Biossimilares em Câncer de Mama. Gustavo dos Santos Fernandes Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica Hospital Sírio Libanês

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1 Biossimilares em Câncer de Mama Gustavo dos Santos Fernandes Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica Hospital Sírio Libanês

2 Agenda O que é um biossimilar. Qual a diferença entre biossimilares e genéricos Quais as vantagens? O que é necessário para equivalência? O que é intercambiabilidade? Que tipo de indacação pode ser expandida Evidência atual em mama.

3 Agenda O que é um biossimilar. Qual a diferença entre biossimilares e genéricos Quais as vantagens? O que é necessário para equivalência? O que é intercambiabilidade? Que tipo de indacação pode ser expandida Evidência atual em mama.

4 Medicamentos Biológicos Medicamentos Biológicos são produtos farmacêuticos cujos princípios ativos são obtidos de sistemas vivos através de processos biotecnológicos. Inicialmente restritos a: extratos de tecidos, derivados do sangue, soros e vacinas. Inicio da década de 1980: Introdução da tecnologia do DNA recombinante. Final da década de 1990: Introdução dos anticorpos monoclonais na terapêutica

5 Medicamentos sintéticos vs. biológicos Fármacos sintéticos Biológicos Moléculas Pequenas Grandes Estrutura Simples Complexas Medicamentos biológicos estão sujeitos a regimes regulatórios diferenciados. Estabilidade Estáveis Instáveis Caracterização Simples e completa Difícil e incompleta Previsível pelo processo A aprovação regulatória químico dos biossimilares sistemas obedece vivos um Manufatura conjunto de regras diferentes dos genéricos radicionais. Cópias idênticas podem ser feitas Patentes Geralmente única Múltiplas Imunogenicidade Ocasional Frequente Variável, produzido por Impossível de realizar cópias idênticas

6 Biológicos são produzidos em células vivas Biológicos: produzidos em células vivas Drogas de pequenas moléculas: sintetizado quimicamente Grandes moléculas complexas (ex., IgG anticorpo) Moléculas pequenas (ex., aspirina) Modificado de I. Markovic, 2007 Produzidos por células vivas geneticamente modificadas por meio de processos biotecnológicos complexos (ou seja, temperatura, ph, oxigênio, alimentação, etc. otimizados e controlados). Exemplos: anticorpos monoclonais, proteínas terapêuticas... Sintetizados através de uma série de reações químicas. Processo de fabricação pode ser reproduzido para gerar um produto final idêntico (ou seja, um genérico).

7 Biológicos são muito maiores e mais complexos do que drogas de pequenas moléculas sintetizadas quimicamente Biológicos Anticorpo IgG ~ átomos Hormônio do Crescimento Humano (hgh) ~ átomos Droga de pequena molécula Aspirina 21 átomos Tamanho e complexidade TOC Bicicleta ~ 20 lbs Carro ~ lbs 7 Jato executivo ~ lbs (sem combustível)

8 A complexidade dos biológicos está relacionada a estrutura e função Anticorpos monoclonais pertencem as classes de biológicos mais complexas Subunidades de polipeptídeos Carboidrato No total mais de átomos Todas as partes contribuem com a eficácia e segurança de modo cooperativo Região Fc: CDRs (regiões determinantes de complementaridade) Selecionado para efeitos mediados por alvo ideal (domínios de ligação variáveis de cadeia leve e cadeia pesada) Para comparação o tamanho e complexidade da aspirina Isótopos diferentes com funções efetoras diferentes Contém 2 locais de glicosilação (1 em cada uma das 2 cadeias de polipeptídeos) Molécula de Imunoglobulina G1 (IgG1): Padlan EA. Mol Immunol 1994;31(3):

9 Biológicos possuem um processo de fabricação complexo O Processo é o produto : pequenas alterações em qualquer etapa podem criar um produto estruturalmente diferente Estabelecimento de células geneticamente modificadas que produzem o produto desejado Transferência para célula hospedeira Escalonamento e fabricação de grandes quantidades Processamento posterior e purificação Gene humano Vetor de DNA Célula Clonagem no bacteriana ou de mamífero vetor de DNA produz proteína Fermentação Produtos biológicos derivados de processos de fabricação diferentes e completamente independentes não são idênticos. 9 Formulação

10 Resumo Biológicos diferem de drogas de moléculas pequenas Biológicos são produzidos em células vivas e são muito mais complexos e maiores do que drogas de moléculas pequenas sintetizadas quimicamente. Biológicos possuem um processo de fabricação de várias etapas em que cada etapa confere propriedades únicas ao produto biológico final. O processo de fabricação complexo faz dos biológicos altamente sensíveis as alterações nas condições de fabricação. Biológicos produzidos com processos de fabricação diferentes (ex., utilizando uma linhagem celular diferente) não podem ser idênticos.

11 Fabricantes de biossimilar possuem conhecimento limitado do produto de referência A maior parte da informação do produto do fabricante do originador é patenteada e não disponível no domínio público para uso por um fabricante de biossimilar. 1 Processo de fabricação Desenvolvimento pré-clínico Desenvolvimento clínico Fabricante do biossimilar não tem acesso ao banco de dados histórico. Fabricante do biossimilar tem acesso limitado ao banco de dados histórico. Dados de propriedade do fabricante do originador Dados acessíveis para o fabricante do biossimilar Fabricante do biossimilar deve tentar corresponder a qualidade do produto dentro do estreito intervalo do produto comercial do fabricante do originador. Lee JF et al. Curr Med Res & Opin 2012;28(6):

12 A diferenciação entre o exercício de comparabilidade e a avaliação de biossimilaridade é justificada? Os fabricantes do originador e do biossimilar não produzem seu próprio `biossimilar` durante o ciclo de vida do seu produto: Uma avaliação de biossimilaridade é diferente de um exercício de comparabilidade para uma alteração do processo de fabricação: A qualidade do produto após as alterações de fabricação é sempre comparada ao produto antes da alteração em exercícios repetidos de comparabilidade. O fabricante do biossimilar deve desenvolver o processo de fabricação por completo, sem acesso total ao histórico de desenvolvimento do produto originador (lacuna de conhecimento). Características fundamentais do produto de referência (ex., linhagem celular original / banco de células mestre) permanecem inalteradas. Demonstração de biossimilaridade entre um candidato biossimilar e o seu produto de referência é, portanto, tipicamente mais complexo do que avaliar a comparabilidade de um produto antes e depois de uma alteração de fabricação. 1. Schiestl M et al. Nat Biotechnol 2011;29(4):

13 Resumo O conceito de biossimilaridade O fabricante do biossimilar deve fornecer dados garantindo que diferenças entre o candidato biossimilar e o produto de referência não vai impactar o benefício do paciente (ou seja, teste clínicos comparativos em populações sensíveis deve ser realizado). FDA. Guidance on biosimilarity

14 Agenda O que é um biossimilar. Qual a diferença entre biossimilares e genéricos Quais as vantagens? O que é necessário para equivalência? O que é intercambiabilidade? Que tipo de indacação pode ser expandida Evidência atual em mama.

15 Algumas noções de números Pharmaceuticals 5 (12):

16 Algumas noções de números Custo estimado para o desenvolvimento de um novo biológico em 2015 pode chegar a 2,6 Bi (dólares) Custo estimado para o desenvolvimento de um Biosimilar de milhões O custo do biosimilar é estimado que seja 65-85% do custo do medicamento originador. 36% dos 140 Bilhões do mercado de biológicos será afetado nos próximos anos É estimado que o mercado de biosimilar pule de 1,3 Bi (dado de 2013) para 35 Bi em 2020, momento da queda de patente de 10 biológicos blockbuster. Pharmaceuticals 5 (12):

17 Agenda O que é um biossimilar. Qual a diferença entre biossimilares e genéricos Quais as vantagens? O que é necessário para equivalência? O que é intercambiabilidade? Que tipo de indacação pode ser expandida Evidência atual em mama. 17

18 O que é necessário para equivalência? Solid Nonclinical Similarity Analysis Is Critical Sensitive Populations As Correct Targets Knowledge and Reproducibility of Biopharmaceutical Mechanism of Action Postmarketing Surveillance and Pharmacovigilance Gifoni, Fernandes and Chammas. jgo May 9, 2017.

19 Desenvolvimento clínico de um candidato biossimilar é diferente daquele de um produto de referência Estudos clínicos precisam resolver incertezas restantes após a conclusão de estudos analíticos e pré-clínicos. Estudos PK e PD formam a espinha dorsal do desenvolvimento clínico inicial de um candidato biossimilar e serve para informar o desenvolvimento clínico de fase 3. Produto de referência Fase 1 Fase 2 Fase 3 Fase 3 Fase 3 Indicações Múltiplas: Sem extrapolação estudos clínicos em cada indicação Analítica estabelece Alta Similaridade Estudos funcionais apoiam essa conclusão Biossimilar PK/PD, Imunogenicidade Confirma similaridade em uma indicação Indicações Múltiplas: Extrapolação possível se justificada cientificamente estudos clínicos não exigidos em cada indicação PD: farmacodinâmica; PK: farmacocinética

20 Diferenças na quantidade de dados/ certeza entre biossimilar e produto de referência Clínico (Muitos estudos de Fase III & IV, Farmacovigilância) Não clínico Analítico Clínico Não clínico Analítico Produto de referência Muita informação/dados disponíveis Candidato biossimilar Desenvolvimento abreviado

21 Fatores específicos para serem considerados desenvolvimento clínico de um candidato biossimilar (vs. originador) Aspectos de desenvolvimento Desenho Clínico População de Pacientes Objetivos do Estudo Segurança Imunogenicidade Candidato biossimilar Comparativo vs. originador (equivalência normal) Sensível e homogênea (pacientes são modelos) Sensível Marcadores PD clinicamente validados Perfil de segurança similar ao originador Perfil de imunogenicidade similar ao originador Produto originador Superioridade vs. tratamento padrão (SoC*) Qualquer um Dados de resultados clínicos ou substitutos aceitos/estabelecidos (ex., OS e PFS) Perfil de risco/benefício aceitável versus SoC* Perfil de risco/benefício aceitável versus SoC* OS: sobrevida global; PD: farmacodinâmica; PFS: sobrevida livre de progressão; SoC: tratamento padrão

22 Mitigação de riscos residuais potenciais Considerações do desenho do estudo Elementos chave no desenho do estudo: 1. Seleção de populações sensíveis e apropriadas e objetivos. 2. Definição de margens de equivalência para o objetivo selecionado (avaliação caso a caso baseada em considerações clínicas e estatísticas). Considerações com relação as margens de equivalência: 1. Margens de equivalência definem o tamanho da amostra necessário. 2. Margens de equivalência precisam ser otimizadas: Para mitigar o risco de diferenças na eficácia a longo prazo Para mitigar o risco de diferenças na indicação extrapolada 22

23 Caso exemplo Herceptin: Identificação de populações sensíveis e objetivos Populações Câncer de mama inicial (EBC) Objetivos A EMA afirma 1 Neoadjuvante (EBC) População candidata potencial (opção 1) Objetivos preferidos para novos produtos: EFS, PFS, ou OS C I RU R G I A Entretanto, estes podem não ser possíveis Adjuvante (EBC) estudo muito grande Metastático (MBC) População candidata potencial (opção 2) Objetivos de eficácia a curto prazo, tais como resposta tumoral, poderiam ser aceitáveis A FDA afirma 2 pcr na configuração de neoadjuvante como um objetivo para apoiar a aprovação acelerada do medicamento EBC: câncer de mama inicial; EFS: sobrevida livre de evento; MBC: câncer de mama metastático; OS: sobrevida global; pcr: resposta patológica completa; PFS: sobrevida livre de progressão. 1.. EMA. Guideline on mab biosimilars 2012: EMA/CHMP/BMWP/403543/ FDA. Guidance pcr

24 Conclusões com relação ao caso exemplo Herceptin Configuração neoadjuvante-adjuvante é uma configuração sensível para avaliar a eficácia Para eficácia: pcr é um objetivo apropriado com margens de equivalência ~10% (exigindo cerca de 900 pacientes) MBC exigiria margens mais estreitas (e consequentemente um tamanho de amostra maior) MBC: câncer de mama metastático; pcr: resposta completa patológica Jackisch et al. Future Oncol 2015;11(1):61-71.

25 Resumo Considerações chave com relação ao desenho do estudo biossimilar O desenvolvimento clínico de um candidato biossimilar é diferente daquele do produto originador: estudos são comparativo vs. originador (normalmente estudo de equivalência). Estudos PK e PD forma a espinha dorsal do desenvolvimento clínico inicial e servem para informar o desenvolvimento clínico de fase 3. Menos eficácia e dados de segurança são necessários para aprovação. O resultado a longo prazo entre o candidato biossimilar e o produto de referência pode ser diferente. Para mitigar riscos residuais potenciais, estudos adequadamente desenhados são necessários com populações sensíveis e objetivos. PD: farmacodinâmica; PK: farmacocinética 25

26 Imunogenicidade inesperada é uma preocupação quando desenvolvendo biossimilares Múltiplos fatores podem afetar a imunogenicidade de um biológico e pequenas diferenças entre o originador e o biossimilar podem levar a imunogenicidade inesperada. 1 Características da proteína (ex., estrutura molecular, variação de sequência, epitopos novos, agregados, produtos de degradação, oxidação e desaminação) Processo de fabricação (ex., proteína de célula hospedeira, outros contaminantes e alterações de processo) Imunogenicidade Atividade biológica (ex., imunoestimulante ou imunossupressora) Formulação Características do paciente (ex., idade do paciente, estado imune, fatores genéticos, medicação concomitante, estado da doença) Desconhecido Dosagem & via de administração 1. EMA. Guideline on mab biosimilars 2012: EMA/CHMP/BMWP/403543/2010.

27 Uma resposta imune a um biológico pode ser associada com consequências clínicas Anticorpos anti-medicamento (ADAs) podem levar a: Neutralização do biológico, levando a perda de eficácia (ex., fatores de coagulação, EPO e PRCA, TPO e trombocitopenia). Resistência contra tratamento posterior com produtos relacionados (produto de referência e biossimilares). Comportamento farmacocinético anormal do biológico, levando a depuração mais rápida ou atrasada (ex., insulina, hormônio de crescimento). Reações de hipersensibilidade. Reações locais de infusão ou injeção. EPO: alfaepoetina; PRCA: Aplasia pura de glóbulos vermelhos; TPO: anticorpo peroxidase da tireoide. Shankar et al. Nat Biotechnol 2007;25(5):

28 Agenda O que é um biossimilar. Qual a diferença entre biossimilares e genéricos Quais as vantagens? O que é necessário para equivalência? O que é intercambiabilidade? Que tipo de indacação pode ser expandida Evidência atual em mama.

29 Possible study designs to investigate interchangeability of biosimilars Current EU and FDA (draft) guidance require at least one year of comparative immunogenicity data. Alternating can be studied in various designs. A) according to Endrenyi et al. [8]; B) an additional alternating arm is added to the development programme; C) a separate alternating study is performed after receiving marketing authorization as a biosimilar; D) alternating is studied in an extension of the study to establish biosimilarity. Dosing schedule is based on infl iximab (weeks 0, 2, 6 and every 8 weeks after that).

30 Agenda O que é um biossimilar. Qual a diferença entre biossimilares e genéricos Quais as vantagens? O que é necessário para equivalência? O que é intercambiabilidade? Que tipo de indacação pode ser expandida Evidência atual em mama. 30

31 Extrapolação de dados de eficácia e segurança para indicações adicionais do produto de referência Definição de extrapolação: Com relação aos biossimilares, extrapolação se refere a projeção de dados de eficácia e segurança (ou seja, dados sobre o benefício da droga), coletados em uma indicação clínica aprovada (estudo de fase III em uma população de pacientes sensíveis), para outras configurações, sem conduzir estudos clínicos específicos adicionais nessas configurações ou indicações. Exemplos de extrapolação: Extrapolação dentro da mesma área terapêutica, por exemplo do câncer de mama ao gástrico, dentro de diferentes linhas de terapia (ex., de primeira a segunda linha), ou de doença inicial a metastática. Extrapolação para uma diferente área terapêutica, por exemplo, da oncologia para artrite reumatoide. EMA. Guideline on biosimilars clinical non-clinical: EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005_Rev 1. EMA. Guideline on mab biosimilars 2012: EMA/CHMP/BMWP/403543/2010. FDA. Guidance on biosimilarity

32 Extrapolação exige justificação científica válida Extrapolação pode ser justificada se o mecanismo de ação do agente é bem compreendido como sendo o mesmo nas indicações sendo extrapoladas. Extrapolação para outras indicações podem ser possíveis se o estudo clínico de biossimilar principal é feito na configuração mais sensível para eficácia clínica e segurança/imunogenicidade. EMA. Guideline on biosimilars clinical non-clinical: EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005_Rev 1. EMA. Guideline on mab biosimilars 2012: EMA/CHMP/BMWP/403543/2010.

33 Extrapolação é baseada no exercício de biossimilaridade completo e experiência clínica com o produto de referência Produto de Referência Candidato Biossimilar Atributos estruturais/qualidade B I O SS I M I L A R I DADE Função biológica (estudos) B I O S SI M I L A R I DADE PK/PD Humana B I O S SI M I L A R I DADE Indicação sensível B I O S SI M I L A R I DADE Grande tamanho de efeito Imunocompetência Indicação menos sensível Extrapolação justificada

34 Muitos biológicos (ex., anticorpos monoclonais) possuem MoAs complexos e não completamente compreendidos Demonstração de que um biossimilar compartilha o mesmo mecanismo de ação (MoA) que o produto de referência pode ser desafiador. Anticorpos monoclonais ativam múltiplos mecanismos de ação in-vivo para a eliminação de células tumorais. A contribuição líquida de cada mecanismo é desconhecida ou não pode ser precisamente determinada (ex., ADCC vs. CDC etc.) Citotoxidade celular dependente do anticorpo (ADCC) Ativação de complemento (CDC) Inibição do sinal de transdução ou ativação do receptor Indução de apoptose Mecanismos de ação podem ser influenciados por fatores da doença e hospedeiro. Ativação de células T Direcionamento de toxicas Bloqueio de ligantes ADCC: citotoxicidade celular dependente do anticorpo; CDC: citotoxicidade dependente do complemento; EGFR: receptor do fator de crescimento epidérmico; HER2: receptor do fato de crescimento epidérmico humano 2; IGF-1R: receptor 1 do fator de crescimento semelhante a insulina; NK: natural killer; T-DM1: trastuzumabe emtansina; VEGF: fator de crescimento endotelial vascular. EMA. Guideline on on mab biosimilars EMA/CHMP/BMWP/403543/2010. FDA. Guidance on biosimilarity

35 Extrapolação exige considerações de segurança específicas Nenhum dado de segurança está disponível para biossimilares em indicações de extrapolação. Indicações diferentes ou configurações clínicas podem ser associadas com diferenças no perfil de segurança de um biológico (por ex., imunogenicidade diferente). Toxicidades qualitativas e/ou quantitativas poderiam ser o resultado de efeitos fora do alvo ou a atividade farmacológica melhorada ou diminuída do biossimilar em comparação com o produto de referência. 1. EMA. Concept paper on revision of immunogenicity guideline 2014: EMA/275542/ WHO. Guideline on biosimilars 2009:

36 Extrapolação exige considerações de segurança específicas Agências regulatórias exigem o perfil de imunogenicidade de biossimilares como sendo suficientemente caracterizados em geral 1 e em apoio da extrapolação 2 na população de pacientes que carrega o maior risco de uma resposta imune e eventos adversos imune relacionados. Mesmo que a extrapolação seja justificável, monitoramento da segurança clínica na configuração pós-comercialização permanece essencial. 1. EMA. Concept paper on revision of immunogenicity guideline 2014: EMA/275542/ WHO. Guideline on biosimilars 2009: 36

37 Orientações da OMS sobre a extrapolação da indicação de biossimilares Se eficácia e segurança similar garantida, extrapolação para outras indicações do produto de referência pode ser possível se todos as seguintes condições forem cumpridas: Um modelo de teste clínico sensível foi utilizado sendo capaz de detectar potenciais diferenças entre o biossimilar e o produto de referência. Os MoAs clinicamente relevantes e/ou receptores envolvidos são os mesmos para as indicações extrapoladas. Segurança e imunogenicidade do biossimilar foram suficientemente caracterizadas e não existem questões de segurança únicas/adicionais esperadas para as indicações extrapoladas. Se o estudo de eficácia utilizou um desenho de estudo de não inferioridade e demonstrou segurança e eficácia aceitável do candidato biossimilar comparado ao produto de referência, o requerente deve fornecer argumentos convincentes de que essa descoberta pode ser aplicada nas indicações extrapoladas. MoA: mecanismo de ação; OMS, Organização Mundial da Saúde. WHO. Guidelines on biosimilars

38 Evidência em mama

39 Evidência em mama 500 Randomized 249 Randomized to receive proposed biosimilar + taxane 247 Received treatment as randomized 2 Did not receive treatment as randomized 1 Died 1 Lost to follow-up 251 Randomized to receive trastuzumab + taxane 247 Received treatment as randomized 4 Did not receive treatment as randomized 2 Withdrew consent 2 Other 19 Excluded (ineligible after study protocol amendment) 23 Excluded (ineligible after study protocol amendment) 173 Completed 24 wk of treatment 55 Discontinued treatment prior to 24 wk 4 Adverse event 41 Disease progression 6 Death 1 Investigator or sponsor decision 1 Lost to follow-up 1 Withdrew consente 1 Other 159 Completed 24 wk of treatment 65 Discontinued treatment prior to 24 wk 2 Adverse event 51 Disease progression 3 Death 1 Investigator or sponsor decision 7 Withdrew consente 1 Other 230 Included in primary analysis (intention-to-treat population) 2 Did not receive treatment 228 Included in primary analysis (intention-to-treat population) 4 Did not receive treatment Rugo et al. JAMA 2017; J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr LBA503)

40 Evidência em mama Primary Outcome: Ratio and Difference of Overall Rate at Week 24 in the Intention-to-Treat Population Response Proposed Biosimilar + Taxane (n = 230) Trastusumab + Taxane (n = 228) Difference, % Rate Ratio Response type, No. (%) Complete Partial Stable disease Progressive disease Not evaluable 3 (1.3) 157 (68.3) 48 (20.9) 9 (3.9) 13 (5.7) (64.0) 49 (21.5) 20 (8.8) 13 (5.7) Overall response rate Overall response, No. (%) 90% CI, % 95% CI, % 160 (69.6) to to (64.0) to 69.26) to to to to to Rugo et al. JAMA 2017; J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr LBA503)

41 Evidência em mama Secundary Outcomes: Time to Tumor progression, Progression-Free Survival, and Overall Survival at Week 48 in the Intention-to-Treat Population Outcome Proposed Biosimilar + Taxane (n = 230) Trastuzumab + Taxane (n = 228) Log- Rank P value Unstratified Hazard Ratio (95% CI) P Value Stratified Hazard Ratio (95% CI) P Value Time to Tumor progression Events, No. (%) Censored events, No. (%) Kaplar-Meier estimate, median (95% CI), mo 95 (41.3) 135 (58.7) 11.1 ( ) 98 (43.0) 130 (57.0) 11.1 ( ) ( ) ( ).58 Progression-Free Survival Events, No. (%) Censored events, No. (%) Kaplar-Meier estimate, median (95% CI), mo 102 (44.3) 128 (55.7) 11.1 ( ) 102 (44.7) 126 (55.3) 11.1 ( ) ( ) ( ).69 Overall Survival Events, No. (%) Censored events, No. (%) Kaplar-Meier estimate, median (95% CI), mo 25 (10.9) 205 (89.1) Not estimable 34 (14.9) 194 (85.1) Not estimable ( ) ( ).07 Rugo et al. JAMA 2017; J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr LBA503)

42 Biossimilares aprovados nos EUA Date of Biosimilar FDA Approval Biosimilar Product Original Product March 6, 2015 Filgrastim-sndz/Zarxio filgrastim/neupogen April 5, 2016 infliximab/remicade August 30, 2016 etanercept-szzs/erelzi etanercept/enbrel September 23, 2016 April 21, 2017 infliximabdyyb/inflectra adalimumabatto/amjevita infliximababda/renflexis adalimumab/humira infliximab/remicade

43 Conclusões O conhecimento acerca de biossimilares é considerado suficiente pra sua inserção na prática clínica O custo de desenvolvimento do biossimilar ainda é elevado. A aprovação de trastuzumabe biossimilar ainda não foi obtida na europa ou américa do norte. No Brasil, biossmiliares podem nos ajudar a lidar com o custo crescente da oncologia.