Bexiga hiperativa Do desenvolvimento científico à prática clínica

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1 SIMPÓSIO ASTELLAS NO 29º CONGRESSO ANUAL DA ASSOCIAÇÃO EUROPEIA DE UROLOGIA, ESTOCOLMO Bexiga hiperativa Do desenvolvimento científico à prática clínica Os mais recentes desenvolvimentos científicos no âmbito da bexiga hiperativa e o respetivo impacto na abordagem do diagnóstico e gestão terapêutica desta doença estiveram em destaque no simpósio promovido pela Astellas no 29.º Congresso Anual da Associação Europeia de Urologia, que decorreu a 14 de Abril, em Estocolmo, na Suécia. Através da apresentação de casos clínicos concretos, um grupo de conceituados urologistas do Reino Unido, Itália, Alemanha e Suécia demonstrou como a descoberta e recente disponibilização de agentes farmacológicos altamente específicos tem dado aos médicos a oportunidade de poderem, cada vez mais, individualizar a terapêutica dos seus doentes e otimizar os resultados. Betmiga TM (mirabegrom) é um exemplo desse avanço. Trata-se do primeiro agonista dos recetores β 3 adrenérgicos para o tratamento da bexiga hiperativa que, tanto em estudos científicos como na prática clínica, tem demonstrado ser eficaz, com um perfil de segurança e tolerabilidade superior ao dos antimuscarínicos.

2 2 29.º CONGRESSO ANUAL DA ASSOCIAÇÃO EUROPEIA DE UROLOGIA, ESTOCOLMO SIMPÓSIO ASTELLAS NO 29º CONGRESSO ANUAL DA ASSOCIAÇÃO EUROPEIA DE UROLOGIA, ESTOCOLMO Bexiga hiperativa Do desenvolvimento científico à prática clínica Bexiga hiperativa: ciência básica e Mudanças na prática médica e cirúrgica ao longo dos anos foram os temas em destaque no simpósio promovido pela Astellas no âmbito do 29º Congresso Anual da Associação Europeia de Urologia e abordadas respetivamente pelo Prof. Dr. Karl-Dietrich Sievert e Prof. Dr. Andrea Tubaro. Uma apresentação em dueto que permitiu desenhar o caminho desde a cada vez mais sólida evidência científica até à prática clínica naquela que é uma patologia ainda pouco conhecida entre a classe médica, quer em termos de diagnóstico, quer em termos terapêuticos: a bexiga hiperativa (BH). O especialista alemão começou por explicar o funcionamento normal da bexiga: durante 99,7% do dia há um armazenamento/continência urinária, que se caracteriza pela atividade tónica ativa do esfíncter uretral externo estriado e pela não contração do músculo detrusor da bexiga. Apenas em cinco a oito vezes ao dia (durante a micção) ocorre o relaxamento do esfíncter uretral externo estriado e a contração do detrusor. No caso de funcionamento anormal, adiantou o professor de Urologia da Universidade de Tübingen, podemos estar perante BH que, entre outros sintomas, se caracteriza por diminuição no tempo de aviso, urgência/imperiosidade, redução do volume miccional, frequência aumentada e noctúria ou incontinência. De acordo com dados de 2001 (Milsom I. et al. BJU Int.), a síndrome da BH é um problema major na Europa, afetando cerca de 17 a 20% da população, sendo praticamente equivalente entre homens e mulheres e aumentando com a idade, explicou, por sua vez, o Prof. Dr. Andrea Tubaro, de acordo com dados dos estudos SIFO (1997) e EPIC (2005) que mostram um claro aumento da prevalência de BH: de 11,8% para 15,6%. De uma forma geral, adiantou o Prof. Dr. Sievert, a bexiga hiperativa está quase sempre associada à hiperatividade do músculo detrusor, sendo esta uma condição multifatorial. Ou seja, a hiperatividade do detrusor (observação urodinâmica) é considerada a principal fisiopatologia subjacente à BH (diagnóstico sintomático). Para o professor de Urologia da Universidade La Sapienza de Roma, não há BH sem urgência/imperiosidade, De acordo com dados de 2001 (Milsom I. et al. BJU Int.), a síndrome da bexiga hiperativa é um problema major na Europa, afetando cerca de 17 a 20% da população. A BH está quase sempre associada à hiperatividade do detrusor, tendo uma etiologia multifatorial. ou seja, a urgência (nas suas formas de redução do intervalo entre micções, frequência aumentada e noctúria e redução do volume miccional em cada micção) é o sintoma-chave para definir a bexiga hiperativa. URGE REPENSAR A ABORDAGEM TERAPÊUTICA DA BEXIGA HIPERATIVA De acordo com o especialista italiano, o algoritmo de tratamento da bexiga hiperativa na vida real é condicionado por inúmeros fatores, a saber: aspetos clínicos, timing em que o doente procura ajuda, preferências do doente, disponibilidade de terapêuticas, sistemas de saúde locais e custos. Ainda de acordo com um estudo cujos resultados foram apresentados pelo Prof. Dr. Tubaro, os homens com sintomas do trato urinário inferior (LUTS) ou BH são medicados maioritariamente para problemas da próstata. Quanto à BH, prescrevem-se quatro vezes mais fármacos (antimuscarínicos) às mulheres do que aos homens, o que mostra que urge repensar a abordagem terapêutica da BH, sobretudo nos doentes do sexo masculino. São várias as opções terapêuticas atualmente disponíveis para a BH: abordagem conservadora (mudança do estilo de vida, reabilitação do pavimento pélvico, treino da bexiga, educação e aconselhamento), terapêutica farmacológica,

3 SIMPÓSIO ASTELLAS 3 Alternativas como o mirabegrom podem conduzir a uma desejada mudança de paradigma no tratamento da bexiga hiperativa, comentou o Prof. Doutor Karl-Dietrich Sievert. injeções de toxina botulínica, neuromodulação e cirurgia. Quando a abordagem conservadora que deve ser utilizada em primeira linha não é suficiente, devemos pensar na utilização de fármacos, salientou o Prof. Dr. Sievert. A este propósito, o palestrante italiano destacou que de 1975 até hoje houve uma enorme evolução no tratamento farmacológico da BH, desde o aparecimento da oxibutinina de libertação imediata (IR), passando pelos antimuscarínicos IR, formulações de libertação prolongada (ER), em patch ou doses flexíveis, até às injeções de toxina botulínica e a uma nova classe de fármacos (os agonistas dos recetores β 3 adrenérgicos), aprovada em 2013 para o tratamento da BH. Mirabegrom comercializado como Betmiga é o primeiro fármaco desta nova classe terapêutica. Estas novidades no campo terapêutico deixam os especialistas entusiasmados; e se até há bem pouco tempo o tratamento farmacológico da bexiga hiperativa estava confinado aos antimuscarínicos, alternativas como mirabegrom podem conduzir a uma desejada mudança de paradigma neste domínio, na medida em que a taxa de abandono dos antimuscarínicos é relativamente elevada. Urgência: a chave para definir a bexiga hiperativa PAUL ABRAMS Bristol Urological Institute, Southmead Hospital, Bristol, UK URGÊNCIA Com um efeito antiespasmódico direto no músculo detrusor, o cloridrato de oxibutinina tem seletividade antimuscarínica para os recetores muscarínicos M1 e M3 e penetra o sistema nervoso central (SNC), detalhou o urologista alemão. Salientando que a subtipagem dos recetores muscarínicos pós-sinápticos na bexiga é de conhecimento recente, o Prof. Dr. Sievert sublinhou que os recetores M2 e M3 são os que têm maior seletividade para o músculo detrusor da bexiga. E especificou: a ativação do M3 causa contração do músculo detrusor (estímulo primário), enquanto a estimulação do M2 reverte o relaxamento do músculo detrusor mediado pelo simpático. Segundo este especialista, a evidência do papel dos recetores M3 na contração do detrusor tem vindo a ser aprofundada: o antimuscarínico ideal contempla um efeito alargado na função da bexiga, com aumento da capacidade e diminuição da imperiosidade, efeitos secundários mínimos (nomeadamente os mais comuns: obstipação e xerostomia) e alta seletividade para o recetor M3. A solifenacina teve um grande sucesso precisamente por demonstrar maior seletividade para os recetores na parede da bexiga do que para as glândulas salivares, sendo duas vezes mais sele- Urge- -incontinência Intervalo reduzido entre micções Frequência aumentada e noctúria Volume expelido por micção reduzido Adaptado de: Abrams P, et al. World J Urol 2012; 30: EVOLUÇÃO DOS ANTIMUSCARÍNICOS: MAIOR SELETIVIDADE PARA O RECETOR M3

4 4 29.º CONGRESSO ANUAL DA ASSOCIAÇÃO EUROPEIA DE UROLOGIA, ESTOCOLMO A solifenacina teve um grande sucesso precisamente por demonstrar maior seletividade para os recetores na parede da bexiga do que para as glândulas salivares. tiva para os tecidos da bexiga do que a tolterrodina, de acordo com um estudo de 2004, destacou o urologista alemão. ADESÃO À TERAPÊUTICA É O CALCANHAR DE AQUILES DOS ANTIMUSCARÍNICOS A persistência no tratamento com antimuscarínicos pode considerar-se um verdadeiro desafio na medida em que a taxa de abandono destes fármacos é relativamente elevada. Um estudo norte-americano de 2009 que comparou a taxa de descontinuação em cinco classes de terapêuticas crónicas estatinas, bifosfonatos, antidiabéticos orais, ARA II e medicamentos para a bexiga hiperativa (antimuscarínicos) mostra que estes últimos foram os que apresentaram a mais abrupta quebra nos primeiros 30 dias de tratamento (50% dos doentes descontinuaram a terapêutica nos 30 primeiros dias). De acordo com a mesma pesquisa, ao final de seis meses de tratamento, as taxas de persistência eram de 53% para os antidiabéticos orais, 51% para os ARA II, 46% para os bifosfonatos, 45% para as estatinas e apenas 21% para os antimuscarínicos. Na mesma linha de evidência, os resultados de um inquérito realizado nos EUA a doentes com BH que descontinuaram o tratamento com antimuscarínicos nos últimos 12 meses mostram que as expectativas não satisfeitas (46%) e os efeitos secundários (21%) são as principais causas da elevada taxa de abandono da terapêutica com estes fármacos. De acordo com o Prof. Dr. Andrea Tubaro, a questão das expectativas do doente pode e deve ser trabalhada pelo médico. Quanto aos efeitos secundários, a única forma de contorná-los poderá ser com recurso a alternativas terapêuticas inovadoras. As terapêuticas inovadoras incluem os agonistas dos recetores β 3 adrenérgicos, a toxina botulínica e a neuromodulação. Com as injeções de toxina botulínica os recetores muscarínicos no músculo detrusor não podem ser estimulados e as Persistência em terapêutica (%) contrações voluntárias são suprimidas, explicou o Prof. Dr. Karl Dietrich Sievert. Outra inovação é a neuromodulação, que consiste em inibir os reflexos da bexiga, ativando os aferentes hipogástricos e inibindo centralmente a atividade pélvica aferente, acrescentou. ELEVADA SELETIVIDADE PARA RECETOR β 3 CONFERE UM PERFIL ÚNICO A BETMIGA Igualmente inovador e alternativo ao perfil dos antimuscarínicos é mirabegrom. Comercializado como Betmi- Tempo até descontinuação de cinco terapêuticas crónicas Análise Retrospetiva EUA. Dados de 2005: Persistência em terapêutica Antidiabéticos orais 80 ARA II 70 Estatinas Bifosfonatos 60 Antimuscarínicos Dia As taxas de persistência em terapêutica aos 6 meses foram: 45% com estatinas, 46% com bifosfonatos, 53% antidiabéticos orais, 51% ARA II e 21% antimuscarínicos. ARA II = Antagonistas dos Recetores da Angiotensina II Adaptado de: Yeaw J et. al. Manag Care Pharm. 2009; 15 (9):

5 SIMPÓSIO ASTELLAS 5 Prof. Doutor Karl-Dietrich Sievert Professor de Urologia da Universidade de Tübingen O mecanismo de ação de mirabegrom consiste na estimulação da adenilciclase, que induz o aumento de AMP-cíclico intracelular e, consequentemente, o relaxamento muscular da bexiga. Há uma inibição da atividade do sistema nervoso autónomo (aumentando a compliance da bexiga, permitindo o armazenamento adequado da urina e reduzindo a frequência das micções) e uma diminuição da atividade aferente, o que resulta numa melhoria dos sintomas. ga, mirabegrom é o primeiro fármaco pertencente à classe terapêutica dos agonistas dos recetores β 3. A sua ação consiste em estimular o relaxamento do músculo detrusor durante a fase de armazenamento da urina, diminuindo fortemente as contrações involuntárias e atuando também nas vias sensoriais. Nas palavras do urologista alemão, o mecanismo de ação de mirabegrom consiste na estimulação da adenilciclase, que induz o aumento de AMP-cíclico intracelular e, consequentemente, ao relaxamento do detrusor. Há uma inibição da atividade do sistema nervoso autónomo (aumentando a compliance da bexiga, permitindo o armazenamento adequado da urina e reduzindo a frequência das micções) e uma diminuição da atividade aferente, o que resulta numa melhoria dos sintomas. Para além disso, tem pouco ou nenhum efeito na contração miccional involuntária, reduzindo o risco de retenção urinária, proporcionando um aumento da capacidade da bexiga e do intervalo entre micções, acrescentou o preletor. A evidência mais recente para a utilização dos agonistas dos recetores β 3 adrenérgicos no tratamento da BH mostra que mirabegrom apresenta uma elevada seletividade para os recetores β 3, presentes em 97% do tecido da bexiga. Esta elevada seletividade para os recetores β 3 confere a mirabegrom um melhor perfil de segurança comparativamente com as restantes terapêuticas para a BH. Basta observar que os recetores β do coração e dos vasos sanguíneos, por exemplo, são do tipo β 1 e β 2, o que traz vantagem a mirabegrom, uma vez que é seletivo apenas para β 3, os recetores presentes na bexiga. É precisamente por isso que apresenta um perfil de segurança cardiovascular favorável. BETMIGA: MENOS EFEITOS SECUNDÁRIOS, LOGO MELHOR ADESÃO Variação média desde o valor basal no número de episódios de incontinência/24 horas (PPIUS grau 3-4) Placebo (n=479) De acordo com o Prof. Dr. Andrea Tubaro, no ensaio clínico de fase III para aprovação de Betmiga em que a eficácia de mirabegrom 50 mg foi avaliada em comparação com placebo e tolterrodina ER 4 mg como comparador ativo um dos endpoints coprimários foi o número médio de episódios de incontinência em 24 horas. Com mirabegrom, foi obtida a maior redução (-1,57) neste endpoint, com melhoria estatisticamente significativa (-1,17) comparativamente a placebo. No outro endpoint coprimário o número médio de micções em 24 horas o agonista dos recetores β 3 -adrenérgicos voltou a mostrar uma melhoria estatisticamente significativa comparativamente a placebo, com uma redução de -1,93 versus Melhoria significativa nos episódios de urgência PPIUS grau 3 e/ou 4 (FAS) Baseline Adaptado de: Khullar V, et al. Eur Urol 2013; 63: Resumo das Características do Medicamento, Betmiga (mirabegrom), abril de Mirabegrom 50mg (n=470) 5.72 p= * * Tolterrodina ER 4 mg (n=472) 5.79 p= FAS, Full Analysis Set PPIUS, Patient Perception of Intensity of Urgency Scale * Estatisticamente superior comparado com placebo no nível 0,05 com ajuste para multiplicidade.

6 6 29.º CONGRESSO ANUAL DA ASSOCIAÇÃO EUROPEIA DE UROLOGIA, ESTOCOLMO Prof. Doutor Andrea Tubaro Professor de Urologia da Universidade La Sapienza de Roma No que concerne aos resultados reportados pelos doentes (patient reported outcomes PRO) acerca dos seus sintomas um indicador que importa considerar numa doença funcional como a BH mirabegrom também demonstrou melhoria significativa face a placebo. -1,34, respetivamente. Também no endpoint secundário número médio de episódios de imperiosidade, Betmiga mostrou conferir uma melhoria significativa, reduzindo em -2,25 estas situações, contra uma redução de -2,07 com tolterrodina e de -1,65 com placebo. No que concerne aos resultados reportados pelos doentes (patient reported outcomes PRO) acerca dos seus sintomas um indicador que importa considerar numa doença funcional como a BH mirabegrom também demonstrou melhoria significativa face a placebo, adiantou o preletor italiano. Os dados dos ensaios clínicos mostram, ainda, que as diferenças ocorrem sobretudo no que se refere ao perfil de segurança, isto é, em termos de efeitos secundários provocados por cada uma das substâncias (sobretudo, no tipo e na gravidade dos efeitos secundários). Houve uma diminuição da gravidade de alguns efeitos secundários no braço de mirabegrom, nomeadamente no que respeita à hipertensão arterial, às infeções do trato urinário e às queixas de boca seca, salientou o Prof. Dr. Andrea Tubaro. Até nos relatos de taquicardia e de hipertensão mirabegrom tem números inferiores aos da tolterrodina, o que vem contrariar as preocupações relativas ao facto de se tratar de um agonista beta. Dos resultados dos estudos pode então concluir- -se que mirabegrom tem um perfil de segurança favorável e é bem tolerado, salientou o especialista. ASSOCIAÇÕES E NÍVEIS DE RECOMENDAÇÃO SÃO DESAFIOS FUTUROS Como conclusão, ambos os especialistas avançaram que o tratamento da bexiga hiperativa é um campo onde certamente surgirão inúmeros desenvolvimentos. Num futuro próximo, destacaram a possibilidade de associar diferentes moléculas de forma a otimizar o efeito terapêutico. Segundo o preletor alemão, o conceito de associação de fármacos há muito que é utilizado com sucesso em várias patologias, como a HTA, a infeção por VIH ou a asma, como forma de potenciar os Betmiga - efeitos adversos frequentes relacionados com o tratamento 2% em qualquer grupo de tratamento Efeitos adversos n (%) Placebo (n=494) resultados terapêuticos. Em Urologia, as guidelines da Associação Europeia de Urologia recomendam a associação de fármacos no tratamento da Hiperplasia Benigna da Próstata (HBP), nomeadamente a associação de um α-bloqueante com um antimuscarínico no tratamento de homens com LUTS, com sintomas predominantemente de armazenamento, sublinhou o Prof. Dr. Sievert. Na ótica do especialista, a associação de um antimuscarínico com um agonista β 3 adrenérgico poderá aumentar a capacidade da bexiga, dando ao doente mais tempo para ir à casa de banho e mais qualidade de vida. Mirabegrom 50mg (n=493) Tolterrodina ER 4mg (n=495) Hipertensão 38 (7.7 %) 29 (5.9%) 40 (8.1%) Nasofaringite 8 (1.6%) 14 (2.8%) 14 (2.8%) Xerostomia Dry Mouth (2.6%) (2.6) (2.8%) (2.8) (10.1%) (10.1) Cefaleia 14 (2.8%) 18 (3.7%) 18 (3.6%) Infeção pelo vírus Influenza 8 (1.6%) 11 (2.2%) 7 (1.4%) Infeção do trato urinário 7 (1.4%) 7 (1.4%) 10 (2.0%) Obstipação Constipation 77 (1.4%) (1.4) 88 (1.6%) (1.6) (2.0%) (2.0) Dados do conjunto de análise de segurança. Efeitos adversos definidos de acordo com o dicionário MedDRA (Dicionário Médico das Actividades Regulamentares versão 9.1). Adaptado de: Khullar V, et al. Eur Urol 2013; 63:

7 SIMPÓSIO ASTELLAS 7 Prof. Doutor Paul Abrams Professor de Urologia da Universidade de Bristol O perfil de eficácia e segurança único de mirabegrom traz novos desafios aos médicos na definição daquelas que devem ser a primeira e segunda linhas de tratamento. Uma opinião partilhada pelo colega italiano, que acredita que é uma questão de tempo até haver evidência mais sólida a suportar a utilização combinada de Betmiga com antimuscarínicos. É o caso do estudo SYMPHONY (fase II) que compara solifenacina 2,5 mg, 5 mg e 10 mg e mirabegrom (25 e 50 mg) em monoterapia com a terapêutica combinada do antimuscarínico e do agonista dos recetores β 3 no número médio de micções em 24 horas, em que as associações terapêuticas apresentam já resultados vantajosos. Para além disso, aguardam-se para breve as conclusões de três estudos de fase III em doentes com incontinência por imperiosidade (BESIDE, SYNERGY 1 e SYNERGY 2) que pretendem avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade da associação de mirabegrom e solifenacina versus mirabegrom em monoterapia. O perfil de eficácia e segurança único de mirabegrom traz novos desafios aos médicos na definição daquelas que devem ser a primeira e segunda linhas de tratamento. Atualmente, as guidelines da Associação Europeia de Urologia para a incontinência urinária na mulher recomendam como terapêutica farmacológica antimuscarínicos (grau de evidência A) ou mirabegrom (grau de evidência B). Contudo, os especialistas acreditam que estas recomendações possam vir a ser revistas, em breve, à luz da sólida evidência clínica que suporta a utilização de mirabegrom no tratamento da bexiga hiperativa. Mulher que apresenta Incontinência Urinária Avaliação inicial História clínica GA Exame físico GA Questionário opcional GC Diário Miccional GB Análise de urina GA Volume residual pós-miccional em caso de dificuldade miccional GB Pad test se for necessária quantificação das perdas de urina GC Incontinência Urinária de Esforço TMPP intensiva, sob supervisão +/- Biofeedback GA +/- Treino vesical GA Recomendar Duloxetina para a melhoria temporária GA Discutir abordagem Incontinência Urinária Mista Motivos de referenciação ao especialista Hematúria Dor ITU recorrentes Prolapso sintomático ou de Grau 3 Radioterapia pélvica anterior Cirurgia anterior para o tratamento de IU Massa pélvica Suspeita de fístula Incontinência Urinária de Urgência Aconselhar sobre hábitos intestinais, fármacos, comorbilidade, ingestão de líquidos Aconselhar sobre perda de peso Considerar intervenção relacionada com disfunção cognitiva (micção programada) Recomendar absorventes ou outro dispositivo de contenção, se necessário Considerar a redução da ingestão de cafeína Considerar estrogénio tópico em mulheres pós-menopausa Recomendar Desmopressina para o alívio dos sintomas a curto prazo Recomendar micção programada ou micção solicitada em idosos /pessoas dependentes de cuidados Treino vesical GA Anti-muscarínicos GA ou Mirabegrom GB Considerar EPNT GB Falha na terapêutica conservadora ou terapêutica farmacológica prosseguir para cirurgia GC GA GC GB GB GA GB GB Sem resposta

8 i 29.º CONGRESSO ANUAL DA ASSOCIAÇÃO EUROPEIA DE UROLOGIA, ESTOCOLMO Casos clínicos A exposição dos casos clínicos, interativa, foi realizada pelo Prof. Dr. Magnus Fall, professor de Urologia da Universidade de Gothenburg, e pelo Prof. Dr. Ash Monga, ginecologista do Hospital Universitário de Southampton. CASO 1 Sexo: masculino Idade: 72 anos História clínica: estenose moderada da válvula aórtica; carcinoma maxilar tratado com sucesso Sintomas: micção frequente e com urgência/imperiosidade; volumes miccionais pequenos, corroborados pelos seus diários miccionais Taxa máxima de fluxo: 9,5 ml/s Volume miccional: 173 ml Volume residual: 49 ml IPSS: 22 (com valores elevados, particularmente no que toca a sintomas miccionais) Exames Complementares: Ecografia mostra um alargamento prostático (25 cc, incluindo o lóbulo médio); hiperatividade do detrusor fásico demonstrada pela cistometria; teste de água gelada negativo; sinais urodinâmicos de obstrução da bexiga. De acordo com o Prof. Dr. Magnus Fall, não há dúvida de que estamos perante um caso de obstrução. Segundo o urologista sueco, esta é uma situação relativamente comum na prática clínica, que pode complicar-se sem o tratamento adequado. O professor da Universidade de Gotemburgo quis saber como é que os colegas na assistência tratariam este doente: com inibidor da 5α-redutase, antimuscarínico, α-bloqueante ou cirurgia?. A maioria (53%) optou pelo tratamento com α-bloqueante (53%) e apenas 12% escolheram cirurgia como opção terapêutica no caso apresentado. Uma escolha coincidente com o tratamento efetivamente instituído a este doente, na medida em que o doente não se mostrou interessado em ser submetido a cirurgia e aceitou fazer alfuzosina. Passados 10 anos, este doente volta à consulta (então com 82 anos) referenciado por aumento da imperiosidade, com incontinência ocasional por esse motivo. Refere uma frequência miccional diária de 15 vezes (incluindo cinco vezes à noite), adiantou o Prof. Dr. Fall, questionando a plateia sobre como tratariam agora este doente: substituindo alfuzosina por antimuscarínico; substituindo alfuzosina por mirabegrom; adicionando antimuscarínico ao α-bloqueante; cirurgia; ou outro?. Face a esta questão, 53% dos médicos na assistência escolheram a hipótese adicionar antimuscarínico ao α-bloqueante. Na prática, e conforme explicou o especialista sueco, o follow-up deste doente consistiu em continuar a fazer alfuzosina e iniciar darifenacina que, por falta de eficácia, foi depois substituída por solifenacina 5 mg. Devido a efeitos secundários não específicos e diminuição do bem-estar geral, o doente parou o tratamento temporariamente. É-lhe então prescrito mirabegrom 50 mg em combinação com solifenacina 5 mg, em vez de aumentar a dose de solifenacina. Continua a tomar a alfuzosina. Passado um mês, o doente sentia uma melhoria ligeira, com efeitos secundários moderados, decorrentes da terapêutica combinada, contrariamente ao experienciado com solifenacina em monoterapia. Assim sendo, mantém o tratamento porque espera que a longo prazo a eficácia seja potenciada. Dois meses depois, o doente registava melhorias moderadas e continuava a tolerar o tratamento com efeitos secundários mínimos, salientou o urologista.

9 SIMPÓSIO ASTELLAS ii CASO 2 CASO 3 Sexo: feminino Idade: 42 anos História clínica: dois partos normais; cirurgia a um abcesso de Bartholin e laparoscopia diagnóstica Sintomas: imperiosidade e fenómeno de chave na porta, ocasionais Urodinâmica: taxa de fluxo normal (30 ml/s) sem urina residual significativa; cistometria de canais múltiplos revelou uma primeira sensação precoce aos 42 ml e um primeiro desejo miccional aos 80 ml; contrações fásicas acentuadas associadas com alguma urgência; perdas abundantes de urina com tosse ou manobra de valsalva. Capacidade máxima na cistometria: 400 ml; micção normal e completa no final da cistometria Diário miccional: frequência de 15 micções diárias; capacidade funcional máxima de 400 ml; capacidade funcional entre 80 a 100 ml (a beber 1,5 l de água por dia). O segundo caso clínico foi apresentado pelo Prof. Dr. Ash Monga, que sublinhou que as perdas abundantes de urina com tosse ou manobra de valsalva sugerem diagnóstico de incontinência pura de esforço. Questionou os colegas sobre que tratamento instituiriam a esta doente, de entre as opções: fita vaginal TVT; medidas conservadoras, incluindo exercícios do pavimento pélvico; antimuscarínicos; mirabegrom; injeção com toxina botulínica. A segunda opção reuniu 39% dos votos, logo seguida dos antimuscarínicos, escolhidos por 33% dos clínicos. De acordo com o ginecologista do Hospital Universitário de Southampton, a opção terapêutica implementada neste caso concreto consistiu em medidas conservadoras como treino da bexiga e redução da ingestão de cafeína que se revelaram infrutíferas. Posteriormente, foram tentadas três terapêuticas antimuscarínicas (incluindo doses elevadas) que não trouxeram quaisquer benefícios, ou por falta de eficácia ou devido a efeitos secundários. Posto isto, explicou o especialista britânico, a doente recusou tomar mais antimuscarínicos devido aos efeitos secundários e também se mostrou relutante em experimentar o patch de oxibutinina. Em Janeiro de 2013 recusou fazer injeções de toxina botulínica, optando em alternativa por um tratamento de acupunctura mais uma vez sem qualquer benefício. Em Março de 2013, a doente inicia tratamento com mirabegrom 50 mg od, de forma a controlar a imperiosidade urinária, e começa a ponderar a realização de cirurgia para correção da incontinência urinária (IU) de esforço, que representa uma enorme condicionante na sua qualidade de vida (QoL), referiu o Prof. Dr. Monga, adiantando que após oito semanas de tratamento, a imperiosidade estava completamente controlada, a doente não reportava quaisquer efeitos secundários e mostrava-se extremamente satisfeita. Atualmente, a doente encontra-se em lista de espera para cirurgia de correção da incontinência urinária de esforço. Sexo: feminino Idade: 48 anos História clínica: abuso de álcool, HTA não controlada, incontinência de urgência. Função renal cada vez mais comprometida e deficitária devido à utilização de IECA e ARA II. MAG 3 demonstrou apenas 20% de função renal no rim direito e irregularidade cortical no rim esquerdo. Sintomas: referenciada por nefrologista com sintomas de urgência, frequência de 10 vezes ao dia, episódios de incontinência de urgência 3x/dia, urgência noturna, duas vezes por noite, acordando muitas vezes com a cama encharcada. Urodinâmica: máxima capacidade funcional de 300 ml; não tem urina residual significativa; primeira sensação aos 62 ml e um primeiro desejo miccional aos 74 ml; capacidade da bexiga de 260 ml associada a contração fásica e a fuga. Medicação prévia: oxibutinina e fesoterodina (sem qualquer efeito nos sintomas). Atualmente a fazer diltiazem 500 mg od, proclorperazina vitamina B para tratar o alcoolismo, tetraciclina para a acne, fluoxetina 20 mg od e doxazosina 4 mg od Medidas terapêuticas iniciais: a doente foi aconselhada a reduzir o seu consumo de líquidos diário para dois a três litros (incluindo cafeína e álcool). O Prof. Dr. Ash Monga quis saber a opinião dos colegas na assistência acerca da melhor forma de tratar a IU desta doente, que apresenta uma QoL reduzida devido principalmente às perdas noturnas frequentes, bem como uma capacidade funcional muito baixa, uma vez que o treino da bexiga e os conselhos de dieta não tiveram qualquer impacto nos seus sintomas. Face às opções terapêuticas apresentadas TVT; terapêutica conservadora; mirabegrom 50 mg; mirabegrom 25 mg; injeção de toxina botulínica; solifenacina 5 mg; outra 33% das respostas dos médicos que assistiam ao simpósio recaíram sobre mirabegrom 50 mg. Uma opção acertada, pese embora a dose não ser a mais adequada, uma vez que esta é uma doente com algum grau de insuficiência renal, salientou o médico de Southampton, explicando que a medicação instituída a esta doente começou por consistir em solifenacina 5 mg od, que se revelou sem efeito, seguido da prescrição de cloreto de tróspio 60 mg od que também se revelou sem efeito. Assim sendo, a doente iniciou tratamento com mirabegrom 25 mg od mas só depois de ter a HTA tratada e controlada e registou uma melhoria nos sintomas na ordem dos 75%, sublinhou o especialista, explicando que a doente vai manter o tratamento com mirabegrom 25 mg, continuando a ser vigiada na consulta de nefrologia. P , AGO14

10 Eficaz em doentes com bexiga hiperativa Incluindo os doentes com ou sem medicação prévia para a bexiga hiperativa e os que suspenderam o tratamento anterior devido à falta de eficácia. 1 Bom perfil de segurança 2,3 Sem alterações significativas na frequência cardíaca e na pressão arterial. 2,3 Eficácia mantida a longo prazo (12 meses) 2 Bem tolerado 1-3 Incidência de xerostomia comparável a placebo. 3 É tempo de pensar no que faz a diferença É tempo de pensar EM betmiga 1x dia O primeiro agonista dos recetores ß 3 adrenérgicos para o tratamento da bexiga hiperativa Betmiga 25mg e 50mg comprimidos de libertação prolongada Composição qualitativa e quantitativa: Cada comprimido contém 25 mg ou 50 mg de mirabegrom. Forma farmacêutica: Comprimido de libertação prolongada. Indicações terapêuticas: Tratamento sintomático da urgência, da frequência de micção aumentada e/ou da incontinência por imperiosidade, que podem ocorrer em doentes adultos com síndroma de bexiga hiperativa (BH). Posologia: Adultos (incluindo doentes idosos) A dose recomendada é de 50 mg uma vez por dia com ou sem alimentos. Populações especiais Compromisso renal e compromisso hepático Betmiga não foi estudado em doentes com doença renal terminal (TFG < 15 ml/min/1,73m 2 ou doentes em hemodiálise) ou com compromisso hepático grave (Classe C Child-Pugh), pelo que a sua utilização não é recomendada nestas populações de doentes. As recomendações posológicas diárias em indivíduos com compromisso renal ou compromisso hepático na ausência e na presença de inibidores potentes do CYP3A (3) são: Compromisso renal (1) (sem inibidor) Ligeiro 50 mg Moderado 50 mg Grave 25 mg (com inibidor) Ligeiro 25 mg Moderado 25 mg Grave Não recomendado; Compromisso hepático (2) (sem inibidor) Ligeiro 50 mg Moderado 25 mg (com inibidor) Ligeiro 25 mg Moderado não recomendado. Género Não é necessário ajuste na dose baseado no género. População pediátrica A segurança e eficácia do mirabegrom em crianças de idade inferior a 18 anos ainda não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis. Modo de administração: O comprimido deve ser tomado uma vez por dia, com líquidos, e deve ser engolido inteiro sem ser mastigado, dividido ou esmagado. Contraindicações: Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes. Efeitos indesejáveis: A frequência das reações adversas é definida da seguinte forma: muito frequentes ( 1/10); frequentes ( 1/100 a < 1/10); pouco frequentes ( 1/1.000 a < 1/100); raros ( 1/ a < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000). Em cada classe de frequência as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade. Infeções e infestações frequentes Infeção do trato urinário Pouco frequentes Infeção vaginal, Cistite Afeções oculares raros Edema palpebral Cardiopatias frequentes Taquicardia Pouco frequentes Palpitações, Fibrilhação auricular Doenças gastrointestinais Pouco frequentes Dispepsia, Gastrite Raros Edema labial Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Pouco frequentes Urticária, Erupção, Erupção maculosa, Erupção papulosa, Prurido Raros Vasculite leucocitoclásica Púrpura Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Pouco frequentes Tumefação articular Doenças dos órgãos genitais e da mama Pouco frequentes Prurido vulvovaginal Exames complementares de diagnóstico Pouco frequentes Aumento da pressão arterial, Aumento da GGT, Aumento da AST, Aumento da ALT. 1 Ligeira: TFG de 60 a 89 ml/min/1,73 m 2 ; moderada: TFG de 30 a 59 ml/min/1,73 m 2 ; grave: TFG de 15 a 29 ml/min/1,73 m 2 ; 2 Ligeira: Classe A Child-Pugh; Moderada: Classe B Child-Pugh. 3 Inibidores potentes do CYP3A. Data da revisão do texto: 04/2014. Medicamento sujeito a receita médica. Medicamento não comparticipado. Para mais informações deverá contactar o titular de autorização de introdução no mercado. Astellas Farma, Lda. Sede Social: Lagoas Park, Edifício 5; Torre C, Piso 6, Porto Salvo Contribuinte n.º PUB.BET.JUN14, JUN14 Referências: 1. Resumo das Características do Medicamento Betmiga, abril Chapple CR, et al. Eur Urol 2013;63(2): Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63(2):