Mini Curso 2: LEGISLAÇÃO E REGULAMENTAÇÃO EM BIOTECNOLOGIA Izabel Vianna Villela, PhD Miriana da Silva Machado, PhD

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1 Mini Curso 2: LEGISLAÇÃO E REGULAMENTAÇÃO EM BIOTECNOLOGIA Izabel Vianna Villela, PhD Miriana da Silva Machado, PhD

2 Agenda: Introdução Áreas de Atividade Registro de Produtos Legislações específicas: Controle Biológico OGM Remediadores Probióticos Intervalo Biofármacos

3 LEGISLAÇÃO BRASILEIRA SOBRE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

4 REGISTRO DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS Fonte: Movimento Biotec Brasil

5 LEGISLAÇÃO BRASILEIRA SOBRE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS Boas Práticas de Fabricação RDC 17/2010 Vigilância Sanitária Lei 6.360/1976 Estudos de Estabilidade RDC 50/2011 Controle de Qualidade RDC 234/2005 Rotulagem e Embalagem RDC 47/2009 RDC 71/2009 RDC 60/2012 RDC 61/2012 Registro de empresa Decreto 8.077/2013 Registro produto RDC 55/2010 Alterações Pós-Registro RDC 49/2011 Alérgenos RDC 233/2005 Probióticos RDC 323/2003 Importação RDC 81/2008 Adaptado de Cerqueira, DM. 2016

6 REGISTRO DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS Lei 6360/1976: dispõe sobre a Vigilância Sanitária a que ficam sujeitos os Medicamentos, as Drogas, os Insumos Farmacêuticos e Correlatos, Cosméticos, Saneantes e Outros Produtos, e dá outras Providências. Nenhum produto, inclusive o importado, poderá ser industrializado, exposto à venda ou entregue ao consumo antes de ser registrado no Ministério da Saúde....o produto, através de comprovação científica e de análise, deve ser reconhecido como seguro e eficaz para o uso a que se propõe, e possuirá identidade, atividade, qualidade, pureza e inocuidade necessárias Adaptado de Cerqueira, DM. 2016

7 REGISTRO DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

8 REGISTRO DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS RDC ANVISA 55/2010 Vacinas. Soros hiperimunes. Hemoderivados. Biomedicamentos classificados em: a) medicamentos obtidos a partir de fluidos biológicos ou de tecidos de origem animal; e b) medicamentos obtidos por procedimentos biotecnológicos. Anticorpos monoclonais. Medicamentos contendo microorganismos vivos, atenuados ou mortos. não se aplica aos antibióticos e estrógenos conjugados semisintéticos, probióticos e alérgenos, sendo estes regulamentados em norma própria.

9 RDC ANVISA 55/2010: conceitos importantes PRODUTO BIOLÓGICO NOVO: é o medicamento biológico que contém molécula com atividade biológica conhecida, ainda não registrado no Brasil e que tenha passado por todas as etapas de fabricação (formulação, envase, liofilização, rotulagem, embalagem, armazenamento, controle de qualidade e liberação do lote de medicamento biológico novo para uso). PRODUTO BIOLÓGICO: é o medicamento biológico não novo ou conhecido que contém molécula com atividade biológica conhecida, já registrado no Brasil e que tenha passado por todas as etapas de fabricação. PRODUTO BIOLÓGICO COMPARADOR: é o produto biológico já registrado na Anvisa com base na submissão de um dossiê completo, e que já tenha sido comercializado no País.

10 RDC ANVISA 55/2010: tipos de desenvolvimento PRODUTO BIOLÓGICO NOVO PRODUTO BIOLÓGICO DADOS FARMACOTÉCNICOS, CONTROLE DE QUALIDADE DOSSIÊ COMPLETO: QUALIDADE, EFICÁCIA E SEGURANÇA VIA INDIVIDUAL DADOS FARMACOTÉCNICOS, CONTROLE DE QUALIDADE DOSSIÊ REDUZIDO + FASE CLÍNICA III COMPARATIVA VIA POR COMPARABILIDADE DADOS FARMACOTÉCNICOS, CONTROLE DE QUALIDADE QUALIDADE, SEGURANÇA E EFICÁCIA POR COMPARABILIDADE PRODUTO BIOLÓGICO NOVO PRODUTO BIOLÓGICO NÃO INOVADOR BIOSSIMILAR

11 RDC ANVISA 55/2010: tipos de desenvolvimento PRODUTO BIOLÓGICO NOVO Etapa Pré-Clínica: Relatório completo com todos os estudos pré-clínicos realizados GUIA ANVISA ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE SEGURANÇA E EFICÁCIA - Delineamento para biológicos - Espécies relevantes - Ensaios adicionais relevantes - Imunogenicidade Etapa Clínica: Relatório completo com os ensaios clínicos I, II e III GUIAS ANVISA PARA ENSAIOS CLÍNICOS

12 RDC ANVISA 55/2010: tipos de desenvolvimento PRODUTO BIOLÓGICO VIA INDIVIDUAL Etapa Pré-Clínica: A extensão dos estudos poderá ser reduzida considerando a complexidade da molécula, grau de caracterização da estrutura, grau de pureza do produto, mecanismo de ação, potencial toxicidade e índice terapêutico. Imunogenicidade é obrigatória. Etapa Clínica: - estudos clínicos de fases I e II, quando necessários, não serão obrigatoriamente comparativos. - estudos clínicos de fase III são obrigatórios e devem ser comparativos (nãoinferioridade, equivalência clínica ou superioridade) em relação ao produto biológico novo, com exceção dos hemoderivados, vacinas e produtos biológicos com indicação oncológica.

13 RDC ANVISA 55/2010: tipos de desenvolvimento PRODUTO BIOLÓGICO VIA POR COMPARABILIDADE Etapa Pré-Clínica: - estudos comparativos de farmacodinâmica relevantes para as indicações terapêuticas pretendidas; e - estudos comparativos de toxicidade cumulativa (dose-repetida), incluindo a caracterização dos parâmetros da cinética de toxicidade, conduzidos em espécie(s) relevante(s). Imunogenicidade é obrigatória. Etapa Clínica: necessários para demonstrar a não-inferioridade, equivalência clínica ou superioridade dos perfis de eficácia e segurança entre o produto biológico e o produto biológico comparador. - estudos comparativos de farmacocinética; - estudos comparativos de farmacodinâmica; e - estudo(s) comparativo(s) principal(is) de segurança e eficácia clínica.

14 RDC ANVISA 55/2010: outros aspectos Controle de Qualidade - Produtos Biotecnológicos 1) Descrição dos bancos de células mestre e de trabalho utilizados na fabricação do produto biotecnológico, sendo obrigatória a apresentação de: seqüência do gene clonado; descrição dos métodos de seleção de clones e controle de expressão; descrição do método de inserção do vetor na célula; descrição da cepa/linhagem da célula hospedeira; descrição do sistema de banco de células, identificando o número do lote do banco de célula mestre e de trabalho utilizado para a produção dos lotes clínicos e industriais; descrição das atividades de controle de qualidade e estabilidade durante a produção e estocagem dos bancos de células mestre e de trabalho;

15 RDC ANVISA 55/2010: outros aspectos Controle de Qualidade - Produtos Biotecnológicos 2) Caracterização da substância ativa, sendo obrigatória a apresentação de: estrutura primária, indicando os sítios de modificações pós-traducionais; estruturas secundária, terciária e quaternária; massa molecular relativa; comparação entre a molécula produzida e a molécula original; caracterização das formas resultantes de modificações pós-traducionais (glicosilação...); determinação da atividade biológica; determinação do grau de pureza; dados sobre agregados; e determinação das propriedades físico-químicas e imunoquímicas.

16 RDC ANVISA 55/2010: outros aspectos Controle de Qualidade - Produtos Biotecnológicos 3) Caracterização da substância ativa no produto biológico terminado, sendo obrigatória a apresentação de: estruturas secundária, terciária e quaternária; determinação da atividade biológica; determinação do grau de pureza; dados sobre agregados; e determinação das propriedades físico-químicas e imunoquímicas.

17 RDC ANVISA 55/2010: outros aspectos Todas as empresas envolvidas na fabricação de um produto biológico novo ou produto biológico devem cumprir as boas práticas de fabricação, e apresentar o Certificado de Boas Práticas de Fabricação (CBPF) emitido pela Anvisa.

18 ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS - BIOFÁRMACOS

19 DESENVOLVIMENTO DE MEDICAMENTOS anos... Custo médio de P&D para o registro de 1 medicamento: U$ 2.6 bilhões (incluindo o custo de fármacos candidatos que não foram aprovados) PhRMA. Industry Profile

20 ETAPA PRÉ-CLÍNICA Ampliar dados de eficácia; Farmacocinética Determinar a formulação, estabilidade Avaliar o perfil toxicológico do produto em modelos experimentais in vitro e in vivo (animais não humanos)

21 ETAPA PRÉ-CLÍNICA Devem ser conduzidos em acordo com os princípios da norma Boas Práticas de Laboratório (NIT-DICLA 035) para garantir a qualidade e rastreabilidade dos dados; Devem ser delineados de acordo com o medicamento em desenvolvimento, levando em consideração: * indicação terapêutica em humanos (doença, população alvo) * tipo de tratamento pretendido em humanos (dose, frequência, via de administração)

22 ETAPA PRÉ-CLÍNICA Conhecer o potencial terapêutico. Estabelecer uma dose inicial segura para exposição humana Compreender o perfil toxicológico (órgãos-alvo, relação dose-resposta, reversibilidade) para monitorar/prevenir/gerenciar efeitos tóxicos em humanos.

23 ETAPA CLÍNICA

24 ETAPA CLÍNICA Estabelecer o esquema de tratamento eficaz e seguro para pacientes. Conhecer os efeitos adversos possíveis. Estabelecer medidas de controle ou prevenção dos efeitos adversos.

25 Como os ensaios devem ser realizados? Condições controladas e de acordo com normas reconhecidas OECD EMA BPL ICH Guias nacionais ANVISA é membro do ICH desde 2016! ICH - Conselho Internacional de Harmonização de Requerimentos Técnicos de Medicamentos para Uso Humano - descreve a estratégia geral para a avaliação de eficácia e segurança. O desenho experimental de cada ensaio de segurança deve seguir protocolos oficiais reconhecidos e validados (OECD).

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28 OECD: Organização para Desenvolvimento e Cooperação Econômica Aprova e modifica protocolos de ensaios de toxicologia para refletir o estado da arte da ciência e da ética.

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30 ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE SEGURANÇA DE MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS

31 ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE SEGURANÇA DE MEDICAMENTOS Bateria mínima de ensaios de toxicologia para medicamentos: Estudos de toxicidade de dose única (aguda) Estudos de toxicidade de doses repetidas Estudos de toxicidade reprodutiva Estudos de genotoxicidade Estudos de tolerância local Estudos de carcinogenicidade Estudos de toxicocinética Ensaios in vitro e in vivo Ensaios in vivo: maioria usa 2 espécies de animais (1 roedora e 1 não roedora)

32 ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS DE SEGURANÇA DE MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS Estudos de toxicidade de dose única (aguda) Estudos de toxicidade de doses repetidas Estudos de toxicidade reprodutiva Estudos de genotoxicidade Estudos de tolerância local Estudos de carcinogenicidade Estudos de toxicocinética Estudos de imunotoxicidade Conventional approaches to toxicity testing of pharmaceuticals may not be appropriate for biopharmaceuticals due to the unique and diverse structural and biological properties of the latter that may include species specificity, immunogenicity, and unpredicted pleiotropic activities. Ensaios in vitro e in vivo ajustados Identidade do produto Atividade biológica - farmacodinâmica Seleção da espécie relevante Imunogenicidade

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34 ICH S6/2011 CARACTERIZAÇÃO DO MATERIAL: Identidade (estrutura) suficientemente caracterizada (desenho apropriado dos ensaios de segurança) Pureza - ausência de impurezas ou contaminantes (a presença de contaminantes oriundos das células hospedeiras apresenta risco de imunogenicidade) Estabilidade Potência

35 ICH S6/2011 ATIVIDADE BIOLÓGICA / FARMACOLÓGICA: Caracterizada em ensaios in vitro (linhagens celulares primárias ou imortalizadas) e in vivo (espécies de animais relevantes). Ensaios in vitro: ligação a receptores, afinidade a receptores, efeitos fenotípicos. Ensaios in vivo: eficácia em espécies relevantes. Monolayer cell cultures

36 Modelo animal: - Espécies bem conhecidas quanto à fisiologia, metabolismo, genética - Uniformidade genética, quando aplicável - Que apresentem boa extrapolação para humanos (no tecidoalvo). - Facilidade técnica (curto ciclo de vida, pequeno porte) - Considerações éticas ICH S6/2011 ATIVIDADE BIOLÓGICA / FARMACOLÓGICA:

37 ICH S6/2011 ATIVIDADE BIOLÓGICA / FARMACOLÓGICA: Espécie relevante para biofármacos: aquela onde o produto é farmacologicamente ativo, devido à expressão de receptores ou epítopos (no caso de anticorpos monoclonais). - O modelo deve ser comparável com humanos em: - Homologia estrutural dos órgãos-alvo. - Natureza dos efeitos farmacológicos. - Farmacocinética. (99 % homologia ao genoma humano) (90 % homologia ao genoma humano)

38 ICH S6/2011 ATIVIDADE BIOLÓGICA / FARMACOLÓGICA: Confirmação da espécie relevante: Comparação da homologia da sequência alvo entre espécies Ensaios in vitro para avaliar afinidade e ligação com receptores, cinética de ligação. Avaliação da atividade funcional in vitro e in vivo (ensaios de farmacologia ou toxicidade). Quando um alvo é pouco expressado em animais saudáveis (ex. citocinas, antígenos tumorais), ensaios de afinidade e ligação podem ser feitos somente em cultura de células (de diferentes espécies).

39 ICH S6/2011 ENSAIOS DE SEGURANÇA: Métodos in vitro e in vivo (geralmente 2 espécies relevantes) Devem ser realizados de acordo com os princípio de Boas Práticas de Laboratório - BPL (exceções devem ser justificadas) Ensaios in vivo devem considerar: Uso de 1 ou 2 espécies relevantes (uma roedora e uma não roedora, depende do ensaio) Idade do animal Estado fisiológico do animal Tipo de tratamento mais próximo do que será usado em humanos (dose, via de administração e regime de tratamento, considerando também a biodisponibilidade) Estabilidade do material nas condições de uso no teste

40 ICH S6/2011 ENSAIOS DE SEGURANÇA: Quando não existe uma espécie relevante para avaliar a toxicidade, podem ser utilizados animais relevantes transgênicos expressando receptores humanos ou proteínas homólogas. Quando um produto causa reatividade cruzada tecidual em uma espécie relevante, uma segunda espécie (não relevante) pode ser utilizada se esta também apresentar resposta de reatividade cruzada comparável a humanos.

41 ICH S6/2011 ENSAIOS DE SEGURANÇA: Análise da Exposição (Farmacocinética e Toxicocinética) Metabolismo: espera-se a degradação da molécula a pequenos peptídeos e aminoácidos individuais. Não é necessário realizar estudos clássicos de metabolização. Deve ser avaliado o comportamento do produto na matriz biológica (plasma, soro, fluído cérebro-espinhal) e possíveis influências sobre proteínas de ligação para compreender os efeitos farmacocinéticos. Efeitos da resposta imune sobre a farmacocinética devem ser investigados.

42 ICH S6/2011 ENSAIOS DE SEGURANÇA: Toxicidade Aguda - dose única 2 espécies relevantes (1 roedora e 1 não roedora). Única dose ou múltiplas em até 24 h, avaliação diária por 14 dias (no mínimo). Ensaio de Escolha de Doses (1 2 animais por dose). Ensaio Principal (2 3 animais por dose). Avaliação de efeitos adversos agudos, identificação de órgãos-alvo, estimativa DL50 Auxilia na escolha de doses para ensaios de toxicidade dose repetidas e também tolerância local.

43 ICH S6/2011 ENSAIOS DE SEGURANÇA: Toxicidade Doses Repetidas 2 espécies relevantes ou apenas 1 (se os resultados forem similares entre as 2 espécies analisadas no ensaio de toxicidade aguda). 1-3 meses (mais comum para prod. biotecnológicos), 14 dias, 6 meses (dependendo do uso pretendido em humanos). A dose máxima deve ser escolhida com base na farmacocinética e farmacodinâmica (máx. efeito farmacológico) e/ou dose pretendida de uso clínico (10x superior). Avaliação de efeitos tóxicos que podem ocorrer após uma exposição prolongada a doses cumulativas. Avaliam: metabolismo e vias de excreção; efeitos hematológicos, anatomopatológicos e histopatológicos; possíveis efeitos hormonais; efeitos sobre a reprodução e prole; efeitos teratogênicos; efeitos carcinogênicos; possíveis efeitos tóxicos sobre sistemas cardiovascular, respiratório e SNC, dentre outros e reversibilidade dos efeitos. Definição órgãos-alvo, NOEL (dose que não apresenta nenhum efeito tóxico).

44 ICH S6/2011 ENSAIOS DE SEGURANÇA: Imunotoxicidade Muitos medicamentos biotecnológicos para uso em humanos são imunogênicos em animais. Em paralelo aos ensaios de toxicidade doses repetidas, a imunogenicidade deve ser avaliada pela quantificação de anticorpos (anti-produto). Previamente deve ser analisada in vitro (mecanismos). Avaliação do potencial imunogênico. Os efeitos da formação de anticorpos sobre parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos, alterações patológicas, alterações na incidência de efeitos adversos ou novos efeitos tóxicos devem ser considerados na interpretação de resultados.

45 ICH S6/2011 ENSAIOS DE SEGURANÇA: Toxicidade Reprodutiva e de Desenvolvimento A necessidade de realização destes ensaios dependerá das características do produto (atividade biológica, imunogenicidade, meia-vida, peso molecular), uso pretendido em humanos, população de uso. Quando o peso da evidência já indica o efeito tóxico, não são necessários ensaios adicionais. Período de acasalamento ou gestação, dependendo do tipo de ensaio (toxicidade reprodutiva, teratogênese). 2 espécies farmacologicamente relevantes: 01 roedora e 01 não roedora (geralmente ratos e coelhos, se relevantes). 01 espécie pode ser usada se justificável. Avalia problemas na fertilidade, má formação fetal, abortos, problemas na prole

46 ICH S6/2011 ENSAIOS DE SEGURANÇA: Genotoxicidade - GENOTOXICIDADE: ação tóxica sobre o material genético. - De uma maneira geral, não é necessária a avaliação da genotoxicidade de produtos biotecnológicos. Não é esperada a interação dos produtos ao DNA. - Se um produto conjugado apresentar molécula orgânica de preocupação, ensaios em espécies e sistemas relevantes devem ser realizados. - A bateria de ensaios de genotoxicidade utilizada para medicamentos não biotecnológicos não é aplicável para medicamentos biotecnológicos.

47 ICH S6/2011 ENSAIOS DE SEGURANÇA: Carcinogenicidade Em geral, ensaios padrão de carcinogenicidade não são aplicáveis para produtos biotecnológicos. A avaliação de carcinogenicidade pode ser necessária se o produto apresentar atividade biológica com risco para desenvolvimento tumoral (fatores de crescimento, imunossupressores), longo uso clínico e tipo da população. Ensaios in vitro (proliferação, análise de receptores em células tumorais) Ensaios in vivo (proliferação em ensaios dose repetidas, análise de receptores em células malignas), 1 ou 2 espécies (justificadas)

48 ICH S6/2011 ENSAIOS DE SEGURANÇA: Tolerância Local Análises podem ser realizadas nos estudos de toxicidade aguda ou doses repetidas. Análises de inflamação no local da administração, reversibilidade.

49 MÉTODOS ALTERNATIVOS: 3 R Redução, Refinamento e Substituição (replacement) de animais Obrigatoriedade uso 17 métodos alternativos - até métodos adicionais até 2021

50 SUMÁRIO Registro de produtos biológicos para uso humano no Brasil: produto biológico novo, produto biológico e biossimilar (RDC 55/2010). Cada tipo de produto deve seguir uma linha de desenvolvimento (RDC 55/2010): padrão, individual e por comparabilidade. Estudos pré-clínicos e clínicos devem ser delineados de acordo com o tipo de produto. Estudos devem seguir guias oficiais (ANVISA, ICH, FDA, EMA). Principais: pré-clínicos ICH S6 ou ICH S9 (antitumorais), clínicos ICH M3. Estudos pré-clínicos de medicamentos biotecnológicos devem ser desenvolvidos com grande atenção para espécie relevante, tipo de ensaio - muitos ensaios clássicos não são aplicáveis.

51 Muito obrigada pela atenção!