série de casos N=18 pacientes Sendo 16 com SHR tipo I e 2 com SHR tipo II Resposta à terlipressina com diminuição da creatinina sérica. Sobrevida 13 dos 18 pacientes (72%). 2 pacientes (11%).

13 13 O 56º encontro da American Association for the Study of Liver Disease e Internacional Ascitis Club 12 e artigo de revisão 13, tiveram como objetivo alcançar um consenso sobre novos conceitos, critérios diagnósticos e tratamento da SHR, além de uma abordagem epidemiológica. Os guidelines indicam o uso da terlipressina com uma dose que pode variar de 0,5 até 1 mg a cada 4-6 h, associada à albumina, no tratamento da SHR tipo I. Moureau 14 fez artigo de revisão narrativa sobre o uso de vasoconstritores em pacientes com cirrose, SHR tipo I e outras afecções. Relatou que e ornipressina combinada com albumina ou dopamina aumentou o ritmo de filtração glomerular, mas induziu graves eventos isquêmicos. Com a terlipressina foram relatados menos efeitos colaterais, mas ficaram ainda questões para serem respondidas: 1º A melhora da função renal, quando usada terlipressina combinada com albumina, é superior ao uso isolado da terlipressina? 2º São necessárias maiores informações sobre a resposta hemodinâmica à terapia com terlipressina (com ou sem albumina) nestes pacientes. 3º Os efeitos benéficos da terlipressina na sobrevida em contrabalanço com efeitos adversos, ainda necessitam ser confirmados por ensaios clínicos randomizados. O Diário Oficial da União (DOU) de 13 de abril de 2009, publicou a Resolução 1.040, de 27 de março de 2009 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) sobre a inclusão da nova indicação terapêutica da terlipressina no país. A bula do Glypressin indica a droga para tratamento de varizes esofágicas e no tratamento de urgência da Síndrome hepatorrenal CONSIDERAÇÕES Os ensaios clínicos incluídos na revisão sistemática 2 sugerem que a terlipressina reduz a mortalidade e melhora a função renal no tratamento da SHR. Potencialmente co-intervenções como albumina, plasma fresco congelado, cimetidina, restrição de sódio e água foram importantes na adjuvância do

14 14 tratamento. A revisão concluiu que, apesar de promissora, a evidência não é totalmente confiável para sustentar a recomendação habitual da terlipressina na prática clínica. também relatam sobre uso da terlipressina como importante ponte no tratamento de pacientes com indicação de transplante hepático 2,3,4 por melhorar as condições clínicas tanto no pré quanto no pós-operatório, evitando insuficiência renal e necessidade de hemodiálise. Os ensaios clínicos 6, 7,8,9 assim como os estudos série de casos 10,11 demonstraram a melhora da função renal após o uso da terlipressina. Nos estudos 2,4,5,7 ficou demonstrado o efeito superior da terlipressina quando o desfecho sobrevida foi avaliado. Já nos em outros estudos 6,8,9 a terlipressina comparada aos grupos controles tiveram resultados semelhantes. 5 RECOMENDAÇÃO Recomenda-se o uso da terlipressina no tratamento da Síndrome hepatorrenal tipo1, naqueles pacientes com indicação de transplante hepático, conforme o protocolo: Protocolo para diagnóstico e tratamento da Síndrome Hepatorrenal Todos os critérios abaixo são necessários para o diagnóstico da Síndrome Hepatorrenal: Hepatopatia aguda ou crônica com ascite e Creatinina sérica > 1,5 mg/dl e Não-melhora da creatinina ( < 1,5 mg/dl) após expansão volêmica com albumina (1g/kg de peso seco, máximo 100g) e, pelo menos, dois dias sem diuréticos e Ausência de choque e Não-utilização de medicação nefrotóxica atual ou recente e Ausência de lesão parenquimatosa renal (proteinúria < 500 mg/dia, microhematúria <50 hemácias por campo, ultrassonografia sem sinais de nefropatia crônica ou obstrutiva).

15 15 Tratamento: Terlipressina: dose média inicial 0,5 a 1,0 mg a cada 6 horas (Glypressin ampola 1mg) a) Dobrar a dose após 2 dias, caso a queda da creatinina seja inferior a 25% - dose máxima diária de 12mg. b) Suspender o tratamento se não houver queda da creatinina após 3 dias de tratamento. c) Suspender o tratamento se não houver queda de pelo menos 50% da creatinina após 7 dias de tratamento. d) Havendo resposta favorável, o tratamento deve ser mantido até a normalização da creatinina (< 1,5 mg/dl), com limite máximo de 14 dias Albumina: deve ser associada à terlipressina em todos os casos, na dose de 20 a 40g/dia (Frascos 50ml a 20% - 10g por frasco) *A droga será disponibilizada para os casos de síndrome hepatorrenal tipo 1, em que a elevação da creatinina ocorra dentro de um período de 15 dias. *A droga não será disponibilizada para uso em Pronto Atendimento. *A droga só será liberada mediante solicitação assinada pelo médico assistente ou pelo coordenador do CTI. REFERÊNCIAS 1. Felix VN. Síndrome hépato-renal. JBG, J Bras Gastroenterol.2005;5(4): Acesso em: 11 fev Disponível em: 2. Gluud LL, Kjaer MS, Christensen E. Terlipressin for hepatorenal syndrome (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, n 3, 2009.Oxford: Update Software. 3. Tandon P, Bain VG, Tsuyuki RT, Klarenbach S. Systematic review: renal and other clinically relevant outcomes in hepatorenal syndrome trials. Aliment Pharmacol Ther 2007,25(9): (enviado pelo solicitante) 4. Fabrizi F, Dixit V, Martin P. Meta-analysis: terlipressin therapy for hepatorenal syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2006;24(6):

16 16 5. Solanki P, Chawla A, Garg R, Gupta R, Jain M, Sarin SK. Beneficial effects of terlipressin in hepatorenal syndrome: a prospective, randomized placebocontrolled clinical trial. J Gastroenterol Hepatol 2003;18(2): Alessandria C, Ottobrelli A, Debernardi-Venon W, Todros L, Cerenzia MT, Martini S,et al. Noradrenalin vs terlipressin in patients with hepatorenal syndrome: a prospective, randomized, unblinded, pilot study. J Hepatol 2007;47(4): Neri S, Pulvirenti D, Malaguarnera M, Cosimo BM, Bertino G, Ignaccolo L, et al. Terlipressin and albumin in patients with cirrhosis and type I hepatorenal syndrome. Dig Dis Sci 2007;53(3): (enviado pelo solicitante) 8. Sanyal AJ, Boyer T, Garcia-Tsao G, Regenstein F, Rossaro L; Terlipressin Study Group,et al. A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorrenal syndrome. Gastroenterology 2008;134(5): Martín-Llahí M, Pépin MN, Guevara M, Díaz F, Torre A, Monescillo A, et al. Terlipressin and albumin vs albumin in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome: a randomized study. Gastroenterology 2008;134(5): Moreau R, Durand F, Poynard T, Duhamel C, Cervoni JP, Ichaï P, et al. Terlipressin in patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome: a retrospective multicenter study. Gastroenterology 2002;122(4): Halimi C, Bonnard P, Bernard B, Mathurin P, Mofredj A, di Martino V,et al. Effect of terlipressin (Glypressin ) on hepatorenal syndrome in cirrhotic patients: results of a multicentre pilot study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002,14(2): Salerno F, Gerbes A, Ginès P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut 2007;56(9): (enviado pelo solicitante) 13. Betrosian AP, Agarwal B, Douzinas EE. Acute renal dysfunction in liver diseases. World J Gastroenterol 2007;13(42): (enviado pelo solicitante) 14. Moreau R, Lebrec D. The use of vasoconstrictors in patients with cirrhosis: type 1 HRS and beyond. Hepatology 2006;43(3): (enviado pelo solicitante). 15. Bula do Glypressin. Último acesso em 31/07/2009.

17 17 ANEXO 1 Registro da ANVISA Nome da Empresa: LABORATÓRIOS FERRING LTDA CNPJ: / Autorização: Nome Comercial: GLYPRESSIN Princípio Ativo: ACETATO DE TERLIPRESSINA Categoria: OUTROS PRODUTOS ANTI-HEMORRAGICOS Registro: Processo: /97-90 Vencimento do Registro: 01/2014

18 18 ANEXO 2 Resumo do Processo de Solicitação Tecnologia Terlipressina - Glypressin. Indicações Tratamento da Síndrome hepatorrenal tipo I. Caracterização da tecnologia A terlipressina (Glypressin ) é um análogo da vasopressina, agonista não seletivo dos receptores V1, e atua como vasoconstritor principalmente no leito esplâncnico. A apresentação é na forma de pó liofilizado, contendo 1 mg por frasco-ampola, para injeção intravenosa após reconstituição. Dados do processo Solicitante: Dr. Eduardo Pimentel Dias Hospital Felício Rocho. Protocolo: Data: 10/06/2009 Esta droga foi solicitada por duas vezes, em 07/11/2007 sob o protocolo /2007 e em 13/02/2008 sob o protocolo /2008, para tratamento da Síndrome hepatorrenal. Na primeira solicitação a Terlipressina (Glypressin ) não tinha como indicação de bula registrada na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) a Síndrome hepatorrenal. Foi enviada carta ao Hospital Felício Rocho justificando a não incorporação da medicação por se tratar de indicação off-label. Em 13 de abril de 2009 o Diário Oficial da União (DOU), publicou a Resolução 1.040, de 27 de março de 2009 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) sobre a inclusão de nova indicação de terapêutica no país. A bula do Glypressin passou a indicar droga para tratamento de varizes esofágicas e para o tratamento de urgência da Síndrome hepatorrenal. Nova solicitação foi enviada em junho de 2009, tendo como base a resolução acima. Evidências apresentadas pelo solicitante: Incluídas no escopo do trabalho.