UNIMED-BH COOPERATIVA DE TRABALHO MÉDICO LTDA GRUPO DE AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIAS EM SAÚDE - GATS TERLIPRESSINA 15/2008

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1 UNIMED-BH COOPERATIVA DE TRABALHO MÉDICO LTDA GRUPO DE AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIAS EM SAÚDE - GATS TERLIPRESSINA 15/2008 Belo Horizonte Maio 2008

2 Autoras: Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho Dra. Sandra de Oliveira Sapori Avelar Dra. Christiane Guilherme Bretas Dra. Izabel Cristina Alves Mendonça Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles Bibliotecária: Mariza Cristina Torres Talim Instituições parceiras: Associação Brasileira de Medicina de Grupo ABRAMGE Associação dos Hospitais de Minas Gerais AHMG Associação Médica de Minas Gerais AMMG Caixa de Assistência dos Funcionários do Banco do Brasil CASSI Federação Minas Federação Nacional das Cooperativas Médicas - FENCOM Contato: gats@unimedbh.com.br

3 RESUMO Trata-se de uma revisão da literatura com o objetivo de avaliar o uso da terlipressina no tratamento da Síndrome hepatorrenal tipo 1 (SHR 1). A Síndrome hepatorrenal (SHR) é uma insuficiência renal progressiva associada a insuficiência hepática, que evolui para óbito geralmente dentro de 2 semanas. A terlipressina (Glypressin ) é um análogo da vasopressina, agonista não seletivo dos receptores V1, e atua como vasoconstritor principalmente no leito esplâncnico. Com isso há melhora da perfusão renal, com conseqüente melhora de função. A maioria dos estudos demonstrou que com o uso da terlipressina, muitas vezes associada a terapias adjuvantes como albumina, plasma fresco congelado, cimetidina, há incremento da função renal. também relatam sobre uso da terlipressina como importante ponte no tratamento de pacientes com indicação de transplante hepático, por melhorar as condições clínicas tanto no pré quanto no pósoperatório, evitando insuficiência renal e necessidade de hemodiálise. O uso da terlipressina no tratamento da Síndrome hepatorrenal tipo 1, beneficia os pacientes com indicação de transplante hepático. Entretanto a bula do Glypressin indica a droga para tratamento de varizes esofágicas, sendo sua indicação para tratamento da Síndrome Hepatorrenal tipo I, considerada, portanto off-label. Não há recomendação até que esta indicação seja especificada na bula.

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5 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO Questão clínica Aspectos epidemiológicos Descrição do medicamento avaliado e alternativas terapêuticas MÉTODO Bases de dados e estratégia de busca RESULTADOS CONSIDERAÇÕES RECOMENDAÇÕES...13 REFERÊNCIAS...13 ANEXOS...15

6 5 1 INTRODUÇÃO 1.1 Questão clínica Há redução da mortalidade com a terapia com terlipressina no tratamento da Síndrome hepatorrenal tipo I (SHR I)? 1.2 Aspectos Epidemiológicos e clínicos A Síndrome hepatorrenal (SHR) é uma insuficiência renal progressiva associada a uma insuficiência hepática. Na Síndrome hepatorrenal tipo I (SHR I) a creatinina sérica dobra de valor, superando 2,5 mg/dl em duas semanas e boa parte dos pacientes (80%) morre antes deste tempo, a partir de sua instalação por choque, insuficiência hepática e insuficiência renal. Pode ser precipitada diretamente por infecção bacteriana grave, hepatite aguda sobreposta à cirrose, procedimento cirúrgico de grande porte ou hemorragia digestiva de grandes proporções. 1 Quando o curso prolonga-se por mais de duas semanas, trata-se da Síndrome hepatorrenal tipo II (SHR II), que apresenta média de sobrevida de cerca de seis meses. O desenvolvimento da SHR está ligado às alterações circulatórias verificadas no fígado cirrótico. A cirrose leva à hipertensão portal e vasodilatação das artérias esplâncnicas com conseqüente redução de fluxo das artérias renais, ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, arginina-vasopressina e sistema nervoso simpático. Como conseqüência ocorre importante vasoconstrição das artérias renais e desenvolvimento da SHR. O tratamento definitivo para SHR é o transplante hepático Descrição do produto A terlipressina (Glypressin ) é um análogo da vasopressina, agonista não seletivo dos receptores V1, e atua como vasoconstritor principalmente no leito esplâncnico. A apresentação é na forma de pó liofilizado, contendo 1 mg por frasco-ampola, para injeção intravenosa após reconstituição. O medicamento tem registro na Anvisa (Anexo 1).

7 6 2 MÉTODO 2.1 Base de dados e estratégia de busca Inicialmente foi conduzida busca de terlipressin como termo livre na Cochrane. Das 12 revisões sistemáticas encontradas na busca, uma foi selecionada e entre os 149 registros de ensaios clínicos, dois foram selecionados devido sua correlação direta com a questão clínica, verificadas através do título e do resumo. A busca no Medline via Pubmed procedeu da seguinte forma: Bases Termos Resultados Biblioteca Cochrane terlipressin 12 revisões sistemáticas 149 Ensaios clínicos MEDLINE (via PubMed) 1ªSearch"terlipressin"[S ubstance Name] AND "Hepatorenal Syndrome"[MeSH Major Topic] 2ª Search terlipressin hepatorenal syndrome Field: Title/Abstract, Limits: Humans Selecionados ª Search "terlipressin" in process [sb] 15 0 Enviados pelo solicitante: 5

8 7 3 RESULTADOS Apresentação dos resultados dos estudos selecionados Gluud et al. 2, Tipo de Estudo População Revisão sistemática Pacientes com SHR tipo 1 ou tipo 2. Foram incluídos 3 ensaios clínicos comparando terlipressina (G1) vs placebo ou não intervenção (G2). N=48 pacientes Desfechos Primário: Mortalidade Secundários: Clearance da creatinina Resultados G1 5 em 25 (20%) G2 15 em 23 (65%) *RD (RR): 0,34, 95%IC 0,56 até 0,12). A heterogeneidade entre os estudos não foi estatisticamente significativa (p=0,12) *RD=risk difference. Aumentou no G1 para 21 ml/min (**WMD 21;95% IC 17 até 26) ** weighted mean difference(diferença ponderada das médias). Creatinina sérica Reduziu no G1 para 219 ml/l (WMD: 219; 95%IC 244 até 194) Diurese Aumentou no G1 para 685 ml/dia (WMD 685, (95% IC 492 até 879) A heterogeneidade entre os estudos foi estatisticamente significativa (p<0,001). Tipo de Estudo População Desfechos Resultados Tandon et al. 3, 2007 Revisão sistemática Pacientes portadores de SHR. Avaliação da função renal Mortalidade 42% dos estudos 88% dos estudos 36 estudos incluídos Fazer revisão de estudos que tratam de intervenções farmacológicas na SHR, avaliando quais desfechos foram mais procurados.

9 8 Fabrizi et al. 4, Tipo de Estudo População Metanálise Pacientes portadores de SHR, tratados com terlipressina. 82,9% tinham SHR 1. N=154 pacientes Desfechos Primário: Eficácia da droga (*reversão da SHR após tratamento com terlipressina) Secundários: **Recorrência da SHR após suspensão da terlipressina Resultados 0,52(95%IC, 0,42-0,61) p=0,0001 0,55(95%IC, 0,40 0,69) p=0,00001 Pacientes que tiveram efeitos colaterais com a terlipressina 0,29(95%IC, 0,17 0,42) p<0,0001 Drop-out rate pacientes que interromperam o tratamento por causa dos efeitos colaterais da terlipressina Zero Mortalidade em pacientes com SHR 5,749(95%IC, 1,5 até 21,9) que não responderam à terlipressina * reversão da SHR definida como diminuição da creatinina para 1,5 mg/dl ou menos no final do tratamento **recorrência definida como mais de 100% de aumento da creatinina relativo ao valor mais baixo após tratamento em pacientes com resposta completa, após um período de três meses. Tipo de Estudo Desfechos Resultados Solanki et al. 5, 2003 População Ensaio clínico randomizado Pacientes com SHR tipo 1 N = 24 pacientes 1 - Melhora da função renal definida como reversão da SHR conforme os parâmetros abaixo: GA 4º dia 960 ± 40 ml/24 h; 8º dia 1068 ±56 ml/24 h GB 4º dia 451 ± 40 ml/24 h; 8º dia 291 ± 45 ml/24 h p<0,05 GA = 12 terlipressina 1 mg IV de 12/12 h GB = 12 Placebo Aumento do débito urinário Aumento do clearence da creatinina Diminuição da creatinina sérica 2 Sobrevida até 15 dias GA 4º dia 20,2 ± 2,1 ml]min; GA 8º dia 35 ± 2,8 ml/min GB 4º dia 11,3 ± 1,3 ml/min; GA 8º dia 9,3 ± 1,7 ml/min p<0,05 GA 8º dia 1,6 ± 0,01 GB 8º dia 3,9 ± 0,26 p<0,05 GA - 5 em 12 GB 0 em 12 p<0,05

10 9 Alessandria et al. 6, 2007 Tipo de Estudo População Ensaio clínico randomizado Desfechos Reversão da SHR Resultados G1 7 em 10 (70%) G2 10 em 12 (83%) p=ns (não significativo) Pacientes cirróticos portadores de SHR N=22 SHR 1 N=9 SHR 2 N=13 G1 Noradrenalina + Albumina N=10 G2 Terlipressina + Albumina N=12 Diminuição da creatinina sérica Média de duração da terapia com desposta completa. G1 de 2,3 ± 0,2 mg/dl para 1,2 ± 0,1 mg/dl (p< 0,05) G2 de 2,5 ± 0,3 mg/dl para 1,2 ± 0,1 mg/dl (p< 0,05) G1 5 dias (2 até 10) G2 6 dias (2 até 11) P=ns Custos G1:107±31euros/paciente (de 13 até 289) G2: 1536 ± 40euros/paciente (de 384 até 4416) p<0,0001 Óbito G1 dos 10 morreram: Após 1 mês: 2 Após 3 meses: 3 Após 6 meses: 3 Sendo 2 com SHR tipo 1 e 1 com SHR tipo 2 G2 dos 12 morreram: Após 1 mês: 1 Após 3 meses: 4 Após 6 meses: 4 Sendo 1 com SHR tipo 1 e 3 com SHR tipo 2

11 10 Neri et al. 7, 2008 Tipo de Estudo População Ensaio clínico randomizado Pacientes portadores da SHR tipo 1 N=52 pacientes Desfechos Primário Melhora da função renal definida como resposta completa constatada pela creatinina sérica <132µmol/l (1,5mg/dl) durante o tratamento. Resultados G1 21 em 26 (80%) G2 5 em 26 (19%) p<0,001 G1=Terlipressina + Albumina N=26 G2=Albumina somente N= 26 Secundários: Sobrevida G1 Probabilidade de sobrevida de: 87% no 15º dia 72% no 30º dia 67% no 60º dia 54% no 90º dia 42% no 180º dia p<0,0001 Efeitos colaterais G2 Probabilidade de sobrevida de: 53% no 15º dia 42% no 30º dia 21% no 60º dia 18% no 90º dia 16% no 180º dia p<0,0001 Taquicardia 1 paciente; dor torácica 2 pacientes; diarréia 3 pacientes; dor abdominal 1 paciente; broncoespasmo 1 paciente; isquemia periférica 1 paciente. Sanyal et al 8, 2008 Tipo de Estudo População Ensaio clínico randomizado Portadores de SHR tipo 1 adultos 18 anos. N = 111 pacientes Desfechos Primário Sucesso do tratamento definido como a porcentagem de pacientes com resolução da SHR, documentada por creatinina sérica 1,5 mg/dl em dois momentos dentro de 48 hs, sem diálise, óbito ou recorrência da SHR 1 do primeiro ao 14º dia Resultados G1 14 em 56 (25%) G2 7 em 56 (12,5%) p= 0,093 G1 56 pacientes terlipressina+albumina G2 55 pacientes placebo+ albumina Secundários: Reversão da SHR Sobrevida em 180 dias G1 19 em 56 (33,9%) G2 7 em 56 (12,5%) p=0,008 G1 24 em 56 (42,9%) G2 21 em 56 (37,5%) p=0,839

12 11 Martín-Llahí et al. 9, 2008 Tipo de Estudo População Ensaio clínico randomizado Desfechos Sobrevida após 3 meses. Resultados G1 6 em 23 (27%) G2 4 em 23 (19%) p=0,7 Pacientes com cirrose e SHR 1 e 2. N=46 G1= 23 Terlipressina+albumina G2=23 Albumina somente Melhora da função renal, definida como redução da creatinina sérica abaixo de 133 µmol/l (resposta completa) ou redução da creatinina sérica acima de 50% dos valores antes do tratamento, mas com valor ao final do tratamento de 133µmol/L G1 10 de 23 (43,5%) sendo 6 com SHR 1 e 4 com SHR 2 G2 2 de 23 (8,7%) p=0,017 Em estudo multicêntrico 10 retrospectivo, série de casos, para avaliação da terlipressinapara 99 pacientes com cirrose e SHR tipo 1. Este estudo teve como objetivo avaliar o curso clínico, fatores preditivos relacionados à melhora da função renal e sobrevida. Os desfechos primários foram: melhora da função renal (diminuição da creatinina sérica < 130 µmol/l) e sobrevida. Os desfechos secundários avaliados foram os efeitos adversos da terlipressina. A dose média utilizada foi de 3 mg com duração de 15 dias. Fatores preditivos de melhora da função renal foram: - Pacientes mais jovens obtiveram melhor resposta. - Pacientes com índice de Child-Pugh > 13, responderam menos ao tratamento. - Pacientes com cirrose devido a alcoolismo responderam mais à terlipressina. A sobrevida média dos pacientes neste estudo foi de 3 semanas. Fatores preditivos de sobrevida: - Paciente com Child-Pugh 11 - Pacientes sem infecção. Os efeitos adversos mais observados durante a administração de terlipressina foram no sistema cardiovascular: cianose, isquemia de membros inferiores, hipertensão, bradicardia, taquicardia, fibrilação atrial e dor torácica. Outro estudo série de casos 11 com N= 18 pacientes, sendo 16 com SHR tipo 1 e 2

13 12 com SHR tipo 2, estudou os efeitos da terlipressina no tratamento a SHR. Os objetivos foram avaliar a função renal, sobrevida e tolerância ao tratamento em pacientes cirróticos com SHR. A resposta à terlipressina foi definida como uma diminuição de pelo menos 30% da concentração de creatinina do dia zero até o dia cinco de tratamento. Treze dos 18 pacientes (72%) responderam à terlipressina com diminuição da creatinina sérica. Apenas 2 pacientes (11%) sobreviveram. Aqueles que responderam à terlipressina tinham em sua maioria cirrose alcoólica e entre os que não responderam tinham, a bilirrubina sérica elevada. O 56º encontro da American Association for the Study of Liver Disease e Internacional Ascitis Club 12 e artigo de revisão 13, tiveram como objetivo conseguir um consenso sobre novos conceitos, critérios diagnósticos e tratamento da SHR, além de uma abordagem epidemiológica. Os guidelines indicam o uso da terlipressina com uma dose que pode variar de 0,5 até 1 mg a cada 4-6 h, associada à albumina, no tratamento da SHR tipo 1. Moureau 14 fez artigo de revisão narrativa sobre o uso de vasoconstritores em pacientes com cirrose, SHR tipo 1 e outras afecções. Relatou que e ornipressina combinada com albumina ou dopamina aumentou o ritmo de filtração glomerular, mas induziu à graves eventos isquêmicos. Com a terlipressina foram relatados menos efeitos colaterais, mas ficaram ainda questões para serem respondidas: 1º A melhora da função renal quando usadas terlipressina combinada com albumina é superior ao uso isolado da terlipressina? 2º São necessárias maiores informações sobre a resposta hemodinâmica à terapia com terlipressina (com ou sem albumina) nestes pacientes. 3º Os efeitos benéficos da terlipressina na sobrevida em contrabalanço com efeitos adversos, ainda necessitam ser confirmados por ensaios clínicos randomizados. 4 CONSIDERAÇÕES Os ensaios clínicos incluídos na revisão sistemática 2 sugerem que a terlipressina

14 13 reduz a mortalidade e melhora a função renal no tratamento da SHR. Potencialmente co-intervenções como albumina, plasma fresco congelado, cimetidina, restrição de sódio e água foram importantes na adjuvância do tratamento. também relatam sobre uso da terlipressina como importante ponte no tratamento de pacientes com indicação de transplante hepático 2,3,4 por melhorar as condições clínicas tanto no pré quanto no pós-operatório, evitando insuficiência renal e necessidade de hemodiálise. Os ensaios clínicos 6,7,8,9 assim como os estudos série de casos 10,11 demonstraram a melhora da função renal após o uso da terlipressina. Nos estudos 2,4,5,7 ficou demonstrado o efeito superior da terlipressina quando o desfecho sobrevida foi avaliado. Já nos estudos 6,8,9 a terlipressina comparada aos grupos controles tiveram resultados semelhantes. 5 RECOMENDAÇÃO Recomenda-se o uso da terlipressina no tratamento da Síndrome hepatorrenal tipo 1, naqueles pacientes com indicação de transplante hepático. REFERÊNCIAS 1. Felix VN. Síndrome hépato-renal. JBG, J Bras Gastroenterol.2005;5(4): Acesso em: 11 fev Disponível em: 2. Gluud LL, Kjaer MS, Christensen E. Terlipressin for hepatorenal syndrome (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, n 4, 2007.Oxford: Update Software. 3. Tandon P, Bain VG, Tsuyuki RT, Klarenbach S. Systematic review: renal and other clinically relevant outcomes in hepatorenal syndrome trials. Aliment Pharmacol Ther 2007,25(9): (enviado pelo solicitante) 4. Fabrizi F, Dixit V, Martin P. Meta-analysis: terlipressin therapy for hepatorenal syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2006;24(6): Solanki P, Chawla A, Garg R, Gupta R, Jain M, Sarin SK. Beneficial effects of terlipressin in hepatorenal syndrome: a prospective, randomized placebocontrolled clinical trial. J Gastroenterol Hepatol 2003;18(2): Alessandria C, Ottobrelli A, Debernardi-Venon W, Todros L, Cerenzia MT, Martini S,et al. Noradrenalin vs terlipressin in patients with hepatorenal syndrome: a

15 14 prospective, randomized, unblinded, pilot study. J Hepatol 2007;47(4): Neri S, Pulvirenti D, Malaguarnera M, Cosimo BM, Bertino G, Ignaccolo L, et al. Terlipressin and albumin in patients with cirrhosis and type I hepatorenal syndrome. Dig Dis Sci 2007;53(3): (enviado pelo solicitante) 8. Sanyal AJ, Boyer T, Garcia-Tsao G, Regenstein F, Rossaro L; Terlipressin Study Group,et al. A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorrenal syndrome. Gastroenterology 2008;134(5): Martín-Llahí M, Pépin MN, Guevara M, Díaz F, Torre A, Monescillo A, et al. Terlipressin and albumin vs albumin in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome: a randomized study. Gastroenterology 2008;134(5): Moreau R, Durand F, Poynard T, Duhamel C, Cervoni JP, Ichaï P, et al. Terlipressin in patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome: a retrospective multicenter study. Gastroenterology 2002;122(4): Halimi C, Bonnard P, Bernard B, Mathurin P, Mofredj A, di Martino V,et al. Effect of terlipressin (Glypressin ) on hepatorenal syndrome in cirrhotic patients: results of a multicentre pilot study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002,14(2): Salerno F, Gerbes A, Ginès P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut 2007;56(9): (enviado pelo solicitante) 13. Betrosian AP, Agarwal B, Douzinas EE. Acute renal dysfunction in liver diseases. World J Gastroenterol 2007;13(42): (enviado pelo solicitante) 14. Moreau R, Lebrec D. The use of vasoconstrictors in patients with cirrhosis: type 1 HRS and beyond. Hepatology 2006;43(3): (enviado pelo solicitante)

16 15 ANEXO 1 Registro na Anvisa: Laboratório Ferring LTDA. Vencimento do registro: 01/2009 Preço *Cotação em 24/04/2008 R$196,88 cada ampola. Apresentação de 1 mg em cada ampola. *Fonte: GRSS Auditoria Farmacêutica.