Abordagem do paciente com história hemorrágica e exames laboratoriais normais. Samuel de Souza Medina Hematologista Universidade Estadual de Campinas
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1 Abordagem do paciente com história hemorrágica e exames laboratoriais normais Samuel de Souza Medina Hematologista Universidade Estadual de Campinas
2 Declaração de Conflito de Interesse Declaro que possuo conflito de interesse na (s) categoria (s) abaixo: Consultoria: Baxter, Biogen, Pfizer Honorário: NovoNordisk, Baxter, Biogen, Pfizer
3 Objetivos: Apresentar a investigação diagnóstica de 2 casos clínicos com história hemorrágica e discutir: A aplicação do Bleeding Score na prática clínica A investigação laboratorial inicial do paciente com história hemorrágica (triagem) A investigação laboratorial complementar quando os exames de triagem são normais As possibilidades diagnósticas: DvW, disfunção plaquetária, deficiência de FXIII, hiperfibrinólise A aplicação dos testes globais da coagulação neste contexto
4 Casos clínicos CASO CLÍNICO 1
5 Sexo masculino, 59 anos HAS (losartana 100mg/dia), ex-tabagista Prostatectomia radical em novembro de 2011 por neoplasia de próstata Avaliação laboratorial pré-operatória normal TTPA (R): 29,9s (0,92) TP (RNI): 13,7s (1,03) HMG: Hb 14,1 g/dl; Leuco 4200 x10 3 /µl; Plt /µL Sangramento excessivo no intra e no pósoperatório, com choque hipovolêmico Transfusão maciça: 20 CHs + PFC
6 1 semana após a alta: TVP bilateral de MMII Anticoagulação com warfarina por 6 meses Incontinência urinária, sem resposta ao tratamento fisioterapêutico e farmacológico Hérnia inguinal à direita (risco de encarceramento) Colecistopatia litiásica Necessidade de novos procedimentos cirúrgicos!!!
7 Avaliação hematológica (caso 1): Ausência de história familiar de sangramento Ausência de consanguinidade Bleeding score: 9 pontos Epistaxe com necessidade de cauterização (3 pts) Extração dentária com sangramento excessivo (2 pts) Sangramento pós-operatório + transfusão (4 pts) TP (RNI): 10,6s (0,97) TTPA (R): 30,7s (1,1) HMG: Hb 15,9 g/dl; Leuco 5730 x10 3 /µl; Plt /µL
8 Avaliação clínica do paciente hemorrágico BLEEDING SCORE
9 BATs (bleeding assessment tools): combinação de questionários estruturados de sintomas hemorrágicos + grade de interpretação bem definida (sistema de pontuação) Objetivo: melhorar a coleta e a reprodutiibilidade da história hemorrágica São úteis para o diagnóstico das doenças hemorrágicas, permitindo o estabelecimento de cut-offs para discriminar os indivíduos normais dos portadores Limitações: falta de sintomas específicos da população pediátrica em alguns, predominância da gravidade dos sintomas em detrimento da frequência, pouco sensíveis para doenças menos sintomáticas, etc. Rodeghiero F et al. J Thromb Haemost 2010; 8:
10 ISTH/SSC-BAT: Questionário estruturado + novo sistema de pontuação Doenças hemorrágicas hereditárias em crianças e adultos Aplicado por médico ou outro profissional da área da saúde adequadamente treinado Apenas sintomas (e tratamentos realizados quando for o caso) presentes antes ou no momento do diagnóstico devem ser considerados Rodeghiero F et al. J Thromb Haemost 2010; 8:
11 ISTH/SSC-BAT: População Homens Mulheres no período reprodutivo Crianças Score Rodeghiero F et al. J Thromb Haemost 2010; 8:
12 ISTH-SSC Bleeding Assessment Tool / Bleeding Score Caso 1
13 ISTH-SSC Bleeding Assessment Tool / Bleeding Score Caso 1
14 ISTH-SSC Bleeding Assessment Tool / Bleeding Score Caso 1 Total = 9 pontos
15 Investigação laboratorial INVESTIGAÇÃO LABORATORIAL INICIAL
16 Investigação laboratorial inicial: Deve ser direcionada pelo exame clínico As informações mais importantes podem ser obtidas com 3 exames laboratoriais de triagem (simples, amplamente disponíveis e de baixo custo): Contagem plaquetária Tempo de protrombina (TP) Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) D AMICO, EA. O paciente com Manifestações Hemorrágicas. In: ZAGO, MA (Ed.). Tratado de Hematologia. São Paulo: Editora Atheneu,
17 Teste Contagem plaquetária TP TTPA Resultado Reduzida Normal Normal Diagnósticos Diferenciais Exclusão de pseudotrombocitopenia Destruição plaquetária aumentada Redução da produção de plaquetas Hiperesplenismo Hemodiluição Algumas trombocitopenias hereditárias D AMICO, EA. O paciente com Manifestações Hemorrágicas. In: ZAGO, MA (Ed.). Tratado de Hematologia. São Paulo: Editora Atheneu,
18 Teste Contagem plaquetária TP TTPA Resultado Normal Prolongado Normal Diagnósticos Diferenciais Deficiência adquirida do FVII (def. vit. K, fase inicial de hepatopatias, varfarina) Deficiência congênita do FVII Inibidor adquirido do FVII Disfibrinogenemia Alguns casos de CIVD Algumas variantes de deficiência do FX D AMICO, EA. O paciente com Manifestações Hemorrágicas. In: ZAGO, MA (Ed.). Tratado de Hematologia. São Paulo: Editora Atheneu,
19 Teste Contagem plaquetária TP TTPA Resultado Normal Normal Prolongado Diagnósticos Diferenciais Deficiência hereditária dos fatores VIII, IX, XI, XII ou demais fatores da via de contato (PK, HMWK) Doença de von Willebrand* Uso de heparina Presença de anticoagulante lúpico Algumas variantes de deficiência do FX D AMICO, EA. O paciente com Manifestações Hemorrágicas. In: ZAGO, MA (Ed.). Tratado de Hematologia. São Paulo: Editora Atheneu,
20 Teste Contagem plaquetária TP TTPA Resultado Normal Prolongado Prolongado Diagnósticos Diferenciais Deficiência de vitamina K Hepatopatias Uso de varfarina Uso de heparina Deficiência ou inibidor de fatores da via final comum (X, V, II ou fibrinogênio) CIVD Disfibrinogenemia Presença de anticoagulante lúpico com hipoprotrombinemia D AMICO, EA. O paciente com Manifestações Hemorrágicas. In: ZAGO, MA (Ed.). Tratado de Hematologia. São Paulo: Editora Atheneu,
21 Avaliação hematológica (caso 1): Ausência de história familiar de sangramento Ausência de consanguinidade Bleeding score: 9 pontos Epistaxe com necessidade de cauterização (3 pts) Extração dentária com sangramento excessivo (2 pts) Sangramento pós-operatório + transfusão (4 pts) TP (RNI): 10,6s (0,97) TTPA (R): 30,7s (1,1) HMG: Hb 15,9 g/dl; Leuco 5730 x10 3 /µl; Plt /µL
22 E quando o Bleeding score é elevado, mas os exames de triagem são normais?
23 Investigação laboratorial complementar hemostasia primária (caso 1): Doença de von Willebrand (TS: O+): FvW: 97 UI/dL Cofator de ristocetina: 62,4% FVIII: 94,7 UI/dL Disfunção plaquetária: Teste de agregação plaquetária (LTA- light transmission aggregometry) (ADP 5µM e 10µM, adrenalina 5µM e 10µM, colágeno 2µg/ml, AA 0,5 mm, ristocetina 1,25 mg/ml): NORMAL
24 Investigação laboratorial complementar hemostasia secundária (caso 1): Deficiência de fator XIII: FXIII qualitativo: não ocorreu degradação do coágulo FXIII quantitativo: 82 UI/dL ( UI/dL) Hiperfibrinólise: Inibidor do ativador tissular do plasminogênio: 4,2 ng/ml (normal de 4 a 43 ng/ml) Alfa-2-antiplasmina: 115% (normal de 85 a 156%)
25 Diagnóstico diferencial DEFICIÊNCIA DE FATOR XIII E HIPERFIBRINÓLISE
26 A. Dorgalaleh, J. Rashidpanah / Blood Reviews 30 (2016) Kolev K, Longstaff C. / Br J Haematol Oct;175(1):12-23.
27 Fator XIII Zimogênio da família das transglutaminases Após ativação pela trombina, promove a ligação covalente entre duas moléculas de fibrina (fase de estabilização do coágulo) Importância na angiogênese, manutenção da gestação, cicatrização de feridas, metabolismo ósseo e cardioproteção A. Dorgalaleh, J. Rashidpanah / Blood Reviews 30 (2016)
28 Deficiência do Fator XIII Rara (incidência estimada: 1: indivíduos) Mais comum em áreas de casamentos consanguineos (prevalência desconhecida) Testes de triagem normais (dificulta o diagnóstico) Quadro clínico: hematomas de partes moles, abortos recorrentes, sangramento do coto umbilical (87%), hemorragias intracranianas (25%) e retardo da cicatrização A. Dorgalaleh, J. Rashidpanah / Blood Reviews 30 (2016)
29 Diagnóstico da deficiência do Fator XIII Baseado na apresentação clínica, história familiar e investigação laboratorial apropriada Teste de solubilidade do coágulo (ureia, ácido acético): sensibilidade baixa; não é mais recomendado Ensaio quantitativo do fator XIII (vários métodos) Avaliação molecular para detecção da mutação causadora A. Dorgalaleh, J. Rashidpanah / Blood Reviews 30 (2016)
30 Condições hemorrágicas relacionadas a hiperfibrinólise Kolev K, Longstaff C. / Br J Haematol Oct;175(1):12-23.
31 Hiperfibrinólise primária hereditária Deficiência dos inibidores fisiológicos da plasmina e do ativador do plasminogênio (α2-antiplasmina e PAI-1): fenótipo hemorrágico Prevalência desconhecida (falta de avaliação laboratorial de rotina) Kolev K, Longstaff C. / Br J Haematol Oct;175(1):12-23.
32 Hiperfibrinólise primária hereditária Quadro clínico: Deficiência de α2-antiplasmina (homozigose): hematomas após pequenos traumas, hemartroses e hemorragias intracranianas espontâneas Deficiência de α2-antiplasmina (heterozigose): tendência hemorrágica de grau variável após procedimentos Deficiência de PAI-1 (homozigose): sangramentos póstraumas ou procedimentos Kolev K, Longstaff C. / Br J Haematol Oct;175(1):12-23.
33 Casos clínicos CASO CLÍNICO 2
34 Sexo feminino, 37 anos Hipermenorreia desde a menarca ciclos de 28 dias; até 10 dias de fluxo; 4-5 dias com fluxo de maior intensidade não responsiva ao uso de anticoncepcional contínuo Sangramento excessivo após extração dentária (3º molar, apesar de sutura), adenoidectomia e 2 cesareanas
35 Avaliação hematológica (caso 2): Mãe e avó materna também com hipermenorreia Ausência de consanguinidade Bleeding score: 12 pontos Sangramento prolongado em pequenas feridas (1 pt) Sangramento em cavidade oral (1 pt) Sangramento pós-estração dentária que necessitou de sutura (3 pts) Sangramento excessivo pós-amigdalectomia, sem necessidade de intervenção (2 pts) Menorragia com necessidade de curetagem (4 pts) Sangramento excessivo em parto cesárea (1 pt) TP (RNI): 11,1s (1,02) TTPA (R): 30s (1,08) HMG: Hb 13,1 g/dl; Leuco 7590 x10 3 /µl; Plt /µL
36 ISTH-SSC Bleeding Assessment Tool / Bleeding Score Caso 2
37 ISTH-SSC Bleeding Assessment Tool / Bleeding Score Caso 2
38 ISTH-SSC Bleeding Assessment Tool / Bleeding Score Caso 2 Total = 12 pontos
39 Investigação laboratorial complementar hemostasia primária (caso 2): Doença de von Willebrand (TS: O-): FvW: 66,0 UI/dL Cofator de ristocetina: 50,85% FVIII: 60,5 UI/dL Disfunção plaquetária: LTA (light transmission aggregometry) (ADP 5µM, adrenalina 5µM e 10µM, colágeno 2µg/ml, AA 0,5 mm, ristocetina 1,25 mg/ml): NORMAL Luciferase-based lumiaggregometry: NORMAL
40 Investigação laboratorial complementar hemostasia secundária (caso 2): Deficiência de fator XIII: FXIII qualitativo (técnica do ácido acético a 2%): não ocorreu degradação do coágulo FXIII quantitativo: 139,3 UI/dL ( UI/dL)
41 Diagnóstico diferencial AVALIAÇÃO DA FUNÇÃO PLAQUETÁRIA
42 Disfunções plaquetárias hereditárias Fenótipos graves (Glanzmann e Bernard-Soulier): diagnóstico pela LTA (light transmission aggregometry), confirmado pela citometria de fluxo (ausência ou redução da expressão da integrina α IIb β 3 ou da GP Ib-IX-V) Fenótipos mais leves (sangramentos mucocutâneos espontâneos e sangramentos anormais pós-traumas e procedimentos): associados a defeitos da secreção plaquetária Podem apresentar alterações à LTA (ausência de segunda onda, agregação reversível, etc.) Mumford AD, et al. Thromb Haemost Jul;114(1):14-25.
43 Luciferin-based aggregometry (avalia secreção de ATP) Mumford AD, et al. Thromb Haemost Jul;114(1):14-25.
44 E os testes globais da coagulação, podem contribuir nesta investigação?
45 n= 45 pacientes com tendência hemorrágica sem diagnóstico + respectivos controles (indivíduos sem história hemorrágica) Tempo de lise de euglobulina foi menor no grupo de pacientes do que no controle (sugerindo hiperfibrinólise), porém a mediana dos niveis de TAFI entre os pacientes foi maior que no grupo controle Teste de geração de trombina, plasminogênio, α2-antiplasmina, PAI-1 e atividade de fator XIII foram iguais nos dois grupos Alves GS et al. Blood Coagul Fibrinolysis Jul;27(5):500-5
46 Testes globais da coagulação e testes de fibrinólise são limitados em detectar desordens hemostáticas em alguns pacientes com tendência hemorrágica relevante. Os Bleeding scores são a abordagem médica disponível para avaliação desses pacientes. Alves GS et al. Blood Coagul Fibrinolysis Jul;27(5):500-5
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