BEXIGA HIPERATIVA. Atualidades no tratamento medicamentoso Carlos A Bezerra

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1 BEXIGA HIPERATIVA Atualidades no tratamento medicamentoso 2013 Carlos A Bezerra

2 BEXIGA HIPERATIVA Definições BEXIGA HIPERATIVA ( Overactive bladder ) Sintomas urgência urge incontinência frequencia nocturia HIPERATIVIDADE DETRUSORA ( Detrusor overactivity ) Contrações detrusoras involuntárias In: International Consultation on Incontinence, Ch.4, p. 206, 2001

3 Bexiga Hiperativa (BHa) - 1% a 3,1% de crianças acima dos 5 anos Scand J Urol Nephrol Suppl 141:39, % de mulheres > 18 anos Acta Obstet Gynaecol Scand 71:629, a 80% dos homens com obstrução Br J Urol 59:40, a 50% das mulheres com I.U.E. Am J Obstet Gynecol 144:93, ,7 a 50% da população geriátrica Maturitas 12:51, 1990

4 Prevalência da bexiga hiperativa Men Women Prevalence, % Age, years Irwin DE, Milsom I, Hunskaar S et al Eur Urol 2006; 50:

5 Definições da Sociedade Internacional de Continência (ICS) Urgência é a queixa de um súbito desejo ou necessidade imediata de urinar, difícil de adiar Aumento da freqüência diurna de micções é a queixa de ter que urinar muitas vezes ao longo do dia (+ 8x/dia) (equivalente à polaciúria) Urge-incontinência é a urgência associada a perda urinária involuntária (30 a 50%) Noctúria é a queixa de ter que levantar duas ou mais vezes durante a noite para urinar Abrams P, et al. Neurourol Urodyn 2002;21:

6 Espectro da BHa e da Incontinência Urinária BHa IUE Mista (IUU+IUE) IUU urgência freqüência noctúria Incontinência IUE = incontinência urinária de esforço IUU = incontinência urinária de urgência

7 EVOLUÇÃO DO CONHECIMENTO DA MICÇÃO O foco das pesquisas: década 60 = músculo detrusor receptores autonômicos década 70 = SNC modulação pontina e reflexos miccionais décadas 80 e 90 = vias sensitivas fibras Aδ e fibras C 97 a 2013 = urotélio e córtex barreira, propriedades neurológicas

8 NEUROANATOMIA APLICADA Córtex Centro pontino da micção N.Hipogástrico - SYM N.Pélvico PAR e aferencia N.Pudendo - SOM Medula sacra Rhabdoesfíncter

9 Receptores Autonômicos do trato inferior Detrussor M3 => contração Β3 => relaxamento Colo e Uretra α 1 => contração Assoalho pélvico e Esfíncter externo Nicotínicos (somáticos) (contração e relaxamento voluntários)

10 Formas de inibir contrações do detrussor Detrussor M3 => contração Β3 => relaxamento Anti muscarínico Beta agonista

11 Fase de armazenamento Detrussor M3 => contração Β3 => relaxamento Colo e Uretra α 1 => contração Assoalho pélvico e Esfíncter externo Nicotínicos (contraídos)

12 Fase de esvaziamento Detrussor M3 => contração Β3 => relaxamento Colo e Uretra α 1 => contração Assoalho pélvico e Esfíncter externo Nicotínicos (relaxados)

13 CÓRTEX Reflexo armaz. Reflexo miccional Inibição Centro Pontino Micção Hypogastric Nerve - SYM +ß 3 +α 1 Rhabdosphincter +N Pelvic Nerve +M 2,3 Pudendal Nerve ON Medula Sacra - + PAR Adaptado de: degroat WC. Basic neurophysiology and neuropharmacology. In: Abrams P, et al, eds. Incontinence; 1999:

14 Bex Hiperativa: tratamento atual Modificação do Hábitos diário miccional Tratamento medicamentoso solifenacina, oxibutinina, tolterodina, darifenacina, mirabegron Fisioterapia TMAP, EE, biofeedback Neuromodulação / toxina botulínica

15 Tratamento Farmacológico Principais agentes antimuscarínicos e evidência disponível Antimuscarínico Nível de evidência Grau de recomendação Solifenacina 1 A Trospium 1 A Tolterodina 1 A Darifenacina 1 A Fesoteridina 1 A Propantelina 2 B Atropina 3 C Oxibutinina 1 A Propiverina 1 A Flavoxato 2 D

16 Efeitos dos antimuscarínicos no tratamento da BH Revisão sistemática e meta análise Há um benefício quantificável conferido pelo tratamento com antimuscarínicos Os antimuscarínicos tem perfis de segurança e tolerabilidade diferentes, o que é clinicamente significante C Chapple et al. Eur Urol 2005; 48:5-26

17 Efeitos adversos do antagonismo muscarínico Glândulas salivares M1 e M3 (boca seca) Trato gastrointestinal M3 (constipação) SNC M1 e M2 (disfunção cognitiva/memória) Coração M2 (taquicardia/palpitações) Olhos M1, M2, M3 e M5 (olho seco e visão borrada) Gomez A, et al. Biochem Pharmacol 1992;43: Andersson K E. Eur Urol Suppl 2002;1:23 28 Anagnostaras SG, et al. Nat Neurosci 2003;6:51 8 Andersson KE. Eur Urol Suppl 2002;1:23 28

18 Adesão ao Tratamento Análise retrospectiva dos dados de pedidos das farmácias ( ) 1 Pacientes que continuam em tratamento após 6 meses Tolterodina IR: 32% Oxibutinina IR: 22% Tempo médio até a interrupção de uso da droga Tolterodina IR: 59 dias Oxibutinina IR: 45 dias Taxas de Adesão ao tratamento da BHa 2 : 3º. Mês: 53% 4º. Mês: 45% 12º. Mês: 18% 1. Lawrence M, et al. Pharmacotherapy 2000;20: Chui MA, Value in Health 2004; 7(3):366. Abstract PUK11.

19 Adesão ao Tratamento - Adesão Proporção em que os pacientes seguem corretamente a dosagem prescrita A efetividade dos agentes antimuscarínicos, tais como a tolterodina e a oxibutinina, é comprometida pela baixa persistência e adesão Os fatores que contribuem para isso podem incluir 1 baixa eficácia problemas com tolerabilidade desconforto posológico comorbidades e co-medicação Kelleher CJ, et al. Br J Obstet Gynaecol 1997;104: / Claxton AJ,Clin Ther ;23(8): / Haab F, BJU International 2006; 98:

20 Tratamento farmacológico O que devemos considerar ao escolher um tratamento? O perfil da droga e a facilidade do seu uso Quão eficaz é o tratamento na redução da urgência e seu incômodo e nos outros sintomas da BH O efeito do tratamento a longo prazo Se ele oferece flexibilidade de dosagem Como ele se compara às opções já existentes? Eficácia, segurança e tolerabilidade em condições da vida real

21 Tratamento farmacológico: Oxibutinina Amina terciária (ultrapassa a barreira hemato encefálica Ação como antimuscarínico e como relaxante muscular Atua em receptores M1 e M3 Efeitos terapêuticos promovidos pelo metabólito Existe nas formas 5mg (IR) e 10 mg (ER) Eficácia semelhante a tolterodina ER Maior incidência de boca seca do que tolterodina ER Diokno et al, 2003 OPERA study

22 Tratamento farmacológico: Tolterodina Amina terciária (ultrapassa a barreira hemato encefálica Não tem seletividade para tipos de receptor muscarínico Efeito mais prolongado na bexiga e mais fugaz nas glândulas salivares Existe nas formas 2mg (IR e ER) e 4mg (IR e ER) Diokno et al, 2003 OPERA study

23 Tratamento Farmacológico: Darifenacina Amina terciária (ultrapassa a barreira hemato encefálica Rapidamente eliminada do SNC Mais específica para receptores M3 Formulação 7,5 mg e 15 mg de liberação lenta Índice de boca seca 0,9% (semelhante ao placebo) Em indivíduos idosos menor efeito em aspectos cognitivos; portanto melhor para a população de idosos* Novara et al: 2008 * Kay and Ebinger: 2008 Estudo não comparativo

24 Tratamento Farmacológico: Solifenacina Amina terciária (ultrapassa a barreira hemato encefálica) Não seletiva para receptores muscarínicos Formulação 5mg e 10 mg de liberação imediata e meia vida longa. Índice de boca seca baixo (semelhante ao placebo) Indice de efeitos adversos semelhantes aos demais antimuscarínicos Novara et al: 2008

25 Perfil da Solifenacina A solifenacina é um antagonista competitivo de receptores muscarínicos com seletividade moderada para receptores M3 A solifenacina é uma droga ativa e, portanto, não necessita de nenhuma metabolização para se tornar ativa A solifenacina é uma droga de liberação imediata e não necessita de formulações de liberação prolongada, devido à sua longa meia vida de h Fleischer D, Current Allergy and Asthma Report 2007;7:

26 A solifenacina melhora significativamente todos os sintomas da BH % mediana de mudança do basal ao fim do estudo nos números de episódios/24 h Urgência* Incontinência* Micções* Noctúria* placebo Chapple C et al. Int J Clin Pract 2006; 60: solifenacina 5 mg solifenacina 10 mg * P<0.05

27 Eficácia a longo prazo da solifenacina: 1 ano Redução nos parâmetros chave por tempo de exposição à droga 0 Baseline WK 4 WK 8 WK 12 WK 16 WK 20 WK 24 WK 28 WK 32 WK 36 WK 40 WK 44 WK 48 WK 52 % mediana de mudança % -50% semanas controlado com placebo Seguimento de 40 semanas -86% 100 Frequência Noctúria Urgência Urge incontinência A eficácia inicial demonstrada no período de 12 semanas se manteve por até 1 ano Adapatado de Haab F et al. Eur Urol 2005; 47: Astellas Data on File %

28 Tolerabilidade e Segurança 12 semanas 52 semanas solifenacina 5 mg solifenacina 10 mg solifenacina 5 mg solifenacina 10 mg Boca seca 10,9% 27,7% 10,2% 17,4% Obstipação 5,4% 13,4% 4,9% 7,9% Visão borrada 3,8% 4,8% 4,1% 4,4% Frequência cardíaca -0,6 bpm -0,6 bpm Chapple C et al. Int J Clin Pract 2006; 60: Haab F et al. Eur Urol 2005; 47: Astellas Data on File 178/08

29 Estudo SCOPE: solifenacina vs. oxibutinina na função cognitiva de idosos sadios Poder de atenção Não houve diferença no poder de atenção com Vesicare 10 mg vs. placebo em 6 horas:* (p=n/s) 1 Houve uma piora significativa no poder de atenção com oxibutinina10 mg vs. placebo em 2 horas:** (p<0.05) 1 Piora vs. placebo (mseg) Vesicare* 10mg (p=n/s) Oxibutinina ** 10mg (p<0.05) Dados adaptados de SCOPE CSR 1 p indica a diferença com placebo Valores positivos indicam melhora da performance Valores negativos indicam piora Referência: 1. Data on file (SCOPE CSR p.58).

30 Estudo SCOPE: solifenacina vs. oxibutinina na função cognitiva de idosos sadios Continuidade de atenção Não houve diferença na continuidade de atenção com Vesicare 10 mg vs. placebo em 6 horas:* (p=n/s) 1 Houve uma piora significativa na continuidade de atenção com oxibutinina10 mg vs. placebo em 2 horas:** (p<0.05) 1 Piora vs. placebo (#A) Vesicare* 10mg (p=n/s) Oxibutinina ** 10mg (p<0.05) Dados adaptados de SCOPE CSR 1 p indica a diferença com placebo Valores positivos indicam melhora da performance Valores negativos indicam piora Referência: 1. Data on file (SCOPE CSR p.63). p.58).

31 Estudo SCOPE: solifenacina vs. oxibutinina na função cognitiva de idosos sadios Qualidade da memória Não houve diferença na qualidade da memória com Vesicare 10 mg vs. placebo em 6 horas:* (p=n/s) 1 Houve uma piora significativa na qualidade da memória com oxibutinina10 mg vs. placebo em 2 horas:** (p<0.05) 1 Piora vs. placebo (SI) Vesicare* 10mg (p=n/s) Oxibutinina 10mg (p<0.05) ** Dados adaptados de SCOPE CSR 1 p indica a diferença com placebo Valores positivos indicam melhora da performance Valores negativos indicam piora Referência: 1. Data on file (SCOPE CSR p.58).

32 Estudo SCOPE: solifenacina vs. oxibutinina na função cognitiva de idosos sadios Estudo com a dose máxima de solifenacina 10 mg. Maior seletividade para receptores muscarínicos M3 Menor penetração na barreira hemato-encefálica Wesnes KA et al. Expert Opin Drug Saf Nov;8(6):

33 OBRIGADO!