O que Realmente Funciona na Prevenção de IRAS por Gram - Negativos Multi Resistentes? Dr. Estevão Urbano

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1 O que Realmente Funciona na Prevenção de IRAS por Gram - Negativos Multi Resistentes? Dr. Estevão Urbano esturb@ig.com.br

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3 Gram negativos Multirresistentes: o Tamanho do Problema Carbapenêmicos são excelentes opções terapêuticas para o tratamento de infecções severas por enterobactérias e não - fermentadores Gram - negativos resistentes aos carbapenêmicos apresentam distribuição mundial, com incidência crescente e tendência a multi resistência (BGN MDR) Determinantes de resistência contidos em elementos genéticos móveis facilitam a dispersão de carbapenemases Infecções invasivas por BGN MDR associam se a altas taxas de mortalidade Novas opções terapêuticas para BGN MDR serão escassas em um horizonte próximo Medidas de prevenção e controle se tornam fundamentais: mas o que realmente funciona?

4 Epidemiologia

5 Evolução Histórica da Resistência Antimicrobiana E. Coli penicilina - resistente (Abraham e Chain) S. aureus produtor de beta - lactamase (Kirby) Anos 50 - Epidemia de S. aureus penicilina - resistente Shigella dysenteriae (Japão) Anos Primeiros isolados de MARSA e Gram - negativos MR Anos Isolados resistentes de H. influenzae e N. gohorrhoeae Anos 80 - Epidemia de MARSA, VRE e ESBL Anos 90 - Epidemia de MDR-TB e Gram - negativos resistentes a carbapenens Maio 96 - VISA (Japão) Junho/02 - VISA (6 casos/u.s.a) Julho/02 - VRSA (U.S.A) Explosão KPC Ann. Intern. Med., 2002; vol. 136: 834 a 844.

6 Anvisa/MS

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8 Definição de Resistência aos Carbapenêmicos

9 Definição Geral de Resistência Antimicrobiana CDC / ECDC Microorganismo multi resistente: isolado resistente a pelo menos um representante em 3 ou mais classes de antibióticos Microorganismo extensivamente resistente: isolado resistente a pelo menos 1 representante em todas, exceto uma ou duas classes de antibióticos Microorganismo pan resistente: isolado resistente a todas as classes disponíveis Clin Microbiol Infect 2016; 18: 268

10 Definição de Enterobactéria Resistente a Carbapenêmicos (CRE) Resistência fenotípica a qualquer carbapenêmico (CIM > 4 mcg/ml para doripenem, imipenem e meropenem ou > 2mcg/ml para ertapenem) ou Produção documentada de carbapenemase (distingue CRE de CP CRE) CDC 2015: CRE TOOLKIT Emerg Infect Dis 2015; 21:

11 Mecanismos de Resistência

12 Mecanismos de Resistência Bacteriana entre CRE Produção de carbapenemases (KPC, NDM, VIM, OXA 48, IMP, etc): CRE produtora de carbapenemases Mutações nos canais de porina + produção enzimatica (ex: amp C, ESBL): CRE não produtora de carbapenemase Obs: As carbapenemases estão frequentemente contidas em elementos genéticos móveis, facilitando a sua transferência entre os diversos BGN CDC 2015: CRE TOOLKIT

13 Classificação das Principais B Lactamases Produzidas por Enterobactérias Grupo (Bush Jacob 2010) Classe (Ambler 1980) Enzimas representativas Característica Substratos 1; 1e C CMY 2; CMY - 37 Amp - C Cfs 2be A TEM 3; SHV 2; CTX M2, 14,13 ESBL Oxiamino Cfs e monobactans 2bre A TEM 50 IRT - ESBL Oxiamino Cfs e monobactans 2de; 2df D OXA 11, 15 OXA 23, 48 ESBL, Carpapenemase Oxiamino cfs e carbapenêmicos 2f A GES 2; KPC 2, 3 Carpapenemase Oxiamino Cfs, cefamicinas, monobactans e carbapenêmicos 3a B (MBL) SPM 1; IMP 1; VIM 1; NDM - 1 Carpapenemase Oxiamino

14 Fatores de Risco e Impacto Clínico

15 Principais Fatores de Risco para Colonização / Infecção por Gram - negativos Produtores de Carbapenemases Exposição prévia ou uso atual de antibióticos Estado funcional precário Procedimentos invasivos Permanência hospitalar prolongada Admissão em UTI Compartilhamento de enfermaria com portadores Clin Microbiol Infect 2012; 18 (5):

16 CRE: Risco Colonização Infecção Internados em enfermaria: 9% Internados em UTI: 27% clin Microbiol Infect 2013; 19: Infect Control Hosp Epidemiol 2008; 29: 966-8

17 Eventos Adversos Relacionados a Resistência Bacteriana > Morbidade > Mortalidade (terapia empírica inadequada, uso de antibióticos de segunda linha, etc), podendo alcançar 40 a 50% em alguns estudos > Tempo de internação > Custo assistencial Possível intratabilidade clínica Clin Infect Dis 2012; 55:807 CDC 2015: CRE TOOL KIT

18 Mortalidade Relacionada a Infecções por Gram negativos Produtores de Carbapenemases Comparação cepa sensível X cepa resistente: K. pneumoniae susceptível a carbapenêmicos: 18,9% K. pneumoniae resistente a carbapenêmicos: 42,9% Pseudomonas aeruginosa não MBL: 32,11% Pseudomonas aeruginosa MBL: 51,2% Clin Microbiol Infect 2012; 18 (5): Lanc Infect Dis 2011; 11: Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: J Antimicrob Chemother 2006; 58:

19 Formas de Transmissão

20 Mecanismos de Transmissão Bacteriana Transmissão cruzada (direta ou indireta): Pacientes / profissionais da saúde Equipamentos Ambiente Transmissão por gotículas? (Pseudomonas / Acinetobacter em ambientes de fibrose cística / terapia intensiva) Clin Infect Dis 2007; 45: Infect Control Hosp Epidemiol 2006; 27: Clin Microbiol Infect 2012; 18 (5):

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25 Medidas de Prevenção e Controle

26 Compreensão do problema / Educação em serviço RESISTÊNCIA Pressão seletiva de antibióticos Baixa adesão às medidas de controle EMERGÊNCIA DISSEMINAÇÃO Prevenção primária Prevenção secundária

27 Prevenção Secundária

28 Principais Áreas de Intervenção Medidas administrativas, infra estrutura e educação Higienização das mãos Precauções de contato (Incluindo quarto privativo, funcionário exclusivo e triagem de profissionais e/ou do ambiente) Culturas de vigilância ativa (individual / prevalência) Higienização corporal com clorexidine a 2% Outros (Bundles, descolonização seletiva TGI, etc)

29 Quais são as evidências?

30 Dificuldades na Interpretação dos Estudos Grande número de variáveis não controladas Diferenças na capacitação e adesão dos recursos humanos e na qualidade dos insumos Implementação de múltiplas ações simultaneamente Mensuração temporal limitada

31 Principais Publicações

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34 Approach and implications to rating the quality of evidence and strength of recommendations using the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) methodology (unrestricted use of this figure granted by the US GRADE Network). Tamar F. Barlam et al. Clin Infect Dis. 2016;62:e51-e77 The Author Published by Oxford University Press for the Infectious Diseases Society of America. All rights reserved. For permissions,

35 Grade Aprroach ( Qualidade da evidência Alta: Efeito estimado é muito provavelmente igual ao efeito real (confiança elevada) Moderada: Efeito estimado é possivelmente igual ao efeito real (confiança moderada) Baixa: Efeito estimado pode ser substancialmente diferente do efeito real ( confiança limitada) Muito Baixa: Efeito estimado é possivelmente diferente do efeito real (confiança muito baixa)

36 Forte: Grade Aprroach ( Força de recomendação Grandes diferenças entre as conseqüências desejáveis e indesejáveis Alta confiança na magnitude dos efeitos da intervenção Fraca: Baixa certeza do beneficio Grande variabilidade dos resultados alto custo da intervenção

37 O papel das Medidas Administrativas, infra estrutura e educação Apoio técnico, político e financeiro da direção hospitalar e autoridades sanitárias Vigilância epidemiológica focada Educação continuada Monitoração da adesão / feedback Clin Infect Dis 2011; 52: Infect Control Hosp Epidemiol 2009; 30:

38 O papel das Medidas Administrativas, infra estrutura e educação Suporte administrativo: Qualidade da evidência: Muito baixa Força de recomendação: Fraca Educação: Qualidade da evidência: Fraca Força de recomendação: Moderada Clin microbiol Infect 2014; 20 (Suppl 1): 1-55

39 O Papel da Higienização das Mãos Racional A pele de pacientes hospitalizados/institucionalizados, bem como o meio ambiente, poderão estar pesadamente colonizados por BGN, com particular propensão para o Acinetobacter baumannii e a KPC (oriundos do TGI) Após a contaminação, BGN podem sobreviver nas mãos dos profissionais de saúde por minutos a horas, especialmente na presença de adornos e/ou unhas artificiais A prevalência de transmissão cruzada, embora de difícil mensuração, pode variar de 23 a 53% Reduções significativas nas contagens microbianas foram demonstradas em estudos de higienização das mãos com água e sabão e/ou solução antiséptica J. clin. Micobiol 1997; 35: Clin Microbiol Infect 2014; 20 (suppl 1): 1-55

40 O Papel da Higienização das Mãos Recomendações Medida mais simples e importante na prevenção da dispersão de microorganismos e redução das IRAS Incrementar estratégias de educação continuada, monitoração da adesão e feedback (palestras, seminários, disponibilização de pias, anti-sépticos, premiações, etc) J. clin. Micobiol 1997; 35: Clin Microbiol Infect 2014; 20 (suppl 1): 1-55

41 O Papel da Higienização das Mãos Qualidade da evidência: Moderada Força de recomendação: Forte Clin microbiol Infect 2014; 20 (Suppl 1): 1-55

42 O Papel das Precauções de Contato Luvas e capotes Precauções para gotículas Isolamento de coorte ou quarto privativo Códigos de alerta Comunicação intra / inter institucional Funcionário exclusivo Triagem dos profissionais de saúde e/ou do ambiente Jama 2013; 320; 1571 J. Hosp. Infect 2001; 48:308 Clin Microbiol Infect 2014; 20 (supp 1): 1-55

43 O Papel das Precauções de Contato Qualidade da evidência: Uso de luvas e capotes: Moderada Quarto privativo: Moderada Coorte de pacientes: Muito baixa Código de alerta: Moderada Coorte de profissionais: Baixa Triagem dos profissionais: Insuficiente

44 O Papel das Precauções de Contato Força de recomendação: Uso de luvas e capotes: Fraca Quarto privativo: Forte Coorte de pacientes: Fraca Código de alerta: Fraca Coorte de profissionais: Fraca Triagem dos profissionais: Insuficiente

45 O Papel do Ambiente e Aparatos Médicos Premissas: A contaminação ambiental por BGN, embora mais comum para o Acinetobacter, tem sido descrita para coliformes e Pseudomonas, com duração variando de semanas a meses Uma desinfecção ambiental rigorosa, eventualmente incluindo o fechamento temporário de unidades, poderá reduzir a carga de contaminação e a transmissão cruzada de germes MR BMC Infect Dis 2006; 6:130

46 O Papel do Ambiente e Aparatos Médicos Pontos mais importantes: Descrever rigorosamente o processo Avaliar a eficácia da limpeza Equipamentos dedicados ao isolamento Retirada precoce de procedimentos invasivos Novas tecnologias Clin Care Infection 2014; 20(supp 1): 1 55 Healter Care Infection 2013; 18: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2011; 30: J Hosp Infect 2004; 56:

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48 O Papel do Ambiente e Aparatos Médicos Limpeza Ambiental: Qualidade da evidência: Moderada Força de recomendação: Fraca Triagem ambiental: Qualidade da evidência: Baixa Força de recomendação: Fraca Clin microbiol Infect 2014; 20 (Suppl 1): 1-55

49 O Papel das Culturas de Vigilância Objetivos: Identificar e isolar precocemente portadores de germes MR/isolamento preemptivo Monitorar a eficácia das medidas de controle Racional: Colonização frequentemente precede infecção Portadores assintomáticos poderão permanecer longos períodos sem evoluírem para doença clínica Clin Microbiol Infect 2014; 20 (supp 1): 1-55

50 O Papel das Culturas de Vigilância Metodologia: Geralmente realizadas à admissão em pacientes de alto risco e semanalmente em unidades de pacientes críticos, nos casos de hospitalização prolongada ou conforme circunstâncias específicas (ex: longos períodos de antibioticoterapia, doenças subjacentes, múltiplos procedimentos invasivos, etc) Sítios de coleta: Não Existe consenso Sensibilidade variável entre estudos (diferenças metodológicas?) Regiões inguinal, retal e perianal, além de pontos de ruptura cutânea, seriam mais sensíveis Recomendações HICPA / CDC: superfícies cruentas, aspirados traqueais e escarro Recomendações APIC: nariz, faringe, axila, virilha, reto, feridas abertas e/ou aspirado traqueal Infect Control Hosp Epidemiol 2010; 31: J Hosp Infect 2008; 70: Clin Infect Dis 2008; 47: An J Infect Control 2008; 36:

51 O Papel das Culturas de Vigilância Duração: Contínua: para quaisquer pacientes de risco Temporária: enquanto persistir a transmissão cruzada na unidade Resultados: Embora não exista consenso, evidências sugerem que a implementação de um programa consistente de culturas de vigilância pode potencializar a eficácia das precauções de contato, especialmente em situações endêmicas MMWR 2009;. 58: Clin Microbiol Infect 2014; 20 (supp 1) 1 55 J. Clin Microbiol 2007; 45: CDC 2015: CRE TOOLKIT

52 O Papel das Culturas de Vigilância Qualidade da evidência: Moderada Força de recomendação: Forte Clin Microbiol Infect 2014; 20 (supp 1): 1-55

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55 O Papel da Descolonização Cutânea com Clorexidine Estratégia mais estudada para MRSA e VRE. Estudos com limitações metodológicas, impedindo conclusões definitivas. Como intervenção isolada, apresenta dados controversos em relação à redução de colonização / infecção por BGN MDR Bundles específicos, com a inclusão de banhos com clorexidine a 2%, foram efetivos em reduzir a dispersão de KPC em hospitais de cuidados agudos. O uso continuado pode favorecer o desenvolvimento de resistência. Aplicação incorreta poderá produzir níveis cutâneos sub ótimos, prejudicando a eficácia do produto, o que reforça a necessidade de treinamentos continuados da equipe executora N engl J Med 2013; 368: N engl J Med 2013; 368: Infect Control Hosp Epidemiol 2010; 31: Arch surg 2010; 145 (3): Clin Infect Dis 2015; 60: Infect control Hosp Epidemiol 2014; 35:

56 O Papel da Descolonização Cutânea com Clorexidine Qualidade da evidência: Insuficiente Força de recomendação: Insuficiente Clin microbiol Infect 2014; 20 (Suppl 1): 1-55

57 Qualidade da Evidência / Força de Recomendação por Intervenção em Endemias Intervenção Qualidade da Evidência Força de Recomendação Educação Moderada Fraca Suporte Administrativo Insuficiente Insuficiente Código de Alerta/PC Preemptivo Moderada Fraca Higiene das Mãos Moderada Forte Precauções de Contato Moderada Forte Quarto de Isolamento Moderada Forte Limpeza Ambiental Moderada Fraca Uso Racional de Antimicrobianos Moderada Fraca

58 Qualidade da Evidência / Força de Recomendação por Intervenção em Epidemias Intervenção Qualidade da Evidência Força de Recomendação Educação Moderada Fraca Suporte Administrativo Muito Baixa Fraca Código de Alerta / PC Preemptiva Muito Baixa Fraca Culturas de Vigilância Ativa Moderada Forte Higiene das Mãos Muito Baixa Forte Precauções de Contato Moderada Forte Quarto de Isolamento Baixa Forte Limpeza Ambiental Moderada Fraca Uso Racional de Antimicrobianos Muito Baixa Fraca

59 OUTRAS INTERVENÇÕES

60 O Papel das Descolonização Seletiva do TGI Regime mais estudado: 7 dias de Polimixina + Gentamicina (gel oral e solução entérica) versus placebo Objetivo: Erradicação de portadores de KPC no trato gastro - intestinal Resultados: Redução da colonização entérica nos primeiros 15 dias, sem diferença estatística após 4 semanas Conclusão: Evidências insuficientes Infect Control Hosp Epidemiol 2012; 33:14-19

61 O Papel da Transferência Inter - Institucional

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63 O Papel dos Bundles de Prevenção Premissa: Alguns estudos sugerem que a implementação de medidas simultâneas de intervenção poderá ser uma estratégia mais efetiva na redução e controle de BGN - MDR

64 O Papel dos Bundles de Prevenção Intervenções: Banhos diários com clorexidine Rigorosa limpeza ambiental e de equipamentos Culturas de vigilância Precauções de contato/isolamento Educação continuada Culturas ambientais

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69 Compreensão do problema / Educação em serviço RESISTÊNCIA Pressão seletiva de antibióticos Baixa adesão às medidas de controle EMERGÊNCIA DISSEMINAÇÃO Prevenção primária Prevenção secundária

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71 Conjunto de Intervenções coordenadas com objetivo de medir e otimizar a prescrição dos antibióticos, incluindo a dose, a duração e a via de administração. A participação de infectologistas, microbiologistas e farmacêuticos é essencial Benefícios: Maior sucesso terapêutico Redução dos eventos adversos Otimização dos recursos Redução da resistência bacteriana Clin Infect Dis 2016; 62: 1197

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73 Educação continuada Intervenções diretas (ATB, dose, via, sequenciamento, de escalonamento, etc) Microbiologia

74 Recomendações para Implementação de Programas de Stewardship: Intervenções Diretas Intervenção Recomendação/ Comentários Qualidade de Evidência Força da Recomendação Pré autorização e/ou auditoria prospectiva com feedback Recomendado Moderada Forte Otimização do tempo de tratamento (menor duração efetiva) Recomendado Moderada Forte Estimulo ao uso da via oral (inicial ou seqüencial) Recomendado Moderada Forte Redução de antibióticos associados a C. dificilli Recomendado Moderada Forte Implementação de ações focadas em pacientes com síndromes infecciosas específicas Sugerido Baixa Fraca

75 Recomendações para Implementação de Programas de Stewardship: Intervenções Diretas Intervenção Recomendação/ Comentários Qualidade de Evidência Força da Recomendação Monitorar quantidade e qualidade do uso de antimicrobianos (DOT, DDI, etc) Sugerido Baixa Fraca Mixing ou Cicling dos antimicrobianos Cicling: Sugere - se contra Mixing: dados inclusivos Baixa Fraca Monitoramento e ajustes de Aminoglicosídeos: recomendado Moderada Forte antimicrobianos endovenosos Vancomicina: sugerido Baixa Fraca Posologia conforme princípios Beta lactâmicos: sugerido Baixa Fraca farmacodinâmicos Vancomicina: dados insuficientes Insuficiente Insuficiente Investigação de alergia a beta lactãmicos, incluindo teste Sugerido Baixa Fraca cutâneo para penicilina

76 Recomendações para Implementação de Programas de Stewardship: Educação Intervenção Recomendação/ Comentários Qualidade de Evidência Força da Recomendação Material Didático (educação Passiva) Não sugerido como ação Baixa Fraca isolada Implementação de protocolos Sugerido Baixa Fraca institucionais Sistemas Informatizados de suporte a Sugerido Moderada Fraca decisão clínica

77 Recomendações para Implementação de Programas de Stewardship: Microbiologia Intervenção Recomendação/ Comentários Qualidade de Evidência Força da Recomendação Antibiogramas estratificados (ex: por setor, idade, etc) Divulgação seletiva ou em cascata do antibiograma Sugerido Baixa Fraca Sugerido Baixa Fraca Testes rápidos de identificação viral Sugerido Baixa Fraca Testes rápidos de identificação microbiológica em amostras de sangue Procalcitonina seriada em pacientes com infecção suspeita Marcadores de infecção fúngica nos pacientes com tumores hematológicos Sugerido Moderada Franca Sugerido Moderada Fraca Sugerido Baixa Fraca

78 Conclusões Incidência crescente de BGN MDR, com arsenal terapêutico restrito e alta mortalidade Estudos de prevenção e controle com baixa ou moderada qualidade de evidência Forte recomendação para práticas de higienização das mãos, precauções de contato, culturas de vigilância e quarto privativo / coorte de pacientes Maiores benefícios com intervenções simultâneas Necessidade e amplo espaço para pesquisa

79 OBRIGADO! Dr. Estevão Urbano