BIOSSIMILARES. Desafios de Produção e Regulatórios. Dario Pinto Miranda. Gerente de Biológicos e Biotecnologia

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1 Desafios de Produção e Regulatórios Dario Pinto Miranda Gerente de Biológicos e Biotecnologia

2 Definições: Produto Biológico ou Biomedicamentos ou Biofármaco Medicamento de origem biológica constituído por moléculas protêicas complexas de alto peso molecular, obtidas a partir de órgãos e/ou tecidos naturais, ou bactérias e vírus vivos ou mortos, ou mediante a utilização de técnicas de engenharia genética, que permitam a bactérias e levedos expressar proteínas com atividade terapêutica mediante a tecnologia de DNA recombinante

3 Definições: Produto Biológicos ou Biomedicamentos ou Biofármacos Produto Biológico Novo ou Inovador Medicamento biológico que contem molécula com atividade biológica conhecida, ainda não registrado no Brasil Produto Biológico ou Biosimilar ou Biogenérico Medicamento biológico não novo ou conhecido que contem molécula com atividade biológica conhecida, já registrada no Brasil

4 Aspetos Gerais Atualmente, aproximadamente 50% dos medicamentos em desenvolvimento são produtos biológicos, destes, 90% são obtidos por processos biotecnológicos e 80% são desenvolvimento de medicamentos biossimilares Os medicamentos biológicos são moléculas complexas e heterogêneas, portanto, os medicamentos biossimilares podem ser similares, mas não são idênticos aos produtos biológicos novos ou inovadores

5 Aspetos Gerais Não são intercambiáveis, por isso, é de fundamental importância que o profissional médico esteja consciente da complexidade do desenvolvimento e da produção dos medicamentos biológicos e especialmente da produção dos biossimilares.

6 Aspetos Gerais Todo produto biológico (Novo ou Bioissimilar) tem características intrínsecas próprias da molécula protêica, pode ter atividade terapêutica para uma determinada doença similar a de outra molécula desenvolvida para a mesma doença, porem, tem ligeiras diferenças resultantes de todo o processo de desenvolvimento e produção. Tais diferenças podem estar relacionada a sua qualidade, atividade e segurança

7 Desafios de Produção e Regulatório Aspetos Gerais De acordo com a legislação sanitária vigente, os conceitos de qualidade, atividade e segurança do medicamento biossimilar devem ser comparados aos medicamento comparador, utilizando uma série de testes não-clínicos e clínicos Não significa que o medicamento biossimilar seja igual, melhor ou pior que o medicamento comparador, são duas estrutura moleculares ligeiramente diferentes que podem ter atividade terapêutica e de segurança levemente diferentes. Se fossem iguais, seria copia (total)

8 Aspetos Gerais Como a comparação da atividade e toxicidade do medicamento biossimilar é feita com relação ao medicamento comparador, os pesquisadores das diferentes instituições regulatórias utilizam meios estatísticos que permitem demostrar a similaridade dentro de certos parâmetros de dispersão De acordo com a legislação sanitária vigente, os medicamentos biossimilares (produtos biológicos) devem demonstrar por estudos clínicos sua atividade e segurança, entre elas, sua imunogenicidade

9 Desafios de Produção e Regulatório

10 DESAFIOS BIOTECNOLOGICOS PRODUCAO

11 Variáveis de produção que interferem nas características dos medicamentos biológicos 1. Desenvolvimento da linha celular 2. Meios de cultura 3. Método de preparo do inóculo de produção 4. Método de cultivo industrial da linha celular

12 Variáveis de produção que interferem nas características dos medicamentos biológicos 5. Método de separação das células 6. Processo de filtração e concentração do filtrado 7. Método de Purificação da proteína com atividade terapêutica 8. Método de inativação viral

13 Desafios de Produção e Regulatório Etapas variáveis que interferem na produção dos medicamentos biológicos 9. Método de formulação e apresentação farmacêutica 10. Exigências de Registro (Controle de Qualidade) 11. Equipamentos 12. Recursos Humanos

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15 1. Desenvolvimento da linha celular que expressa a proteína recombinante Determinação da sequencia do DNA que expressa a proteína candidata a ser medicamento biológico Estabelecimento da estratégia do desenvolvimento Construção da sequência do DNA de acordo com a estratégia escolhida Seleção da célula hospedeira (plataforma biotecnológica) Seleção do vetor Seleção do meio de cultura

16 1. Desenvolvimento da linha celular que expressa proteína recombinante Transferência do DNA à célula hospedeira Cultura e seleção das células que estão expressando a proteína clonada Multiplicação das células Seleção dos melhores clones de células Início do teste de estabilidade da expressão (consistência)

17 1. Desenvolvimento da linha celular que expressa a proteína recombinante Avaliação da capacidade de expressão da proteína recombinante em cultivo em biorreatores Seleção dos melhores clones produtores com estabilidade Produção do Lote Banco Mestre de Células e do Lote Inicial do Banco de Células de Trabalho Caracterização analítica e especificações de produção e estabilidade dos lotes produzidos

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19 2. Meio de cultura Meios de cultura com proteína animal Hidrolisados protêicos Soro fetal bovino Albumina humana Meio livre de proteína animal Utilização de produtos antiespumantes

20 3. Método de preparo do inóculo de produção Frascos com agitação orbital Frascos rodantes Biofermentadores de laboratório Biofermentadores de bolsas de plástico, uso único Agitação mecânica Agitação em ondas

21 3. Método de produção do inoculo de produção Meio de cultura Número de transferências Volume de transferência (%) Concentração Celular no tempo inicial do cultivo e no tempo final Volume do inóculo de produção e concentração celular

22 4. Método de cultivo industrial da linha celular Procedimento de cultura Monocamada Suspensão Baixa densidade Alta densidade Suspenção com microcarries Baixa densidade Alta densidade

23 4. Método de cultivo industrial da linha celular Tipo de processo de cultura Cultura com coleta total (lote a lote) Cultura com coleta parcial (lote alimentado) Cultura contínua (perfusão)

24 4. Método de cultivo industrial da linha celular Parâmetros de processo Geometria e desenho do equipamento Temperatura ph Concentração de oxigênio dissolvido Concentração celular Curva de crescimento Tempo

25 4. Método de cultivo industrial da linha celular Processo de Biofermentação Manual Semi-automatizado Automatizado Automatizado e informatizado

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27 5. Método de separação das células em suspensão Coleta total ou parcial Centrifugação Por carga Contínua Filtração Profundidade Membrana Tangencial

28 5. Método de separação das células em suspensão Cultivo continuo - Perfusão Separação Interna Filtros Spin Ultrassom Separação externa Centrifugação continua Filtração Tangencial Sedimentação em plano inclinado

29 6. Método de filtração e concentração macromolecular do perfundido Filtração Profundidade Sistema de filtração por placas Sistema de filtros circulares dentro de carcaças de aço inoxidável Material do elemento filtrável Membrana

30 6. Método de filtração e concentração macromolecular do perfundido Concentração macro molecular Tipo de sistema» Membrana» Colunas com Capilares Porosidade da membrana Pressão diferencial de ultra concentração Coeficiente de concentração

31 7. Método de Purificação Processo de cromatografia em colunas com Gel Cromatografia de troca iônica Cromatografia de exclusão molecular Cromatografia de afinidade Cromatografia de imunoafinidade Anticorpos monoclonal Polipeptídios Processo de cromatografia liquida de alta eficiência - HPLC

32 7. Método de Purificação BIOSSIMILARES Processo cromatográfico Tamanho da coluna 7. Volume de gel Carga da coluna inferior ou superior Volume de amostra Velocidade de fluxo Tampão Concentração e força iônica Matéria Prima ph

33 Desafios de Produção e Regulatório 7. Método de Purificação Processo cromatográfico Manual Semi-automatizado Automatizado Automatizado e informatizado

34 8. Método de Inativação e eliminação viral Processo de inativação viral (Vírus envelopados) Solvente/detergente Caprilato de Sódio Concentração dos inativadores Tempo de exposição ph Validação do processo Metodologia de eliminação dos inativadores

35 8. Método de Inativação e eliminação viral Processo de inativação viral (Vírus não envelopado) Nanofiltração Tipo de equipamento Porosidade da membrana (15, 30, 45 nanômetro) Processo de nanofiltração» Profundidade» Membrana Validação do processo Rendimento versus eficácia e tempo

36 9. Formulação e apresentação farmacêutica Formulação Tampão estabilizador ph Apresentação Líquida Liofilizada

37 10. Exigências de Registro (Controle de Qualidade) Estabilidade Atividade Pureza Segurança Qualidade

38 11. Equipamentos Configuração Material de construção Nível de automatização Marca do equipamento Parâmetros de qualificação

39 11. Recursos Humanos Formação profissional Equipo de profissionais multidisciplinar Experiência Massa critica

40 DESAFIOS REGULATÓRIOS 40

41 Antecedentes Aspectos regulatórios de produtos biológicos Antes de 2002 (Sem diferenciar origem do medicamento) Medicamentos novos Medicamentos Similares Resolução RDC N 80/2002 (Registro e alterações pós- registro) Produtos Biológicos Novos Produtos Biológicos 41

42 Antecedentes Aspectos regulatórios de produtos biológicos Resolução N RDC 151/2005 (Registro e alterações pós- registro) Produtos Biológicos novos Produtos Biológicos Resolução N RDC 55/2010 (Registro) Produtos Biológicos Novos Produtos Biológicos Produto Biológico comparador 42

43 Antecedentes Resolução RDC N 49/2011 Alterações pós-registro Resolução RDC N 50/2011 Estudos de estabilidade Guias 2011 Comparabilidade para registro de produto biológico Relatórios de Estudos clínicos 43

44 RDC N 55/2010 Produto Biológico Novo Produto Biológico Registro pela via do Desenvolvimento por comparabilidade Registro pela via do Desenvolvimento individual 44

45 RDC N 55/2010 Disposições Gerais Artigo 18 Todas as indicações terapêuticas solicitadas no registro para produto biológico novo e produto biológico, devem estar documentalmente demonstradas nos relatórios dos estudos clínicos & 1. Os estudos clínicos devem ser conduzidos com o produto biológico novo ou produto biológico 45

46 Disposições Gerais Artigo 19 A extrapolação de dados de segurança e eficácia para outras indicações terapêuticas dos produtos biológicos registados pela via de desenvolvimento por comparabilidade será estabelecida por meio de guias específicos & 2. O modelo do teste clinico utilizado para a comprovação da segurança e eficácia deve ser capaz de detectar diferenças potenciais, se existem, entre os produtos & 3. Os mecanismos de ação e receptores envolvidos para as diferentes indicações terapêuticas devem ser os mesmos 46

47 Disposições Gerais Artigo 19 Artigo 20 BIOSSIMILARES & 4. A segurança e a imunogenicidade do produto biológico devem estar suficientemente caracterizadas Não será possível a extrapolação de dados de segurança e eficácia para outras Artigo 26 indicações terapêuticas dos produtos biológicos registrados pela via de desenvolvimento individual Os produtos biológicos podem ser registrados pela via de desenvolvimento individual ou pela via de desenvolvimento por comparabilidade. 47

48 Disposições Gerais Artigo 27 O produto biológico a ser utilizado como comparador no exercício de comparabilidade deverá ser o produto cujo registro na Anvisa, tenha sido embasado por um dossiê completo. 3º O mesmo produto biológico comparador deverá ser utilizado em todas as etapas do exercício de comparabilidade. 48

49 Disposições Gerais Artigo 28 BIOSSIMILARES Independentemente da via de desenvolvimento utilizada, no ato do protocolo do Artigo 29 pedido de registro de um produto biológico novo ou produto biológico, a empresa deverá apresentar relatório do estudo de imunogenicidade. Independentemente da via de desenvolvimento utilizada, no ato do protocolo do pedido de registro de um produto biológico novo ou produto biológico, a empresa solicitante deverá apresentar um plano de farmacovigilância e um plano de minimização de risco de acordo com a legislação sanitária vigente. 49

50 Disposições Gerais Artigo 28 BIOSSIMILARES Independentemente da via de desenvolvimento utilizada, no ato do protocolo do Artigo 29 pedido de registro de um produto biológico novo ou produto biológico, a empresa deverá apresentar relatório do estudo de imunogenicidade. Independentemente da via de desenvolvimento utilizada, no ato do protocolo do pedido de registro de um produto biológico novo ou produto biológico, a empresa solicitante deverá apresentar um plano de farmacovigilância e um plano de minimização de risco de acordo com a legislação sanitária vigente. 50

51 Registro de Produtos Biológicos Novos e Produtos Biológicos Seção I: Documentação Seção II : Relatório Técnico V : Histórico do desenvolvimento do produto, apontando a finalidade de uso de cada lote produzido (estudo de estabilidade, estudos préclínicos e clínicos); Seção III : Hemoderivados 51

52 Registro de Produtos Biológicos Novos e Produtos Biológicos Seção IV: Vacinas a) descrição das cepas utilizadas, com informação sobre sua origem, identificação, processos de obtenção ou construção, processos de atenuação e certificados de análise, de acordo com o tipo de vacina; b) descrição dos lotes-semente, mestre e de trabalho do vírus e linhagem celular utilizada, incluindo identificação, origem, caracterização, estabilidade, determinação de agentes estranhos/adventícios, controles, métodos utilizados na sua elaboração e frequência de realização dos ensaios; 52

53 Registro de Produtos Biológicos Novos e Produtos Biológicos Seção IV: Vacinas c) descrição do sistema de bancos de célula mestre e de trabalho, incluindo identificação, certificados analíticos, origem, caracterização, estabilidade, controles em processo, métodos utilizados na sua elaboração, frequência de realização dos ensaios e definição do número de passagens; d) demonstração de que as características das células se mantêm inalteradas durante os passos empregados na produção; 53

54 Registro de Produtos Biológicos Novos e Produtos Biológicos Seção IV: Vacinas e) descrição das características do doador original, tais com, o tecido ou órgão de origem, origem étnica e geográfica, idade, sexo e condição fisiológica geral, para o caso de linhagens de células humanas; f) descrição das condições do doador original e das características gerais, tais como espécie, linhagem, tecido ou órgão de origem, origem geográfica, idade e sexo, resultados de testes para agentes patogênicos e condição fisiológica para linhagens de células animais; 54

55 Registro de Produtos Biológicos Novos e Produtos Biológicos Seção IV: Vacinas g) descrição do organismo do qual provém o substrato celular e das características gerais, tais como espécie, linhagem, genótipo, fenótipo, patogenicidade, produção de toxinas, resistência a antibióticos e informações de biossegurança para linhagens de microrganismos; h) descrição da origem, identificação e apresentação de certificados de qualidade para os ovos embrionados; l) descrição do processo de inativação ou detoxificação. 55

56 Registro de Produtos Biológicos Novos e Produtos Biológicos Seção V: Biotecnológicos I. Descrição dos bancos de células mestre e de trabalho utilizados na fabricação do produto biotecnológico, sendo obrigatória a apresentação de: a) sequência do gene clonado; b) descrição dos métodos de seleção de clones e controle de expressão; c) descrição do método de inserção do vetor na célula; d) documentação relacionada à estabilidade genética do vetor na célula hospedeira. 56

57 Registro de Produtos Biológicos Novos e Produtos Biológicos Seção V: Biotecnológicos e) descrição da cepa/linhagem da célula hospedeira; f) determinação da idade celular máxima in vitro; g) descrição do vetor de expressão usado para o desenvolvimento do banco de células mestre; h) descrição do sistema de banco de células, identificando o número do lote do banco de célula mestre e de trabalho utilizado para a produção dos lotes clínicos e industriais; 57

58 Registro de Produtos Biológicos Novos e Produtos Biológicos Seção V: Biotecnológicos e) descrição da cepa/linhagem da célula hospedeira; f) determinação da idade celular máxima in vitro; g) descrição do vetor de expressão usado para o desenvolvimento do banco de células mestre; 58

59 Registro de Produtos Biológicos Novos e Produtos Biológicos Seção V: Biotecnológicos II. Caracterização da substância ativa: a) estrutura primária, indicando os sítios de modificações pós-traducionais; b) estruturas secundária, terciária e quaternária; c) massa molecular relativa; d) comparação entre a molécula produzida e a molécula original; e) caracterização das formas resultantes de modificações pós-traducionais; f) descrição e justificativa para modificações realizadas na molécula pós-cultivo, quando aplicável; 59

60 Registro de Produtos Biológicos Novos e Produtos Biológicos Seção V: Biotecnológicos III. Caracterização da substância ativa no produto biológico: a) estruturas secundária, terciária e quaternária; b) determinação do grau de pureza c) dados sobre agregados 60

61 Registro de Produtos Biológicos Novos e Produtos Biológicos Seção VI: Relatório de experimentação terapêutica Art. 35. No ato do protocolo de pedido de registro de um produto biológico novo, a empresa solicitante deverá apresentar, além do disposto na documentação descrita nas Seções I e II deste Capítulo, o relatório completo de todos os estudos não-clínicos, como também os protocolos e relatórios completos dos estudos clínicos, fases I, II e III. 61

62 Registro de Produtos Biológicos Novos e Produtos Biológicos Registro de produtos biológicos pela via de desenvolvimento individual Artigo 39 A extensão dos estudos não-clínicos poderá ser reduzida, considerando fatores como complexidade da molécula, grau de caracterização da estrutura, extensão da caracterização do grau de impureza do produto, mecanismo de ação do produto, potencial de toxicidade e índice terapêutico Artigo 40 Os estudos clínicos das fases I e II, quando necessários, não serão obrigatoriamente comparativos. 62

63 Registro de Produtos Biológicos Novos e Produtos Biológicos Registro de produtos biológicos pela via de desenvolvimento individual Artigo 41 Os estudos clínicos de fase III serão sempre necessários.» Parágrafo único. Os estudos clínicos de fase III deverão ser comparativos (não-inferioridade, equivalência clínica ou superioridade) em relação ao produto biológico novo, com exceção dos hemoderivados, vacinas e produtos biológicos com indicação oncológica 63

64 Registro de Produtos Biológicos Novos e Produtos Biológicos Registro de produtos biológicos pela via de desenvolvimento por comparabilidade Seção I Artigo 43 I. Relatório com dados sobre o produto biológico, sendo obrigatórias as seguintes informações: a) descrição das técnicas analíticas utilizadas para detectar diferenças potenciais entre o produto biológico e o produto biológico comparador; e b) dados da caracterização biológica e físico-química relacionados aos atributos de qualidade do produto biológico; II. Declaração indicando o nome do produto biológico comparador; 64

65 Registro de Produtos Biológicos Novos e Produtos Biológicos Registro de produtos biológicos pela via de desenvolvimento por comparabilidade Seção I Artigo 43 III. Declaração com comprovação de que o mesmo produto biológico comparador foi utilizado ao longo dos estudos de desenvolvimento do produto biológico; IV Informações sobre o sistema de expressão utilizado para a fabricação do produto biológico e produto biológico comparador; V. Comparação das moléculas do produto biológico e produto biológico comparador; 65

66 Registro de Produtos Biológicos Novos e Produtos Biológicos Registro de produtos biológicos pela via de desenvolvimento por comparabilidade Seção I Artigo 43 VI. Relatórios dos resultados das análises comparativas entre os princípios ativos, sempre que necessário; VII. Relatório contendo descrição detalhada das etapas do exercício de comparabilidade, com indicação da capacidade de detectar diferenças nos atributos de qualidade entre o produto biológico e o produto biológico comparador; 66

67 Registro de Produtos Biológicos Novos e Produtos Biológicos Registro de produtos biológicos pela via de desenvolvimento por comparabilidade Seção I Artigo 43 VIII. Relatórios dos estudos de estabilidade comparativos, gerados em condições aceleradas e de estresse, de acordo com a legislação vigente; IX - relatório contendo descrição das diferenças observadas no perfil de pureza e impureza entre o produto biológico e o produto biológico comparador; X - avaliação dos contaminantes e impurezas identificados no produto biológico, com discussão do potencial impacto na qualidade, segurança e eficácia; 67

68 Registro de Produtos Biológicos Novos e Produtos Biológicos Registro de produtos biológicos pela via de desenvolvimento por comparabilidade Seção I Artigo 43 XI - caracterização analítica do produto biológico e do produto biológico comparador; XII - resultados dos ensaios biológicos comparativos necessários para a determinação do grau de comparabilidade; XIII - relatório conclusivo com demonstração da comparabilidade, contendo informações suficientes para predizer se as diferenças detectadas nos atributos de qualidade resultam em impactos adversos na segurança e eficácia do produto biológico. 68

69 Registro de Produtos Biológicos Novos e Produtos Biológicos Registro de produtos biológicos pela via de desenvolvimento por comparabilidade Seção I Artigo 43 -XIII 2º Um produto biológico não pode ser considerado comparável quando os procedimentos analíticos utilizados não forem suficientes para apontar diferenças relevantes que possam impactar a segurança e eficácia do produto e/ou a relação entre os atributos de qualidade específicos, segurança e eficácia não estiver estabelecida. 3º Todos os estudos do programa de desenvolvimento do produto biológico devem ser de natureza comparativa. 69

70 Registro de Produtos Biológicos Novos e Produtos Biológicos Registro de produtos biológicos pela via de desenvolvimento por comparabilidade Seção II Artigo 45 No ato do protocolo do pedido de registro de um produto biológico, a empresa solicitante deverá apresentar os relatórios dos seguintes estudos não-clínicos in-vivo : I - estudos de farmacodinâmica relevantes para as indicações terapêuticas pretendidas; e II - estudos de toxicidade cumulativa (dose-repetida), incluindo a caracterização dos parâmetros da cinética de toxicidade, conduzidos em espécie(s) relevante(s). 70

71 Registro de Produtos Biológicos Novos e Produtos Biológicos Registro de produtos biológicos pela via de desenvolvimento por comparabilidade Seção II Artigo 46 No ato do protocolo do pedido de registro de um produto biológico, a empresa solicitante deverá apresentar os protocolos e relatórios dos seguintes estudos clínicos: I - estudos de farmacocinética; II - estudos de farmacodinâmica; e III - estudo(s) pivotal(is) de segurança e eficácia clínica.. 71

72 Registro de Produtos Biológicos Novos e Produtos Biológicos Registro de produtos biológicos pela via de desenvolvimento por comparabilidade Seção II Artigo 46 2º Os estudos clínicos comparativos são necessários para demonstrar a comparabilidade dos perfis de eficácia e segurança entre o produto biológico e o produto biológico comparador. 3º O desenho e as margens de comparabilidade dos estudos de segurança e eficácia previstos no inciso III deste artigo devem ser especificados e respaldados estatística e clinicamente. 4º Quando disponíveis, os resultados de estudos fase IV deverão ser apresentados. 72

73 MUITO OBRIGADO Dr. Dario Pinto Miranda Gerente de Biológicos e Biotecnologia MEIZLER BIOPHARMA dario.miranda@meizler.com.br 73