Workshop Implementação do CTD no Brasil. Juliana Schwarz Rocha

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1 Workshop Implementação do CTD no Brasil Juliana Schwarz Rocha 14 de março de 2018

2 Agenda 9:00 10:20 Guia do ICH M4 (R4) Organização do Documento Técnico Comum para Registro de Medicamento para Uso Humano O que é o formato CTD e o seu objetivo Quais os benefícios do formato CTD Estrutura do formato CTD Módulo 1 Informações Administrativas e Informações de Prescrição Módulo 2 Resumos de Documentos Técnicos Comuns Módulo 3 Qualidade Módulo 4 Relatórios de Estudo Não Clínico Módulo 5 Relatórios de Estudo Clínico Granularidade: organização do dossiê CTD e implicações no ciclo de vida do produto

3 Hoje essas são nossas ferramentas na preparação de um dossiê de registro RDCs Conteúdo, ordem e formato CHECKLISTS Documentos e ordem FORMATO 3

4 4

5 O que é CTD? COMMON TECHNICAL DOCUMENT é um formato padronizado de dossiê de registro Estabelece o FORMATO, ONDE e COMO as informações devem ser apresentadas O conteúdo de um dossiê depende do produto e de regulamentos locais 5

6 Guias ICH

7 Visão Geral M4S (R2) Segurança M4Q (R1): Qualidade 40 páginas 30 páginas 100 à 150 páginas 30 páginas 50 à 400 páginas M4E (R2) Eficácia

8 Módulo 1 Índice não é necessário para ectd Específico para cada país Documentos administrativos Formulários Ofícios Letters of Authorizations (LoAs) Informações de reuniões e interações com a agência Embalagem e bula Conteúdo técnico específico de cada país (ex: annual report, experts information) Estudos pediátricos Plano de Minimização de Risco e de Farmacovigilância

9 Módulo 1 - US Principais Seções Regional 1.1 Forms 1.2 Cover Letters Formulários de Petição Ofício 1.3 Administrative Information Farmacêutico Resp., Titularidade 1.4 References 1.5 Application Status 1.6 Meetings 1.7 Fast Track 1.13 Annual Report 1.14 Labeling 1.16 Risk Mitigation Plan 1.17 Postmarketing Studies 1.18 Proprietary Names Trançando um paralelo com o Brasil LoA DMF Interrupção de comercialização Histórico de interações com a agência Ofício concedendo priorização de análise Bula e material de embalagem

10 Módulo 2 Resumos Resumo dos Módulo 3 Qualidade Módulo 4 Não Clínico Módulo 5 Clínico 40 páginas 30 páginas 30 páginas páginas páginas Não deve ser muito extenso Não deve apresentar novas informações

11 Módulo 2 Resumos Índice Introdução Resumo Geral da Qualidade Síntese Não Clínica Síntese Clínica Resumo Não Clínico Introdução Resumo descritivo farmacológico Resumo farmacológico (tabela) Resumo descritivo farmacocinético Resumo farmacocinético (tabela) Resumo descritivo toxicológico Resumo toxicológico (tabela) Resumo Clínico Resumo dos métodos biológicos, farmacêuticos e analíticos Resumo dos estudos farmacológicos Resumo da eficácia clínica Resumo da segurança clínica Referências Sinopses de estudos individuais

12 Módulo 2

13 Módulo 3 - Qualidade Índice Dados Técnicos Referências Bibliográficas

14 Módulo 3 - Qualidade Índice Dados Técnicos 3.2.S Substância Ativa 3.2.P 3.2.A 3.2.R Produto Acabado Apêndices Informação Regional 3.3 Referências Bibliográficas

15 Módulo 3 - Qualidade 3.2 Dados Técnicos 3.2.S 3.2.P 3.2.A 3.2.R 3.3 Substância Ativa Produto Acabado 3.2.S Substância ativa 3.2.S.1 Informações gerais 3.2.S.2 Fabricação 3.2.S.3 Apêndices Caracterização 3.2.S.4 Controle da substância ativa 3.2.S.5 Substâncias ou preparações de referência Informação Regional 3.2.S.6 Sistema de fecho do recipiente (embalagem) 3.2.S.7 Estabilidade Referências Bibliográficas

16 Módulo 3 - Qualidade 3.2 Dados Técnicos 3.2.S 3.2.P Substância Ativa Produto Acabado 3.2.A Apêndices 3.2.R 3.2.P Produto acabado 3.2.P.1 Descrição e composição do medicamento 3.2.P.2 Desenvolvimento farmacêutico 3.2.P.3 Fabricação Informação Regional 3.2.P.4 Controle dos excipientes 3.2.P.5 Controle do produto acabado 3.2.P.6 Substâncias ou preparações de referência 3.2.P.7 Sistema de fecho do recipiente (embalagem) 3.2.P.8 Estabilidade

17 Módulo 3 - Qualidade 3.2 Dados Técnicos 3.2.S 3.2.P 3.2.A 3.2.R 3.2.A Apêndices Substância 3.2.A.1 Equipamentos Ativa e fabricantes (Biológicos) 3.2.A.2 Avaliação da segurança para agentes Produto adventícios Acabado (viral e não viral, BSE) 3.2.A.3 Excipientes Apêndices Informação Regional

18 Módulo 3 - Qualidade S 3.2.P 3.2.A 3.2.R Dados Técnicos Substância Informações Ativa Regionais EUA: Ordens de produção Pacote de método de validação Protocolos de comparabilidade (opcional) avalia mudanças de CMC EU: Protocolo (Scheme) de validação do processo Apêndices Certificate of suitability Produto Acabado Informação Regional

19 Módulo 4 Não Clínico Índice Relatório dos Estudos 4.3 Referências Bibliográficas

20 Módulo 4 Não Clínico Índice Relatório dos Estudos Farmacologia Farmacocinética Toxicologia 4.3 Referências Bibliográficas

21 Módulo 4

22 Módulo 5 Clínico Índice Lista de todos os Estudos Relatório dos Estudos Referências Bibliográficas

23 Módulo 5 Clínico Índice Lista de todos os Estudos Relatório dos Estudos Estudos biológicos e farmacêuticos (BE) Estudos farmacocinética utilizando substâncias biológicas Estudos farmacocinéticos (humanos) Estudos farmacodinâmicos Relatório de estudos de eficácia e segurança Relatório de experiência pós-comercialização Formulários de notificação de casos e registos individuais 5.4 Referências Bibliográficas

24 Módulo 5

25 DIVISÃO DOS DOCUMENTOS (GRANULARITY)

26 O que é GRANULARIDADE? O CTD define a estrutura comum para dossiês A granularidade define qual a máxima divisão possível para cada seção dentro de cada módulo Define na estrutura onde é aceitável ter um documento ou mais documentos Definição de Documento: conjunto de páginas numeradas sequencialmente e separadas de outro documento por uma divisória 26

27 Guia M4(R4) define 2 versões de granularidade Módulos 2.3 e 3 tem duas versões de granularidade, que varia conforme a versão de ectd usada Para a versão impressa pode-se seguir qualquer uma das versões Módulo 4 e Módulo 5 tem apenas uma versão de granularidade 27

28 Módulo 5 Módulo 5 - granularidade 5.1 índice só para papel BioPh BioPK H. PK PD Eff/safe Estudo Estudo Estudo Estudo Estudo Estudo Estudo Estudo Estudo Estudo Estudo Estudo Estudo Relatórios devem seguir o guia ICH E3 (sinopses, relatório e apêndices) deve ser repetida para cada indicação Referências: um documento por referência; incluir índice Documento rolled up nesse nível não é apropriado Um ou mais documentos Apenas um documento 28

29 Módulo 4 Módulo 4 - granularidade 4.1 índice só para papel Estudo Phcol Estudo Estudo PK Estudo Tox Estudo Estudo Estudo Estudo Documento rolled up nesse nível não é apropriado Estudo Estudo Estudo Um ou mais documentos Um documento por estudo (padrão) Se for muito extenso pode dividir, ex: carcinogenicidade Referências: um documento por referencia e TOC 29

30 Módulo 2 Módulo 2 v índice só para papel Introdução S 2.3.P 2.3.A 2.3.R a a Documento rolled up nesse nível não é apropriado Apenas um documento 2.3.S S P P A A.3 Um ou mais documentos Documentos nesse nível não são apropriados 2.3.S - IFA S - IFA S - IFA P Produto X - comp 2.3.P Produto X - Sol 2.3.P Diluente Indicação A Indicação B

31 Módulo 2 Módulo 2 v4 2.1 índice só para papel Introdução S 2.3.P 2.3.A 2.3.R a a Documento rolled up nesse nível não é apropriado Apenas um documento 2.3.A A A.3 Um ou mais documentos Documentos nesse nível não são apropriados Pode submeter 1 documento para o M2.3 OU Pode ser: Intro (1) 2.3.S (1 ou mais) 2.3.P (1 ou mais) 2.3.A.1; A.2 e A.3 (1 cada) 2.3.R (1) A.1 pode dividir for fabricante A.2 pode dividir for componente 31

32 Módulo índice só para papel S (IFA) 3.2.S.1 Info Geral 3.2.S.2 Fabricação 3.2.S.3 Caracterização 3.2.S.4 Controle 3.2.S S S.7 Estabilidade 3.2.S S S S S S S S S S S S S S S S S S S.7.3 Módulo 3 v S - IFA S - IFA S - IFA 3 Documento resumindo a estratégia de controle é aceitável nesse nível

33 Módulo TOC só para papel S (IFA) 3.2.S S.2 Fabricação 3.2.S.3 Caracterização 3.2.S.4 Controle 3.2.S S S.7 Estabilidade Documento rolled up nesse nível não é apropriado 3.2.S S S S S S S S S S S S S S S S.7.3 Módulo 3 v4 Pode apresentar um documento ou mais. Antes era obrigatória a submissão de 3 documentos separados. Veremos o exemplo Um ou mais documentos Um ou mais documentos podem ser submetidos nesse nível, mas não devem ser rolled ups dos níveis menores 3.2.S.7.3, pode ser estruturado em: 1 documento Dividido por fabricante Dividido por protocolo Ou outra forma 33

34 Um exemplo de diferença entre as versões Seção 3.2.S.1 Módulo 3 v3.2.2 Módulo 3 v4 34

35 Um exemplo de uso da categoria azul de granularidade Seção 3.2.S.4 A nova categoria azul serve para referenciar (CEP, DMF) incluir notas para o revisor estratégia de controle 3.2.S Princípio Ativo 3.2.S.1 Informações Gerais 3.2.S.2 Fabricação 3.2.S.3 Caracterização 3.2.S.4 Controle Certificate of Suitability 3.2.S.4.1 Especificações 3.2.S.4.2 Descrição dos métodos analíticos 3.2.S.4.3 Validação dos métodos analíticos 3.2.S.4.4 Comparação dos lotes 3.2.S.4.5 Justificativa das especificações 3.2.S.5 Substância de Referência 3.2.S.6 Embalagem 3.2.S.7 Estabilidade 35

36 Módulo P (Produto Acabado) 3.2.P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P.5.6 Módulo 3 v3.2.2 Apesar de ser possível submeter vários documentos na categoria verde, nessa versão, o P.2 não aceitava documentos no último nível de granularidade (3.2.P.2.x) 3.2.P Produto X - Sol 3.2.P Produto X - Comp 3.2.P Diluente 3.2.P P P

37 Módulo P (Produto Acabado) 3.2.P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P.5.6 Módulo 3 v4 3.2.P.2, pode submeter - 1 doc para 3.2.P.2 (rolled up) OU - No nível 3.2.P.2.x 1 documento (todos juntos) 3.2.P.4 1 documento por excipiente P.4 por excipiente 1 documento (todos juntos) Vários documentos OU Um 3.2.P.7 por tipo de embalagem 3.2.P.8.3, pode ser estruturado em: 1 documento Dividido por embalagem Dividido por fabricante Dividido por protocolo 3.2.P P.8.2 Ou outra forma 3.2.P

38 Módulo 3 Módulo 3 Módulo 3 v A 3.2.R 3.2.A A A.3 Guias locais Módulo 3 v4 3.2.A R 3.2.A A A A.1 Pode ser dividido por fabricante Normalmente um documento Alguns casos, como vacinas, pode ser Documento por componente 3.2.A.3 Pode ser dividido por excipiente Documento rolled up nesse nível não é apropriado Um ou mais documentos Um ou mais documentos podem ser submetidos nesse nível, mas não devem ser rolled ups dos níveis menores 38

39 Gerenciamento do Ciclo de Vida dos Documentos No ciclo de vida, se houver mudanças o documento todo deve ser alterado Identificar documentos que serão alterados com frequência Evitar informações desnecessárias que podem mudar Quando definir a divisão dos documentos levar em consideração a probabilidade de o documento ser alterado

40 A granularidade impacta o gerenciamento do ciclo de vida 3.2.P Produto Acabado 3.2.P.1 Descrição e composição do medicamento 3.2.P.2 Desenvolvimento farmacêutico 3.2.P.3 Fabricação 3.2.P.4 Controle dos excipientes 3.2.P.5 Controle do produto acabado 3.2.P.6 Substâncias ou preparações de referência 3.2.P.7 Sistema de fecho do recipiente (embalagem) 3.2.P.8 Estabilidade 3.2.P.8.1 Resumo da estabilidade e conclusões 3.2.P.8.2 Protocolo de estabilidade pós-aprovação 3.2.P.8.3 Dados de estabilidade Pivotal - blister longa duração Pivotal - blister acelerado Annual - blister longa duração 3.2.P.8.3 Dados de estabilidade Pivotal - blister Pivotal - frasco 40

41 Quais são os benefícios do CTD? Imagine se todos os dossiês, independentes da categoria seguissem o mesmo formato? Facilita a revisão, e consequentemente Diminui o tempo de análise Facilita a comunicação Formato internacional, permite a utilização de partes do dossiê em diversos países Facilita alterações pós-registro

42 OBRIGADA Coffee Break Retornaremos em 20 min Juliana Schwarz Rocha Consultora em Assuntos Regulatórios NG Reis Consultoria