Novos marcadores diagnósticos e prognósticos do câncer da próstata. Mônica Stiepcich Anatomia Patológica Fleury Centro de Medicina Diagnóstica

Transcrição

1 Novos marcadores diagnósticos e prognósticos do câncer da próstata Mônica Stiepcich Anatomia Patológica Fleury Centro de Medicina Diagnóstica

2 ! SV média 5a: 64% (PD) 41% (PED) 58% (média mundial) Câncer de próstata! Câncer mais comum em homens nos EUA! 2a. causa de óbito por neoplasia! EUA / 25: 3.35 óbitos novos casos! No mundo: 543. novos casos / ano 15,3% de todos os CAs em países desenvolvidos (PD) 4,3% de todos os CAs em países em desenvolvimento (PED)

3 Câncer de próstata

4 Taxa bruta de incidência no Brasil - 25

5 Próstata relações anatômicas

6 Estimativa de óbitos - EUA - 24 Lung & bronchus 32% Prostate 1% Colon & rectum 1% Pancreas 5% Leukemia 5% Non-Hodgkin 4% lymphoma Esophagus 4% Liver & intrahepatic 3% bile duct Urinary bladder 3% Men 29,89 Women 272,81 25% Lung & bronchus 15% Breast 1% Colon & rectum 6% Ovary 6% Pancreas 4% Leukemia 3% Non-Hodgkin lymphoma 3% Uterine corpus 2% Multiple myeloma Kidney 3% 2% Brain/ONS All other sites 21% 24% All other sites S ONS=Other nervous system.

7 Câncer de próstata! A maioria dos pacientes com estadio A1 não apresenta evidências de doença progressiva em seguimento de 1 anos S! 5 a 25% desenvolvem metástases à distância (principalmente pacientes < 6 anos)! Estadio A2: 3 a 5% dos casos progridem num período de 5 anos, com mortalidade de 2% se não tratados Pacientes % Estadio Sobrevida 1 anos 1 T1a 95% 85% 3 T1b-T2 8% 65% 1 T3-4 6% 25% 2 N+ 4% <5% 3 M+ 1% <1% 1 Todos Excluindo T1a 51% 45% Scardino et al, 1992 Cura est. % 32% 25%

8 Câncer de Próstata! Aumento acentuado nas taxas de incidência: - diagnóstico de casos latentes em indivíduos assintomáticos! Aumento das taxas: especialmente em regiões onde é feito o rastreamento através do teste Antígeno Prostático Específico (PSA)

9 Incidência de Câncer em homens, EUA, Rate Per 1, 2 Prostate 15 1 Lung Colon and rectum 5 Urinary bladder Non-Hodgkin lymphoma S *Age-adjusted to the 2 US standard population. Source: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, , Division of Cancer Control and

10 Taxas de óbitos em homens EUA Rate Per 1, Lung 6 4 Stomach Colon & rectum Prostate 2 Pancreas Leukemia Liver S *Age-adjusted to the 2 US standard population. Source: US Mortality Public Use Data Tapes 196-2, US Mortality Volumes ,

11

12 Cancer Sites in Which African-American Death Rates* Exceed White Death Rates* for Men, US, Site African American White All sites Larynx Prostate Stomach Myeloma Oral cavity and pharynx Esophagus Liver Lung & bronchus Pancreas Small intestine Colon & rectum *Per 1,, age-adjusted to the 2 US standard population. Source: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, , Division of Cancer Control Ratio of Africa American/White

13 Riscos do câncer de próstata! Probabilidade de desenvolver um câncer clinicamente aparente: - 8,7% em 1986 nos EUA - aumento para 16% em 2! Risco de óbito por CA: -2,6% brancos - 4,3% negros NCI, NIH publication Cancer 6: ,1987

14 Fatores de risco! Categoria I (importância prognóstica comprovada e úteis no manejo clínico): - Nível pré-operatório do PSA - Estadio TNM - Escore de Gleason (grau histológico) - Status das margens cirúrgicas - Volume tumoral! Categoria II (bem caracterizados biológica e clinicamente, porém sem validação em estudos clínicos robustos): - Tipo histológico - Ploidia de DNA S! Categoria III (valor prognóstico ainda não confirmado): - Invasão perineural - Diferenciação neuroendócrina - Microdensidade vascular - Marcadores proliferativos - Derivados do PSA

15 Predição do comportamento biológico dos carcinomas - nível do PSA - escore de Gleason na biópsia - estadiamento clínico NEJM 351:18-181, 24 Eisenberger M, Partin A! Nomogramas! Modelos prognósticos! Redes neurais artificiais! Partin tables: estimativa da extensão local e regional do carcinoma, baseada em:

16 Nomograma

17 Partin tables S ** Os resultados representam probabilidades preditivas com intervalos de confiança de 95%

18 Biópsias transretais! Biópsias com agulhas de 18 gauge (usadas atualmente):! contêm cerca de 36% do material obtido com as agulhas de 14 gauge! menos material disponível para análise! mínimo desconforto! menor risco de infecções (7-39%,81%) e hemorragia (3,2%,9%)! Redução do no. de casos falso-negativos (11-25% 11%)! Possibilidade de realização de um maior número de biópsias (sextante ou sextante estendido)

19 Número de biópsias realizadas! Em análises multivariadas: número de biópsias realizadas (6 vs. maior que 6) é um fator preditivo independente do tamanho tumoral (p =.6)! Detecção de carcinomas com menor volume tumoral! Fator independente do nível de PSA e grau de Gleason! Migração dos casos detectados para estadios menos avançados J Urol. 25; 174(5): Master et al.

20 Sistema de Gleason! Baseado nos padrões arquiteturais do tumor (padrão de crescimento, extensão e tipo de diferenciação glandular)! Heterogeneidade tumoral: avaliada considerando-se os diferentes padrões arquiteturais presentes! Padrão mais prevalente = grau primário! Padrão seguinte com maior prevalência = grau secundário! Soma dos graus mais prevalentes: escore de Gleason! Avaliação do total de tecido recebido nas biópsias

21 Sistema de Gleason! Premissa central pela qual o sistema foi proposto: prostate carcinoma did not appear to be as bad as its worst part, but behaved more in proportion to its average histology; i.e. the observed number of deaths (survival) fell in between those expected on the basis of the primary or secondary patterns alone D.F. Gleason

22 Graduação de Gleason! Sistema de Gleason: proposto no início dos anos 6, baseado nos padrões arquiteturais do tumor (padrão de crescimento, extensão e tipo de diferenciação glandular)! Estudo prospectivo com 4. pacientes entre 196 e 1975; início da aplicação prática em 1974! Escore de Gleason: importante fator prognóstico patológico, estatisticamente significativo, útil para estudos populacionais e para o planejamento individual da terapêutica para cada paciente

23 Escore de Gleason! Correlacão significativa com:! PSA sérico pré-operatório! volume tumoral e estadiamento patológico! metástases linfonodais! recorrência após cirurgia ou RXT! Sobrevida! ploidia de DNA, angiogênese

24 Escore de Gleason nas biópsias! Maior escore de Gleason observado nos fragmentos de biópsia e fragmento de biópsia com a maior extensão tumoral " correlacão com o grau final de Gleason na peça cirúrgica radical (p <.1)! Componentes terciários graus 4 ou 5 são associados a maior estadiamento e maior taxa de progressão tumoral! Recomendação para que se assinale o maior grau de Gleason observado nas biópsias, mesmo que não seja o escore secundário Mod Pathol. 25;18(2): Preoperative prediction of Gleason grade in radical prostatectomy specimens: the influence of different Gleason grades from multiple positive biopsy sites. Poulos CK, Daggy JK, Cheng L.

25 Graduação do câncer! Dificuldades: - ausência de um sistema universal - reprodutibilidade - variabilidade intra e interobservador - valor preditivo impreciso - pequeno tamanho das biópsias - heterogeneidade tumoral - sub-graduação em biópsias - graduação após RXT e hormonioterapia

26 Sistema de Gleason Modificações propostas! Graduação após terapêuticas anti-androgênicas ou radioterapia! Potencial biológico e viabilidade tumoral: mais críticos que o grau histológico do tumor (avaliado no diagnóstico primário da doença)

27 Graduação de carcinomas após radioterapia! Efeitos da RXT: padrões arquiteturais no CA residual semelhantes aos graus 4 e 5 de Gleason! CAs residuais com efeitos radioterápicos acentuados podem não apresentar progressão clínica ou elevação do PSA! Distinção dos CAs que irão progredir é impossível apenas pelo aspecto morfológico em biópsias da loja prostática S! CA residual com poucos efeitos da RXT : alto risco de recorrência local e elevação do PSA

28 Graduação de carcinomas após radioterapia! Não se graduam CAs residuais que apresentem efeitos radioterápicos moderados ou intensos! CAs residuais com efeitos radioterápicos discretos ou ausentes podem ser graduados

29

30 Estimativa da percentagem de carcinoma nas biópsias

31 Planilha para cálculo da percentagem de neoplasia nos fragmentos das biópsias sextantes ampliadas Fragmento (mm) Neoplasia (mm) %Neo no Frag G3(mm) G4 (mm) G5 (mm) Basal lateral D, #DIV/!, Basal medial D, #DIV/!, Média lateral D, #DIV/!, Média medial D, #DIV/!, Apical D, #DIV/!, Zona transicional D, #DIV/!, Basal lateral E, #DIV/!, Basal medial E, #DIV/!, Média lateral E, #DIV/!, Média medial E, #DIV/!, Apical E, #DIV/!, Zona transicional E, #DIV/!, Somatória dos fragmentos, #DIV/!, % em relação à extensão total #DIV/! #DIV/! #DIV/! #DIV/! S % em relação ao total da neoplasia #DIV/! #DIV/!

32 Modelo de laudo EXAME ANATOMOPATOLÓGICO MATERIAL ID: XXXX - 25 MACROSCOPIA - O espécime é recebido fixado em formol, e consiste em fragmentos alongados de tecido esbranquiçado, com espessura variando de,1 a,2 cm, recebidos em recipientes separados, previamente designados, que serão descritos a seguir: S A - Basal lateral direita: 2 fragmento(s), medindo 1, cm de comprimento em conjunto. B - Basal medial direita: 1 fragmento(s), medindo 1,2 cm de comprimento. C - Média lateral direita: 1 fragmento(s), medindo 1,2 cm de comprimento. D - Média medial direita: 1 fragmento(s), medindo 1,5 cm de comprimento. E - Apical direita: 1 fragmento(s), medindo 1,5 cm de comprimento. F - Zona transicional à direita: 1 fragmento(s), medindo 1,8 cm de comprimento. G - Basal lateral esquerda: 1 fragmento(s), medindo 1,6 cm de comprimento. H - Basal medial esquerda: 1 fragmento(s), medindo 1,5 cm de comprimento. I - Média lateral esquerda: 1 fragmento(s), medindo 1,2 cm de comprimento. J - Média medial esquerda: 1 fragmento(s), medindo 1,4 cm de comprimento. K - Apical esquerda: 1 fragmento(s), medindo 1, cm de comprimento. L - Zona transicional à esquerda: 1 fragmento(s), medindo 1,8 cm de comprimento. Todo material é submetido a exame histológico. (A - 1/2; B - 1/1; C - 1/1; D - 1/1; E -1/1; F - 1/1; G - 1/1; H - 1/1; I - 1/1; J - 1/1; K - 1/1; L - 1/1).

33 Modelo de laudo! DIAGNÓSTICO - Biópsias de próstata guiadas por ultrassonografia transretal: S! Basal lateral direita (A): Adenocarcinoma grau 8 de Gleason (4+4) (comprometimento de 6% da extensão total do tecido representado).! Basal medial direita (B): Adenocarcinoma grau 8 de Gleason (4+4) (comprometimento de 4% da extensão total do tecido representado).! Média lateral direita (C): Adenocarcinoma grau 8 de Gleason (4+4) (comprometimento de 3% da extensão total do tecido representado). Neoplasia intraepitelial prostática de alto grau.atrofia acinar prostática. Infiltrado inflamatório linfomononuclear intersticial discreto.! Média medial direita (D): Adenocarcinoma grau 8 de Gleason (4+4) (comprometimento de 7% da extensão total do tecido representado). Prostatite crônica.! Apical direita (E): Adenocarcinoma grau 7 de Gleason (4+3) (comprometimento de 8% da extensão total do tecido representado, sendo 1% escore 3 e 7% escore 4).! Zona transicional à direita (F): Adenocarcinoma grau 8 de Gleason (4+4) (comprometimento de 9% da extensão total do tecido representado).! Basal lateral esquerda (G): Adenocarcinoma grau 7 de Gleason (4+3) (comprometimento de 8% da extensão total do tecido representado, sendo 1% escore 3 e 7% escore 4).! Basal medial esquerda (H): Adenocarcinoma grau 7 de Gleason (4+3) (comprometimento de 7% da extensão total do tecido representado, sendo 3% escore 3 e 4% escore 4). Neoplasia intraepitelial prostática de alto grau.! Média lateral esquerda (I): Adenocarcinoma grau 8 de Gleason (4+4) (comprometimento de 6% da extensão total do tecido representado). Atrofia acinar prostática. Neoplasia intraepitelial prostática de alto grau.! Média medial esquerda (J): Adenocarcinoma grau 7 de Gleason (3+4) (comprometimento de 8% da extensão total do tecido representado, sendo 7% escore 3 e 1% escore 4).! Apical esquerda (K): Adenocarcinoma grau 7 de Gleason (3+4) (comprometimento de 8% da extensão total do tecido representado, sendo 6% escore 3 e 2% escore 4).! Zona transicional à esquerda (L): Adenocarcinoma grau 7 de Gleason (3+4) (comprometimento de 8% da extensão total do tecido representado, sendo 7%

34 Modelo de laudo! NOTA:! Extensão total dos fragmentos: 16,7 cm.! Extensão total da neoplasia: 11,72 cm.! Percentagem de neoplasia em relação à extensão total da amostra: 7,18%.! Extensão total do componente escore 3 de Gleason: 3,6 cm.! Extensão total do componente escore 4 de Gleason: 8,12 cm.! Percentagem do componente escore 3 de Gleason em relação à extensão total da neoplasia: 3,72%; em relação ao total do tecido: 21,56%.! Percentagem do componente escore 4 de Gleason em relação à extensão total da neoplasia: 69,28%; em relação ao total do tecido: 48,62%.

35 Pequeno foco de câncer em biópsia HE CK34BE12

36 Percentagem de cores envolvidos e controle bioquímico do PSA! Nível de PSA, escore de Gleason, estadio clínico (T) e invasão perineural: associados com maior percentagem de cores envolvidos KESTIN 22 FREEDLAND 22 SEBO 2! < 33% dos cores envolvidos: - controle bioquímico de 83% - recorrência clínica de apenas 7%! > 67% dos cores envolvidos: - controle bioquímico de 57% - recorrência clínica de 25%

37 PROSTATECTOMIA RADICAL vsd vse NEOPLASIA CORTES INCIDENTES NA MACROSCOPIA base Uretra (porção vesical) ápice ÁPICE MÉDIO MÉDIO MÉDIO E D E D E D E D BASE BASE BASE VSD E D E D E D VSE

38 Macroscopia da próstata

39 Desenho esquemático de prostatectomia radical

40 Estimativa da área e volume tumoral Espessura média de cada secção na macroscopia: 3mm

41 Avaliação das margens e peça cirúrgica

42 Outros fatores de risco, prognósticos e preditivos

43 PIN e CA de próstata: evidências de associação S! Arquitetura! Padrão citológico! Localização! Multicentricidade! Frações de fase S! Nº corpos apoptóticos! Bcl-2: aumentada! Perda da camada basal! PIN: mais freqüente e extensa em casos de CA! c-erbb-2! Morfometria semelhante! Aneuploidia! Perda alélica semelhante! Aumento da microdensidade vascular! Pico de incidência

44 PIN Neoplasia intraepitelial prostática CK34BE12

45 Radioterapia e PIN! A prevalência e a extensão da PIN diminuem após a RXT! Características morfológicas permanecem inalteradas! Erradicação incompleta da PIN poderia levar ao desenvolvimento de câncer?! Quimioprevenção adjuvante para diminuir o risco de recorrência

46 Proliferação atípica de pequenos ácinos! Presente em até 2,5% das biópsias! Valor preditivo para câncer na repetição da biópsia: 45-6% (semelhante ao PINAG)! Cortes seriados (diferencial com vesícula seminal, ducto ejaculatório)! CK34βE12 S! Correlação com PSA e idade

47 HER-2/neu (c-erbb-2)! Amplificação: correlacionada com grau, ploidia, estadiamento patológico, recorrência pós - prostatectomia e falha terapêutica para RXT! FISH / IIQ / CISH! Herceptina alternativa para doença metastática avançada andrógeno-independente

48 Marcadores genéticos! Estudo de polimorfismos em 13 genes (TNF38, GST-T1, KLK2, endostatin, MCR-A, tirosinase, CHK2, RNAaseSEL, MSR, HOGG1, HOGG2, HRAS)! 288 homens com PSA > 4 ng/ml ( ) submetidos a biópsia trans-retal! 47,7% dos pacientes: câncer! 4 genes associados ao câncer: TNF38, GST-T1, KLK2 e HOGG1! Usados em combinação: alto risco para CA (9 x) S 25 Prostate Cancer Symposium

49 Novos marcadores! Níveis de EPCA (Early Prostate Cancer Antigen) no soro! Dosagem: ELISA! Sensibilidade: 92%! Especificidade: 94%! Especificidade para doadores sãos: 1%! Pacientes com PSA normal: até 15% têm CA em biópsias GETZENBERG 25

50 Novos marcadores e alvos terapêuticos MARCADORES / ALVOS p16ink4a p27kip1 VEGFR Receptor de Andrógenos Bcl-2 e apoptose Adesão celular E-caderina, CD44 Receptores de Andrógenos Microdensidade vascular STATUS ATUAL Pesquisa Pesquisa Pesquisa Pesquisa Pesquisa Pesquisa Pesquisa / rotina em alguns centros UTILIZAÇÃO PRÁTICA FUTURA Possível (marcadores?) Possível (alvo terapêutico?) Possível (alvo terapêutico?) Possível (alvo terapêutico?) Possível (alvo terapêutico?) Possível (alvo terapêutico?) Possível, com padronização dos métodos

51 Fleury - Unidade Técnica Jabaquara São Paulo - Brasil