Manual de submissão do PATE

Transcrição

1 Gerência-Geral de Medicamentos GGMED Manual de submissão do PATE Brasília, 02/05/2016

2 Introdução Nova norma de pós-registro Responsabilidade compartilhada e melhoria regulatória Necessidade de avaliação crítica e multidisciplinar das mudanças PATE

3 De acordo com a RDC 73/2016, Art. 4º, item VII, Parecer de Análise Técnica da Empresa (PATE): parecer elaborado pela empresa detentora do registro que aborda no mínimo todos os critérios e documentos previstos neste regulamento e normativas sanitárias afins, incluindo uma avaliação crítica de todos os aspectos relevantes para a avaliação da Anvisa. O mesmo deve assegurar que foram realizados e aprovados os critérios e documentos apresentados para a autoridade sanitária com a finalidade de manutenção dos parâmetros de qualidade, segurança e eficácia do produto.

4 Objetivos gerais Harmonizar o procedimento de submissão do PATE. Estabelecer o modelo de PATE para fins das mudanças pósregistro que deve ser submetido junto às petições de mudança pós-registro e ao HMP. Demonstrar o nível de gerenciamento da qualidade da empresa detentora do registro, no que diz respeito ao controle de mudanças e manutenção da qualidade do seu produto.

5 Objetivos específicos Apresentar à ANVISA a avaliação realizada pela empresa. Permitir acesso a um breve resumo da mudança sem a necessidade da consulta ao processo. Aumentar o conhecimento técnico sobre o processo, tanto pela ANVISA quanto pela empresa. Harmonizar informações. Auxiliar nas inspeções pós-registro de medicamento, de equivalência farmacêutica e de bioequivalência.

6 Quando fazer Quando peticionar Antes de qualquer mudança pós-registro Petição pós-registro de protocolo individual Mudança reportada via HMP Deverá ser disponibilizado impresso e em mídia eletrônica. Deverá permitir busca textual e cópia. A empresa deverá indicar o número sequencial da versão do PATE para cada processo.

7 ESCLARECIMENTO: Considerando que o PATE será preparado com um conjunto de informações disponibilizadas pelo fabricante, no caso de medicamentos importados, poderá haver necessidade de elaboração do documento em língua estrangeira. Nestes casos, e em linha com o que já é aceito para outros documentos apresentados em inglês ou espanhol (conforme RDC 50/13), entendemos que a Anvisa poderia aceitar PATEs nessas línguas, sem necessidade de tradução. Resposta: Com a publicação da RDC 50/2013, é permitido o envio de documentos em inglês ou espanhol. Todavia, a ANVISA poderá encaminhar exigência solicitando a tradução.

8 Sobre a numeração do PATE, ficará a critério da empresa essa numeração? E no caso de formas farmacêuticas diferentes num mesmo processo, poderá ser uma numeração sequencial também independente da forma farmacêutica? Por exemplo PATE versão 1 para alteração maior de excipiente da ff 1 e PATE versão 2 para inclusão de novo fabricante de fármaco para ff2? Resposta: a numeração do PATE visa facilitar sua citação, caso necessário. A numeração deve ser sequencial não sendo necessário distinguir entre ff. A numeração deve também citar a versão do PATE, por exemplo: PATE001/V00, caso seja feita exigência técnica sobre o PATE, no cumprimento de exigência a empresa colocará PATE001/V01.

9 Comentário: solicitamos deixar mais claro como será a definição por parte da Anvisa quando não houver enquadramento descrito na legislação. Reunião via parlatório, SAT? Para os casos de pós-registros em que não haja enquadramento descrito na legislação vigente, caberá um peticionamento, e aguardar aprovação? Ou será uma anotação em HMP? Resposta: questionamentos poderão ser realizados via SAT, com detalhamento suficiente para que a situação particular seja avaliada pelo corpo técnico. Caso não seja possível orientação por SAT, a empresa será convocada para reunião. Após esta avaliação a alteração será enquadrada e deverá seguir a Resolução e possíveis orientações adicionais.

10 Informações adicionais Itens aplicáveis/ não aplicáveis Centralizado na mudança proposta Ferramenta da qualidade Avaliação crítica Não é uma nova juntada de documentos e estudos Abordar: elementos técnicos, legislação, guias

11 Quem assina o PATE Responsável técnico Responsável pela garantia da qualidade Responsável pelo departamento de assuntos regulatórios Demais responsáveis pela mudança, quando aplicável

12 Comentário: A própria empresa poderá definir o responsável por cada área? Teríamos algum cadastro ou procuração para oficializar, ou poderemos elencar responsáveis em caso de ausência da empresa? Resposta: Os responsáveis serão definidos à critério da empresa, com exceção do responsável técnico.

13 Sugestão de inclusão: No caso de produtos importados não se faz necessária a assinatura pelos demais responsáveis pela mudança realizada, sendo que os departamentos de Garantia de Qualidade e Assuntos Regulatórios da empresa no Brasil, e áreas impactadas quando for o caso, já suprirão esta necessidade. JUSTIFICATIVA: A assinatura do profissional da empresa estrangeira é substituída pelos processos do sistema/acordos de qualidade entre empresa localizada no território brasileiro e território internacional. Resposta: A assinatura do profissional da empresa brasileira é indispensável. O detentor do registo é responsável pelo produto.

14 Modelo do PATE

15 Comentário: O PATE não é aplicável para medicamentos clones, as alterações devem ser centralizadas no medicamento matriz, podendo a empresa declarar no corpo do documento os clones envolvidos no processo. Este entendimento está correto? Resposta: Se a mudança pós-registro for protocolada com o assunto: Modificação Pós-Registro CLONE, o PATE deve ser apresentado no medicamento matriz. Qualquer outra mudança pós-registro no clone deve ser acompanhada do PATE.

16 Empresa Número do processo Princípio(s) ativo(s) Nome comercial Medicamento(s) de referência (para medicamentos similares ou genéricos) Forma(s) farmacêutica(s) e concentração(ões) Classe terapêutica Categoria regulatória Nome(s) do(s) fabricante(s) do medicamento, endereço e CNPJ Data de validade do registro (dia, mês e ano)

17 Forma farmacêutica e concentração: Deve ser feito um PATE por forma farmacêutica, agrupando todas as concentrações em um único documento? Resposta: O PATE deve ser realizado por mudança peticionada. Cada expediente deve conter apenas um PATE.

18 1. CONDIÇÃO AUTORIZADA Para as mudanças pós-registro que serão protocoladas junto à ANVISA e que devem aguardar aprovação, bem como aquelas que serão avaliadas pelas empresas e implementadas sem que haja necessidade de protocolo individual, se faz necessário contextualizar a condição autorizada. Para o item Condição autorizada as empresas devem listar as informações mais atualizadas sobre o medicamento, sejam estas informações provenientes do registro inicial, de um pós-registro submetido e aprovado pela ANVISA ou de um pós-registro avaliado e implementado sem necessidade da prévia aprovação da ANVISA.

19 1.1. Com relação à condição autorizada, a empresa deverá apresentar, no mínimo, as seguintes informações para cada forma farmacêutica e concentração. Estas informações deverão ser apresentadas também para o lote referência, quando este não for igual ao da condição autorizada. Lote referência: o último lote utilizado para a comprovação de segurança e eficácia demonstradas por meio de equivalência farmacêutica, bioequivalência e estudos clínicos, conforme o caso. Pode não coincidir com a última condição autorizada.

20 Há três lotes envolvidos Lote autorizado produto X Lote referência produto X Lote do medicamento de referência do produto X

21 Registro em 1990 (lote A) Adequação à RDC 134/2003 em 2010 (lote B) Alteração menor de excipiente em 2013 (lote C) Mudança pleiteada (RDC 73/2016) Lote Se alteração menor Se alteração maior (BD/BE) Finalidade Referência Lote B Lote B Para classificar a mudança Comparador Lote C Medicamento de referência Para realizar as provas

22 Número do(s) lote(s) Local de fabricação do medicamento (para cada etapa de fabricação) Fórmula (qualitativa e quantitativa) e descrição da função dos excipientes Fabricante(s) do(s) IFA(s) e endereço(s) do(s) fabricante(s) Número(s) do(s) registro(s) do(s) IFA(s), quando houver Prazo de validade do medicamento Acondicionamento Tamanho do(s) lote(s) e faixa(s) de tamanho do lote(s), caso aprovada(s) Fluxograma do processo produtivo, incluindo equipamentos e respectivos TAGs, capacidade de trabalho e parâmetros de controle.

23 Códigos e versões pertinentes aos testes e métodos, limites de especificação e metodologia analítica utilizada para controle de qualidade e estudo de estabilidade do produto acabado. Para este item (1.1.9), uma sugestão é a empresa apresentar estas informações na forma de quadro resumo, como este exemplificado a seguir: Origem do método (ex. desenvolvimento interno, Farmacopeia Brasileira, USP, etc.) Referência da especificação: número e/ou versão Teste Critério de aceitação (liberação e estabilidade) Procedimento analítico (tipo/ fonte/ versão) Expediente em que a condição foi autorizada

24 Informar em qual expediente cada uma destas condições foi autorizada (itens a 1.1.9).

25 Solicitação: Solicitamos a exclusão do termo TAG, pois a numeração para identificar o equipamento é um procedimento interno da empresa para enumerá-los. Para a Anvisa, relevante neste caso seria identificar o equipamento efetivamente aprovado por ela (desenho e princípio de funcionamento) e não a numeração interna da empresa com o qual é identificado cada equipamento. Solicitação: Considerando que a informação de TAG não é requerida em legislação de registro e pós-registro e considerando que a implementação e critérios de mudança de TAG consistem em procedimentos internos de cada empresa, entendemos que o controle deve ser feito sobre o equipamento autorizado (desenho e principio de funcionamento) e não sobre a numeração interna de cada empresa. Além disso, a inclusão dessa informação induz à geração de um controle adicional regulatório de mudanças e consequente submissão a essa Agência.

26 Resposta: A informação do número do TAG do equipamento é um dado complementar que auxilia a análise da ordem de produção. Caso ocorra alteração do número do TAG em virtude de um procedimento interno da empresa, deverá ser justificado.

27 2. MUDANÇA PROPOSTA Mudança Principal: Mudança(s) concomitante(s), se houver: Mudança(s) paralela(s), se houver: 2.1. Descrição da Mudança Proposta: A empresa deverá descrever detalhadamente todas as mudanças propostas nesta(s) petição(ões).

28 2.2. Motivação da Mudança Proposta: A empresa deverá motivar sua decisão de mudar o produto e a necessidade de eventual(is) mudança(s) concomitante(s), incluindo a motivação no caso de petição(ões) paralela(s). Nestes casos, a empresa poderá apresentar estas mudanças em um único PATE Dados do lote teste:

29 Número Tamanho Data de fabricação Prazo de validade Acondicionamento Local de fabricação do medicamento (para cada etapa de fabricação) Fórmula (qualitativa e quantitativa) e descrição da função dos excipientes Fabricante(s) do(s) IFA(s) e endereço(s) do(s) fabricante(s).

30 Número do(s) registro(s) do(s) IFA(s), quando houver Fluxograma do processo produtivo, incluindo equipamentos e respectivos TAGs, capacidade de trabalho e parâmetros de controle Códigos e versões pertinentes aos testes e métodos, limites de especificação e metodologia analítica utilizada para controle de qualidade e estudo de estabilidade do produto acabado.

31 2.4. Para os testes comparativos in vitro e in vivo, a empresa deverá informar: Número do lote, data de fabricação e empresa fabricante das amostras do medicamento teste e do medicamento comparador utilizadas para os ensaios de comparabilidade in vitro e in vivo Centros responsáveis pelo estudo e o período de condução e se os centros estavam devidamente habilitados/certificados pela ANVISA Código de identificação dos ensaios de comparabilidade in vitro e in vivo.

32 3. AVALIAÇÃO DO RISCO PARA DEFINIÇÃO DO ENQUADRAMENTO DA MUDANÇA Esta avaliação deve ser realizada previamente à obtenção das provas e dos documentos requeridos pela RDC 73/2016. A empresa deve realizar a análise de risco baseada na magnitude da mudança proposta. A lista de atributos da qualidade deve considerar no mínimo os parâmetros estabelecidos nas especificações da qualidade e desempenho.

33 3.1. Lista dos atributos de qualidade que possam interferir na eficácia e segurança do medicamento, nos quais a mudança proposta tem potencial de impacto Análise de risco com discussão, baseado na avaliação de cada um dos atributos da qualidade listados no item 3.1 e na avaliação do nível da mudança(s) pós-registro proposta(s) Definição do enquadramento da mudança proposta.

34 4. ASPECTOS DA QUALIDADE 4.1. Considerações iniciais: Avaliação do cumprimento das boas práticas de fabricação por todas as empresas envolvidas no(s) processo(s) de fabricação do lote teste. A empresa deverá avaliar se atendeu às condições de boas práticas de fabricação e controle para a produção do lote com a mudança proposta. Discutir qual impacto das possíveis não conformidades de boas práticas na produção do lote.

35 Declaração da manutenção e rastreabilidade dos documentos e resultados que instruíram este PATE. Neste item, a empresa se compromete a manter os documentos, estudos, dados brutos e demais provas que sustentem as informações apresentadas na petição e que instruíram este PATE. Estes documentos estarão disponíveis quando a ANVISA solicitar e durante a vigência do registro do produto. A empresa poderá manter os documentos em formato eletrônico. Com base na RDC 17/2010, em seu art. 204, sugere-se fortemente que a empresa preserve todos os documentos, estudos, dados brutos e demais provas que sustentem as informações apresentadas na petição e que instruíram este PATE, considerando que a ausência deles acarretará a impossibilidade de rastreamento..

36 Declaração de aprovação/ qualificação dos fornecedores de todas as matérias-primas envolvidas no processo produtivo Declaração da qualidade das matérias-primas (fármacos, excipientes e embalagens) utilizadas no processo produtivo, a partir das análises realizadas e dos resultados obtidos. Neste item, a empresa confirma que avaliou as matérias-primas (fármacos, excipientes e embalagens), obtendo resultados satisfatórios de análise e que estas possuem qualidade adequada para serem utilizadas na produção de medicamentos.

37 Item Comentário: Melhor definir o que compreende declaração de aprovação/ qualificação dos fornecedores de todas as matérias-primas envolvidas no processo produtivo. Seria procedimentos de qualidade, qualificando documentalmente ou por meio de inspeções o fornecedor? Resposta: A empresa fabricante do medicamento deve enviar uma declaração de que os fornecedores de matérias-primas são aprovados/qualificados. A declaração será baseada no procedimento de qualificação de fornecedores da empresa.

38 4.2. Avaliações e discussões críticas A empresa deverá avaliar criticamente e discutir o impacto da(s) mudança(s) proposta(s) nos itens apresentados a seguir, podendo incluir outros parâmetros de avaliação que julgar pertinentes. Para os itens a seguir a regra geral é não apresentar novamente o documento neste parecer, e sim uma discussão técnica do documento já apresentado. A avaliação e discussão crítica permeará todo o PATE.

39 Equipamentos e processo produtivo Nesse item a empresa deverá fazer uma discussão do impacto da(s) mudança(s) pós-registro proposta(s) para o processo produtivo, para especificações estabelecidas, para o controle em processo e para os equipamentos utilizados. A discussão deverá ser realizada no contexto dos itens apresentados a seguir, podendo incluir outros parâmetros de avaliação que julgar pertinentes Tamanho do lote e equipamentos utilizados na produção com avaliação da sua qualificação, capacidade, desenho e princípio de funcionamento.

40 Item Comentário: Sobre o tópico avaliação da qualificação, entendemos que caberão discussões gerais sem apresentação do relatório de qualificação de equipamentos. Esse entendimento estaria correto? Resposta: sim, a empresa não deve enviar documentos no PATE, apenas apresentar a avaliação crítica dos documentos.

41 Equipamento(s) aprovado (s)/proposto(s) na mudança Processo produtivo aprovado /proposto na mudança Especificações estabelecidas para os parâmetros da produção Etapas, testes e especificações do controle em processo Discussão do impacto geral da mudança baseada nos itens mencionados nessa seção de equipamentos e processo produtivo.

42 Validação do processo produtivo Nesse item a empresa deverá fazer uma discussão do impacto da(s) mudança(s) pós-registro proposta(s) no contexto da validação do processo produtivo. Para essa avaliação a empresa deverá considerar no mínimo, as orientações estabelecidas no guia para a elaboração do relatório sumário de validação de processo de fabricação de medicamentos da ANVISA (Guia n o. 01/2015) e os itens apresentados a seguir, podendo incluir outros parâmetros de avaliação que julgar pertinentes.

43 Etapas e parâmetros críticos do processo produtivo Discussão sobre o impacto da(s) mudança(s) pósregistro nas etapas e parâmetros críticos da validação do processo produtivo ou do processo de esterilização Conclusão sobre a necessidade de validação ou revalidação do processo produtivo.

44 Conclusão sobre a necessidade de validação ou revalidação do processo produtivo. QUESTIONAMENTO: As empresas já enviam o sumário de validação do processo. Nesse caso não seriam informações repetidas? Resposta: As informações não seriam repetidas, uma vez que na petição deverá constar o documento relatório sumário de validação do processo enquanto que no PATE a empresa deverá apresentar a avaliação crítica deste documento, incluindo sobre a necessidade de validação ou revalidação do processo produtivo.

45 Formulação Nesse item a empresa deverá fazer uma discussão do impacto da(s) mudança(s) pós-registro proposta(s). A discussão deverá ser realizada no contexto dos itens apresentados a seguir, podendo incluir outros parâmetros de avaliação que julgar pertinentes Formulação, considerando a via de administração e utilização, assim como o sistema de embalagem Formulação, no que se refere à compatibilidade físico-química do(s) IFA(s) com os excipientes.

46 Item : Esclarecimento: Solicitamos esclarecer esse item com relação a via de administração. Resposta: a empresa deve avaliar se todos os componentes da formulação proposta são adequado para a via pretendida, por exemplo, conservantes não podem ser utilizados na via intratecal.

47 Item Comentário: Para toda e qualquer alteração de excipiente será necessária realização de estudo de compatibilidade? A avaliação de compatibilidade é um estudo prévio de desenvolvimento, para prever prováveis reações de degradação isoladamente. Porém, o produto acabado pode manter-se estável quando formulado (por ex.: um antioxidante controla a degradação causada pela incompatibilidade entre um excipiente e um IFA (ex.: reação de incompatibilidade catalisada por oxidação). A simples avaliação da incompatibilidade avaliada individualmente não necessariamente reflete o que ocorrerá no produto. Resposta: No caso de mudanças qualitativas, é razoável que se avalie a compatibilidade dos novos excipientes com o ativo uma vez que esses novos excipientes não tiveram sua compatibilidade avaliada no desenvolvimento.

48 Proporcionalidade entre as concentrações Eficácia do sistema conservante e antioxidante Segurança de excipientes utilizados pela primeira vez em um medicamento ou em uma nova via de administração.

49 Eficácia do sistema conservante e antioxidante; Comentário: Para toda e qualquer alteração de excipiente será necessária realização de estudo de eficácia? O estudo de eficácia é um estudo prévio de desenvolvimento, para prever problemas de contaminação e degradação no produto. O que irá garantir é o estudo de estabilidade LD. Sugerimos de colocar que deve ser discutido o item quando a alteração proposta envolver o sistema de conservantes. Resposta: De fato, a empresa deverá utilizar este item quando a alteração proposta envolver o sistema conservante, seja devido a alteração quali/ quantitativa deste; alteração de produção que impacte no seu teor; mudança no produto que impacte em sua ação (ex: atividade de água, ph) e outras situações a serem avaliadas pelas empresas.

50 No caso de medicamentos genéricos e similares, a discussão sobre a formulação deve considerar as características do medicamento de referência e abordar os seguintes itens: Comparação entre as formulações Características física/formato/aparência da forma farmacêutica Segurança de uso do excipiente nas diferentes vias de administração, caso existam outras opções de vias pleiteadas Quando aplicável, considerar as diferenças entre a apresentação comercial, os acessórios, o modo de uso, as condições de conservação e a embalagem.

51 IFA Nesse item a empresa deverá fazer uma discussão do impacto da(s) mudança(s) pós-registro proposta(s). A discussão deverá ser realizada no contexto dos itens apresentados a seguir, podendo incluir outros parâmetros de avaliação que julgar pertinentes Adequabilidade do fabricante do IFA para o produto específico, em cada uma das formas farmacêuticas, baseado na documentação técnica de cada fabricante e na qualificação do fornecedor. Deverão ser consideradas as empresas envolvidas em todas as etapas da fabricação do IFA.

52 Item : Esclarecimento: Que tipo de demonstração deve ser apresentada? Entende-se que os documentos solicitados no item já demonstram que o fornecedor/fabricante do IFA é adequado. Resposta: Os documentos constarão na petição, aqui cabe a avaliação crítica desses dados, se são adequados para o IFA e para o produto específico com suas características de qualidade no caso de vários fabricantes de IFA.

53 Impacto na segurança, desempenho e qualidade no produto acabado, para cada fabricante e/ou cada rota de síntese do IFA. Nessa avaliação devem ser abordados, no mínimo, os seguintes itens: solventes utilizados na síntese, as impurezas relacionadas e não relacionadas, os metais pesados, o polimorfismo, a quiralidade, os isômeros e o tamanho de partícula Prazo de validade e cuidados de conservação estabelecidos para o IFA. A empresa deve abordar os resultados dos estudos de estabilidade do(s) IFA(s), as condições de temperatura e umidade, testes, e especificações estabelecidas Apontar as possíveis divergências entre testes, métodos e especificações de controle de qualidade do(s) IFA(s), propostas pelo(s) fabricante(s) do(s) IFA(s) e pelo fabricante do medicamento.

54 Impacto das divergências apontadas no item anterior em relação à avaliação da qualidade e finalidade de uso do IFA Adequabilidade das metodologias analíticas. A empresa deve abordar a adequabilidade do protocolo e dos resultados da validação das metodologias analíticas utilizadas no controle de qualidade do(s) IFA(s).

55 Controle de qualidade do produto acabado Nesse item a empresa deverá fazer uma discussão sobre o impacto da(s) mudança(s) pós-registro proposta(s) no controle de qualidade do produto, de forma a garantir a qualidade do produto no mercado. A discussão deverá ser realizada no contexto dos itens apresentados a seguir, podendo incluir outros parâmetros de avaliação que julgar pertinentes.

56 Adequabilidade e suficiência dos testes e especificações estabelecidos para a liberação do lote, confirmando a sua capacidade de assegurar o cumprimento de todos os atributos de qualidade e desempenho do produto que tenham impacto na sua eficácia e segurança. Um determinado teste é considerado adequado quando tem potencial para avaliar de maneira eficiente um atributo de qualidade. A adequabilidade do teste depende da adequabilidade do método, mas também do pressuposto que o objetivo do método foi determinado de maneira adequada. O conjunto de testes é considerado suficiente quando avalia todos os atributos de qualidade do produto que possam ter impacto em sua eficácia, segurança e desempenho.

57 Adequabilidade das metodologias analíticas utilizadas no controle de qualidade do produto acabado. A empresa deverá abordar a adequabilidade do protocolo e dos resultados da validação das metodologias analíticas de controle de qualidade do produto acabado Para o ensaio de dissolução, a discussão também deve abordar e justificar os parâmetros escolhidos, tais como: meio de dissolução, uso de tensoativos, aparato, rotação, filtros, âncoras, desaeração do meio, dentre outros, bem como o valor de Q e o(s) tempo(s)/ponto(s) de coleta propostos.

58 Estudo de estabilidade do medicamento Nesse item a empresa deverá fazer uma discussão sobre os estudos de estabilidade conduzidos e o impacto da(s) mudança(s) pós-registro proposta(s) para o prazo de validade e condições de conservação do produto. A discussão deverá ser realizada no contexto dos itens apresentados a seguir, podendo incluir outros parâmetros de avaliação que julgar pertinentes.

59 Prazo de validade e acondicionamentos estabelecidos para o produto, baseado no protocolo, nos resultados e na avaliação de tendência de resultados dos estudos de estabilidade acelerada e longa duração, estabilidade após reconstituição/diluição, estabilidade em uso e fotoestabilidade realizados Métodos analíticos utilizados e sua potencial seletividade para teor Especificações estabelecidas e testes realizados no estudo, confirmando sua adequabilidade e suficiência para assegurar o cumprimento de todos os atributos de qualidade e desempenho do produto que tenham impacto na sua eficácia e segurança durante todo o seu prazo de validade.

60 Caso exista divergência entre o protocolo do estudo e condições da realização do estudo de estabilidade, fotoestabilidade, estabilidade após reconstituição/diluição e estabilidade em uso, a empresa deverá informar e avaliar o impacto da(s) divergência(s) nos resultados obtidos Caso exista divergência entre a data em que o produto foi retirado da câmara climática e a data da realização de cada teste, a empresa deve discutir o impacto dessa divergência na avaliação de tendência dos resultados Para os casos das mudanças pós-registro que seja possível a apresentação de protocolo de estudo de estabilidade em substituição ao relatório do estudo de estabilidade, a empresa deverá realizar a avaliação citada nos itens acima após a conclusão do estudo de estabilidade acelerada e de longa duração. Esta avaliação será enviada à ANVISA no HMP após a conclusão do estudo de estabilidade.

61 Embalagem Nesse item a empresa deverá fazer uma discussão e avaliação do impacto da(s) mudança(s) pós-registro proposta(s) nas embalagens do produto. A discussão deverá ser realizada no contexto dos itens apresentados a seguir, podendo incluir outros parâmetros de avaliação que julgar pertinentes Adequabilidade das embalagens escolhidas. A empresa deverá abordar os estudos realizados e os resultados das avalições de compatibilidades físico-química e microbiológica das embalagens primária, secundária funcional e do envoltório intermediário utilizados no produto acabado.

62 Adequabilidade do material de embalagem ao produto Adequabilidade entre o acessório, a indicação de uso e a posologia Migração de componente(s) do(s) material(is) de embalagem(ns) para o produto.

63 Método analítico Nesse item a empresa deverá fazer uma discussão sobre o impacto da(s) mudança(s) proposta(s) nas metodologias analíticas, de forma a garantir os resultados do controle de qualidade e estudos de estabilidade. A discussão deverá ser realizada no contexto dos itens apresentados a seguir, podendo incluir outros parâmetros de avaliação que julgar pertinentes Discussão sobre o impacto da(s) mudança(s) nas etapas e parâmetros críticos da metodologia analítica.

64 Conclusão sobre a necessidade de nova validação ou validação parcial do método analítico Aplicabilidade do método analítico proposto/ aprovado Melhoria do método analítico proposto Adequabilidade da metodologia analítica. A empresa deve abordar o protocolo e os resultados da validação da metodologia.

65 Estudo de estabilidade do medicamento Nesse item a empresa deverá fazer uma discussão sobre os estudos de estabilidade conduzidos e o impacto da(s) mudança(s) pós-registro proposta(s) para o prazo de validade e condições de conservação do produto. A discussão deverá ser realizada no contexto dos itens apresentados a seguir, podendo incluir outros parâmetros de avaliação que julgar pertinentes.

66 Prazo de validade e acondicionamentos estabelecidos para o produto, baseado no protocolo, nos resultados e na avaliação de tendência de resultados dos estudos de estabilidade acelerada e longa duração, estabilidade após reconstituição/diluição, estabilidade em uso e fotoestabilidade realizados Métodos analíticos utilizados e sua potencial seletividade para teor Especificações estabelecidas e testes realizados no estudo, confirmando sua adequabilidade e suficiência para assegurar o cumprimento de todos os atributos de qualidade e desempenho do produto que tenham impacto na sua eficácia e segurança durante todo o seu prazo de validade.

67 Caso exista divergência entre o protocolo do estudo e condições da realização do estudo de estabilidade, fotoestabilidade, estabilidade após reconstituição/diluição e estabilidade em uso, a empresa deverá informar e avaliar o impacto da(s) divergência(s) nos resultados obtidos Caso exista divergência entre a data em que o produto foi retirado da câmara climática e a data da realização de cada teste, a empresa deve discutir o impacto dessa divergência na avaliação de tendência dos resultados.

68 Para os casos das mudanças pós-registro que seja possível a apresentação de protocolo de estudo de estabilidade em substituição ao relatório do estudo de estabilidade, a empresa deverá realizar a avaliação citada nos itens acima após a conclusão do estudo de estabilidade acelerada e de longa duração. Esta avaliação será enviada à ANVISA no HMP após a conclusão do estudo de estabilidade.

69 Embalagem Nesse item a empresa deverá fazer uma discussão e avaliação do impacto da(s) mudança(s) pós-registro proposta(s) nas embalagens do produto. A discussão deverá ser realizada no contexto dos itens apresentados a seguir, podendo incluir outros parâmetros de avaliação que julgar pertinentes.

70 Adequabilidade das embalagens escolhidas. A empresa deverá abordar os estudos realizados e os resultados das avalições de compatibilidades físico-química e microbiológica das embalagens primária, secundária funcional e do envoltório intermediário utilizados no produto acabado Adequabilidade do material de embalagem ao produto Adequabilidade entre o acessório, a indicação de uso e a posologia Migração de componente(s) do(s) material(is) de embalagem(ns) para o produto.

71 Método analítico Nesse item a empresa deverá fazer uma discussão sobre o impacto da(s) mudança(s) proposta(s) nas metodologias analíticas, de forma a garantir os resultados do controle de qualidade e estudos de estabilidade. A discussão deverá ser realizada no contexto dos itens apresentados a seguir, podendo incluir outros parâmetros de avaliação que julgar pertinentes.

72 Discussão sobre o impacto da(s) mudança(s) nas etapas e parâmetros críticos da metodologia analítica Conclusão sobre a necessidade de nova validação ou validação parcial do método analítico Aplicabilidade do método analítico proposto/ aprovado Melhoria do método analítico proposto Adequabilidade da metodologia analítica. A empresa deve abordar o protocolo e os resultados da validação da metodologia.

73 4.3. Ensaios realizados no estudo de comparabilidade in vitro Nesse item a empresa deverá fazer uma discussão sobre o impacto da(s) mudança(s) proposta(s) nos estudos de comparabilidade in vitro. A discussão deverá ser realizada no contexto dos itens apresentados a seguir, podendo incluir outros parâmetros de avaliação que julgar pertinentes Conclusão e racional para a decisão sobre a realização dos estudos de comparabilidade in vitro com as combinações possíveis entre as condições registradas e a(s) mudança(s) propostas.

74 Item : Conclusão e racional para a decisão sobre a realização dos estudos comparabilidade in vitro com as combinações possíveis entre as condições registradas e as mudança(s) proposta. Solicitação: Solicitamos a reavaliação da Anvisa para a questão das combinações possíveis no momento do racional entre as condições registradas e a mudança (s) propostas. Como seriam feitas estas combinações? Resposta: com regra geral a empresa deve realizar todas as combinações. Caso entenda não ser relevante, cabe justificativa tecnicamente embasada para a não realização. Em caso de dúvidas sugerimos contato prévio com a ANVISA.

75 Adequabilidade do método desenvolvido e as especificações adotadas. A empresa deve abordar e justificar os parâmetros escolhidos tais como: os tempos/pontos de coleta propostos e sua adequabilidade para avaliação do processo/velocidade de dissolução/liberação No caso de utilização de método farmacopeico, abordar a avaliação sobre a adequabilidade do método para o produto de interesse Adequabilidade do método. A empresa deve abordar o protocolo e os resultados da validação do método Conclusão sobre os resultados e desfechos dos ensaios de comparabilidade in vitro entre o medicamento teste e o medicamento comparador.

76 4.4. Discussão acerca de todas as combinações possíveis entre as condições registradas e as mudanças propostas e justificativa de ausência, quando aplicável.

77 4.5. Informações adicionais Bioisenção A empresa deverá avaliar criticamente e fazer a discussão abordando os itens apresentados a seguir podendo incluir outros parâmetros de avaliação que julgar pertinentes Avaliação sobre os dados de literatura apresentados para fins da bioisenção de outras dosagens, devendo ser abordada a linearidade farmacocinética Solubilidade do fármaco nas condições descritas pela RDC nº 37/2011.

78 Classificação biofarmacêutica (BCS), apresentando a fonte dos dados encontrados na literatura Avaliação dos estudos de perfil de dissolução Avaliação da formulação e características do produto para fins da bioisenção Conclusão sobre a bioisenção.

79 5. Outros Aspectos 5.1. Biodisponibilidade relativa/ bioequivalência A empresa deverá avaliar criticamente e fazer a discussão abordando os itens apresentados a seguir, podendo incluir outros parâmetros de avaliação que julgar pertinentes Breve resumo das etapas do estudo, devendo ser indicado se houve alguma ocorrência relevante Avaliação sobre a adequabilidade do desenho do estudo.

80 Caso tenha ocorrido alguma ocorrência relevante, a empresa deverá avaliar o impacto da ocorrência nos resultados obtidos Avaliação das etapas: clínica, bioanalítica e estatística dos estudos comparativos in vivo Informar o modelo estatístico utilizado na análise Informar os intervalos de confiança encontrados para C max e ASC e o resultado final do estudo Conclusão sobre os resultados e desfechos dos ensaios de comparabilidade in vivo.

81 5.2. Dados Não Clínicos e Clínicos A empresa deverá avaliar criticamente e fazer a discussão abordando os itens apresentados a seguir. A empresa deverá justificar quando da não aplicabilidade de qualquer um dos itens mencionados, bem como incluir outros itens de avaliação que julgar pertinentes.

82 GUIA PARA FORMATAÇÃO/INSTRUÇÃO DO DOSSIÊ NÃO CLÍNICO E CLÍNICO PARA REGISTRO E PÓS-REGISTRO Requisitos mínimos necessários para formatação de documento contendo dados de estudos não clínicos e clínicos (RDC nº 60/2014, nº 48/2009, RDC nº 73/2016 e nº 55/2010) a ser submetido à Anvisa para fins de registro e pós-registro de medicamentos. Baseado na experiência da Anvisa e de modo particular no documento designado como Documento Técnico Comum, do inglês Commom Technical Document (CTD).

83 Visão geral dos estudos não clínicos A visão geral dos estudos não clínicos deve conter, em aproximadamente 30 páginas, uma análise crítica e integrada da avaliação farmacológica, farmacocinética e toxicológica do fármaco. A empresa deverá avaliar criticamente e fazer a discussão abordando os itens apresentados a seguir, podendo incluir outros parâmetros de avaliação que julgar pertinentes. A análise crítica deve ser sucinta, objetiva destacando os pontos relevantes. Mesmo em se tratando de estudos mais complexos observa-se que 30 páginas são suficientes para cumprir com esse objetivo. Só se torna insuficiente quando a empresa começa a fazer recortes de trechos, incluir gráficos, tabelas, etc, fugindo, portanto do objetivo da análise crítica. Por outro lado, fala-se em aproximadamente.

84 Descrever a estratégia para o desenvolvimento dos estudos não clínicos e discutir e justificar quaisquer desvios Informar acerca de guias específicos utilizados para a condução dos estudos e quanto ao cumprimento dos princípios de Boas Práticas de Laboratório (BPL) e discutir e justificar quaisquer desvios Descrever qualquer associação entre achados não clínicos e características de qualidade do medicamento e os resultados dos estudos clínicos.

85 Descrever sucintamente as impurezas e produtos de degradação presentes no insumo farmacêutico ativo (IFA) e no medicamento e seu potencial efeito farmacológico e toxicológico, bem como justificar os limites de impurezas e produtos de degradação propostos Discutir quaisquer implicações quanto a eventuais diferenças verificadas na quiralidade, na forma química e no perfil de impurezas entre o composto utilizado nos estudos nãoclínicos e o medicamento a ser comercializado Apresentar justificativa considerando-se o desenho dos estudos e quaisquer desvios em relação a guias disponíveis, quando aplicável, caso sejam utilizados dados de literatura científica publicada, em substituição a estudos conduzidos pelo requerente.

86 Visão geral dos estudos clínicos A visão geral dos estudos clínicos deve conter, em aproximadamente 30 páginas, uma análise crítica dos dados do relatório de estudos clínicos, apresentando suas conclusões e as implicações dos dados, com uma discussão sucinta e interpretação dos achados, além de outras informações importantes. A análise crítica deve ser sucinta, objetiva destacando os pontos relevantes. Mesmo em se tratando de estudos mais complexos observa-se que 30 páginas são suficientes para cumprir com esse objetivo. Só se torna insuficiente quando a empresa começa a fazer recortes de trechos, incluir gráficos, tabelas, etc, fugindo, portanto do objetivo da análise crítica. Por outro lado, fala-se em aproximadamente. Deve-se apresentar os pontos relevantes e limitações do programa de desenvolvimento do medicamento, os resultados dos estudos clínicos, análise dos benefícios e riscos do medicamento para a indicação pretendida e descrição de como os resultados dos estudos subsidiam as partes críticas do texto de bula. Para se alcançar esses objetivos a visão geral clínica deverá:

87 Descrever resumidamente o desenvolvimento clínico do medicamento, incluindo avaliação crítica quanto à racionalidade do delineamento dos estudos Informar acerca do cumprimento das Boas Práticas Clínicas (BPC) na condução dos estudos clínicos Apresentar um panorama breve dos resultados clínicos, incluindo limitações importantes (ex. ausência de utilização de um comparador ativo especialmente relevante, ou ausência de informação com relação a alguma população de pacientes, desfechos pertinentes ou uso de terapia combinada).

88 Apresentar uma avaliação dos benefícios e riscos com base nas conclusões dos estudos clínicos relevantes, incluindo a interpretação de como os resultados de eficácia e segurança suportam as doses e indicações propostas e uma avaliação de como o texto de bula e outras ferramentas irão informar os benefícios e gerenciar os riscos Apontar os problemas específicos de eficácia e segurança encontrados durante o desenvolvimento e como foram avaliados e resolvidos Discutir os problemas não resolvidos, justificando por que não devem ser considerados como impeditivos da aprovação, e descrever planos para resolvê-los.

89 Apresentar justificativa considerando-se o desenho dos estudos, forma farmacêutica, concentração, indicações e posologia, caso sejam utilizados, quando aplicável, dados de literatura científica publicada, em substituição a estudos conduzidos pelo requerente.

90 5.3. Bula e rotulagem A empresa deverá avaliar criticamente e fazer a discussão abordando o impacto da(s) mudança(s) proposta(s) na bula e na rotulagem do produto Impacto da(s) mudança(s) nas informações da bula do medicamento Impacto da(s) mudança(s) nas informações da rotulagem do medicamento.

91 6. CONCLUSÃO 6.1. Conclusões sobre a implementação/proposta da(s) mudança(s) frente à manutenção dos parâmetros de qualidade, eficácia e segurança Responsáveis das áreas envolvidas na mudança proposta, conforme definido pela empresa, como, por exemplo: i. Nome/Assinatura/Data/Número do Registro do Conselho de Classe: Responsável técnico da empresa ii. iii. iv. Nome/Assinatura/ Data: Responsável garantia da qualidade Nome/Assinatura/ Data: Responsável regulatório Demais responsáveis pela mudança.

92 Projeto piloto de PATEs Cada associação irá elaborar um único PATE a partir de um assunto previamente definido. Este PATE deverá ser protocolado via carta, até o dia 25/05/2016, impreterivelmente. A associação deverá enviar para a GEPRE (gepre@anvisa.gov.br) informando o expediente de protocolo. PATEs protocolados fora do prazo estabelecido não serão avaliados.

93 Associação e respectivo assunto ABIFINA: 1d. Mudança menor de produção do IFA INTERFARMA : 1e. Mudança maior de produção do IFA ALANAC: 2e. Mudança menor de método analítico Grupo FarmaBrasil: 4h. Mudança menor de excipientes para formas farmacêuticas semissólidas ABIMIP: 4l. Mudança de excipientes para as demais formas farmacêuticas

94 Associação e respectivo assunto SINDUSFARMA: 5d. Inclusão ou substituição de local de fabricação de medicamento de liberação convencional PRÓGENÉRICOS: 5g. Inclusão ou substituição de local de fabricação de medicamento estéril SINDIFARGO: 6a. Mudança menor do processo de produção SINFAR-RJ: 6d. Mudança menor de equipamento SINDIFAR: 7a. Inclusão de novo tipo de embalagem primária

95 Apresentação dos Resultados Reunião na Anvisa dia 24/06/2016, das 8:30 às 18:00, sala 08 edifício garagem. Presença de 3 membros/ associação e da GGMED. Formato prévio: 10 minutos para cada associação expor as principais dificuldades na elaboração do PATE. GEPRE: principais erros e/ ou divergências de entendimento. Apresentação do modelo final do PATE (apenas as partes alteradas).

96 Agradecimentos ABIFINA ABIMIP ALANAC Grupo FarmaBrasil INTERFARMA PRÓGENÉRICOS SINDIFAR/ RS SINDIFARGO SINDUSFARMA SINFAR RJ GGMED Extinta SUMED

97 Obrigado! GGMED