EPIDEMIOLOGIA,DIAGNÓSTICO E MONITORAMENTO DA HEPATITE B

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1 EPIDEMIOLOGIA,DIAGNÓSTICO E MONITORAMENTO DA HEPATITE B Prof. Marcelo Simão Ferreira Faculdade de Medicina UFU PRESIDENTE DA SOC. BRAS. DE INFECTOLOGIA

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3 HBV: marcadores Componentes Sorologia Antígeno s HBsAg / anti-hbs Antígeno c anti-hbc (total; M) Antígeno e HBeAg / anti-hbe Virologia DNA do HBV HBV-DNA qualitativo HBV-DNA quantitativo

4 Impacto Global da Hepatite B 2 bilhões com infecção por VHB passada/presente 25-40% desenvolvem insuficiência hepática cirrose, ou CHC População mundial 7 bilhões milhões com Hepatite B crônica ~1 milhão/ano morrem de doença hepática relacionada com HBV 10 a causa de morte no mundo WHO Fact Sheets, disponíveis no site Acessado em: 24 de setembro de Conjeevaram, et al. J Hepatology. 2003;38:S90-S103. Lee. N Engl J Med. 1997;337: Lok. N Engl J Med. 2002;346:

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6 A Prevalência Geográfica de Hepatite B Crônica Números de imigração somados por continente de ~2 milhões de asiáticos ~ sulamericanos Prevalência de HBsAg 8% 2-7% <2% ~ europeus ~ africanos World Health Organization [Organização Mundial da Saúde]. Prevalência Geográfica de HBsAg. Dados de 1996 (não publicados). Acessado em: 13 de setembro de Yearbook of Immigration Statistics. Accessado em: 22 de setembro de Mahoney FJ. Clin Microbiol Rev. 1999;12:

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8 HBV: Prevalência do VHB na América Latina Rep. Dominicana HBsAg = 4.1 Anti-HBs = 55.3 México HBsAg = 1.6 Anti-HBs = 11.6 Costa Rica HBsAg = 0.6 Anti-HBs = 17.3 Colômbia HBsAg = 1.0 Anti-HBs = 25.1 Equador HBsAg = 2.0 Anti-HBs = 29.4 Peru HBsAg = 2.2 Anti-HBs = 20.2 Chile HBsAg = 0.4 Anti-HBs = 3.8 Puerto Rico HBsAg = 0.2 Anti-HBs = 9.2 Brasil HBsAg = 2.1 Anti-HBs = 26.7 Argentina HBsAg = 0.8 Anti-HBs = 14.7 Barbados HBsAg = 1.4 Anti-HBs = 9.0 Venezuela HBsAg = 2.8 Anti-HBs = 11.6 Suriname HBsAg = 2.3 Anti-HBs = 28.1 Paraná R & Almeida D: J Cllin Virol 34(suppl.): S

9 Prevalência do HBsAg no Brasil? HBsAg > 6m Muito baixa <1% Baixa 1-2% Moderada 2-7% Alta >7% Desconhecida??? Francisco Souto, 2002

10 Prevalência de HBsAg em doadores de sangue 0,7% 1,1% 1,0% 0,4% 0,8%

11 BRASIL Hepatites B e C Processo de amostragem e tamanho da amostra a Total da amostra

12 RESULTADO HEPATITE B ANTI-HBc POR REGIÃO 16 14,7 10 a ,6 12,7 20 a 69 11,3 Prevalência ,3 7, ,94 2,1 1,3 1,2 0,61 1,58 0 Norte Nordeste Centro-Oeste Distrito Federal Sudeste Sul Regiões

13 RESULTADO HEPATITE B HBsAg NOS ANTIHBc + POR REGIÃO 0,9 0,8 0,7 0,8 0,7 10 a a 69 Prevalência 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, ,1 0,5 0,2 0,2 Norte Nordeste Centro-Oeste Distrito Federal 0,4 0,4 0 Sudeste 0,2 Sul 0,5 Regiões

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16 Grupo de doenças investigadas Doenças que cursam com síndrome febril íctero-hemorrágica aguda Dengue Meningococcemia Hantavírus Riquetsiose Hepatites virais Febre amarela Febre Purpúrica brasileira Doença de vias biliares Malária Sepse Febre tifóide Leptospirose Outras arboviroses

17 HBV: Genótipos - Mais de 8% de divergência no genoma e mais de 4% no gene S (subgenotipos ). - 8 genótipos identificados: A, B, C, D, E, F, G, H (distribuição geográfica heterogênea) Questões: - Evolução clínica diferente (?) - Resposta variável aos tratamentos (?) - Diferenças na prevalência de mutações (?)

18 VHB: Distribuição dos Genótipos F C A AG D B B DC D/E D D B C G? H A/F A, B,C, D A D B C A, B, C, D,F Norder et al. 1994; Arauz-Ruiz et al. 1997; Sitnik et al. 1999; Swenson PD. et al. 2001; Moriya T. et al Viana et al, 2003

19 Genótipos do VHB no Brasil Região Norte Amazonia Oriental*** Brasil * gen A= 89 % gen A= 50 % gen D= 24 % gen C= 13 % gen F= 10 % gen B= 3 % Região Sudeste Campinas** gen A= 55% gen D=38% gen C=3% gen F= 4% * Sitnik et al, 2004 ** Tonetto et al, 2005 *** Conde et al, 2001

20 Transmissão do VHB Transmissão Horizontal Transmissão Vertical Doador Receptor Mãe - Via parenteral (reconhecida e não reconhecida). Exs.: Agulhas Contaminadas Acidente profissional (área da saúde) Transfusão - Via sexual 6% dos infectados após 5 anos de idade se tornam cronicamente infectados RN Perinatal 90% das crianças infectadas se tornam cronicamente infectados Não há nenhum fator de risco claro em 20-30% dos pacientes CDC Fact Sheet. Acesado: 2 de outubro de Lee. N Engl J Med. 1997;337(24): Lavanchy. J Viral Hepat. 2004;11(2):

21 HISTÓRIA NATURAL DA HEPATITE B CRÔNICA

22 Replicação do VHB na célula hepática VHB VHB HEPATÓCITO citoplasma DNA DNA-pol DNA parcialmente (-) DNA duplicado RT/Polimerase Envelopes do HBsAg ccc-dna núcleo RNA m RNA m prégenômico encapsulado Adaptado de Lai et al., J Med Virol 2000

23 Perfil sorológico da hepatite B aguda

24 Perfil sorológico da hepatite B crônica

25 Fases Evolutivas da Hepatite B Crônica Imuno Tolerância Imuno Eliminação Inativa Reativação HBV DNA HBeAg + (selvagem) HBV DNA cp/ml cp/ml HBeAg - / anti-hbe + (mutante pre-core) > < > < 10 5 cp/ml > 10 5 cp/ml ALT ALT Histologia Dano Hepático: ausente/leve Dano Hepático: moderado/grave cirrose Dano Hepático: ausente/leve Cirrose Inativa Dano Hepático: moderado/grave cirrose HBeAg (+) Hepatite Crônica Portador Crônico Inativo HBeAg (+) e/ou (-) Hepatite Crônica Fattovich G et al. J Hepatol, 2008;

26 História Natural da Hepatite B Crônica 4 HBeAg-positivo HBeAg-negativo/ anti-hbe-positivo Fases da Infecção Pelo VHB ALT N ALT ALT N ALT VHBnatural (HBeAg )+ Fase replicativa (imunotolerância) Fase Replicativa (imuno- Eliminação) Fase de Baixa Replicação (portador Inativo) Fase de reativação VHB mutante pré-core (HBeAg -) Brunetto. J Hepato/1991

27 História natural e progressão da hepatite crônica B, na fase de imunotolerância (Hui et al, 2007) 57 pacientes com hepatite B crônica na fase de imunotolerância (AgHbe ; ALT normal; biópsia normal ou mínima ANI, DNA-VHB) Biópsia inicial F0, F1 apenas, seguimento de 5 anos com biópsia hepática ao final do followup Evolução: 9/57 (15,8%) ALT Progressão da doença > nos com ALT 5/9 vs 3/48; p = 0,001 Pacientes com imunotolerância doença leve; se ALT na evolução progressão da doença

28 Mutante pré - core versus portador inativo Mutante pré-core Portador inativo Ambos têm HBeAg negativo Ambos podem ter ALT normal* Ambos podem ter DNA baixo/indetectável por PCR* * Transitoriamente * Prolongadamente Biópsia: com atividade necro-inflamatória Biópsia: sem atividade necro-inflamatória

29 Prevalência da hepatite crônica AgHbeΘ nos EUA e Europa Ano País N examinados (%) AgHbeΘ Referência 1993 Suíça Kidd-Ljunggren K et al. J Med Virol; 39: França Zarski JP et al. J Hepatol; 20: Espanha Jardi R et al. J Hepatol; 24: US/UK 45 9 Gray A et al. J Viral Hepa; 4: Itália Gaeta G et al. J Hepatol; 39(6): Grécia Laras A et al. J Viral Hepat; 5: Alemanha Knoll A et al. J Med Virol; 59:14-18

30 Características da hepatite crônica B AgHbeΘ (Hadziyannis et al, 2003) Prevalência em ascenção Doença hepática tipicamente avançada Predomínio do sexo masculino Idade entre 36 e 45 anos Remissão espontânea sustentada é rara Replicação do VHB persistente ou intermitente Flutuações da ALT e dos níveis de viremia Acentuada atividade necro-inflamatória à biópsia Fibrose progressiva (40% em alguns estudos

31 Evolução da Hepatite crônica B anti-hbe positiva 73 pts (44.5%) Flare up assintomático 90% dos casos ALT 59 pts (36.0%) 32 pts (19.5%) 164 pacientes não tratados acompanhados por 23 meses Brunetto MR et al, J Hepatol 2002

32 Quadro clínico laboratorial (QCL) das exacerbações agudas ( Flares ) na cirrose pelo VHB (Chu, Liaw, 2006) Tópicos Índice (%) Incidência anual AgHbe AgHbeΘ Total QCL Assintomático Icterícia (> 3 mg%) Ascite -fetoproteína > 100 ng/ml Necrose em ponte Curso clínico Auto-limitado Descompensação hepática Letalidade

33 DESFECHOS A LONGO PRAZO DA HEPATITE B CRÔNICA

34 Definições e critérios diagnósticos utilizados na infecção pelo VHB Definições 1. Hepatite crônica B (*1U = 5,6 cópias/ml) 2. Classificação da hepatite crônica B Critérios diagnósticos AgHbs > 6 meses DNA-VHB > 2000UI/ml* ALT/AST (persistente/intermitente) Biópsia hepática hepatite crônica AgHbe HbeΘ/anti Hbe 3. Portador inativo do VHB 4. Hepatite B resolvida AgHbs > 6 meses HbeΘ/anti Hbe DNA-VHB < 2000 UI/ml ALT/AST normais Biópsia hepática normal AgHbsΘ; Anti Hbc ; Anti Hbs ; DNA- VHBΘ; ALT normal

35 Evolução da infecção pelo VHB Recuperação 10-70% Infec. aguda Infec. aguda 99% na criança no adulto Infecção crônica 30-90% < 1% Infecção crônica Recuperação 1 * *Incidência por 100 pessoas/ano Leve moderada grave 8-10 * (HBeAg-) Hepatite crônica Cirrose (F4) * (HBeAg+) 8 a 15% ao ano Portador inativo * 4 * Descompensação HCC 2-3 * 3 * Morte / transplante

36 Fatores de risco para progressão para Cirrose na hepatite crônica B Fatores virais Persistência do DNA-VHB elevado Mutante pre-core Genótipo do VHB (C > B) Fatores do hospedeiro Idade avançada Estadiamento histológico Elevação persistente da ALT Flares recorrentes agudos Co-infecções com VHD e VHC Co-infecção com HIV Fatores externos Álcool Drogas Fattovich, 2004

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38 Incidência Cumulativa de Cirrose após 11 anos de seguimento de acordo com HBV DNA basal % Incidência Cumulativa de Cirrose N= ,5% 5,9% 9,8% < ,5% ,2% > HBV-DNA basal (cópias/ml) R.E.V.E.A.L. study - Iloeje UH, et al. Gastroenterology 2006

39 Incidência cumulativa de CHC após 11 anos de seguimento de acordo com HBV-DNA basal 20 N=3.653 % Incidência Cumulativa CHC ,3% 1,4% 3,4% 12,2% 14,9% < > HBV- DNA basal (cópias/ ml) R.E.V.E.A.L. study - Chen CJ, et al. JAMA 2006

40 Infecção oculta pelo VHB Prevalência em várias casuísticas Infecção oculta pelo VHB ausência de marcadores virais (anti Hbc pode estar presente); presença do DNA-VHB no soro (baixos títulos) e no tecido hepático. Prevalência a) Em cirróticos HCV - 47/138 (34%) (Adachi et al, 2005) b) Hepatite crônica C 23/161 (14%) (Fabris et al, 2005) c) HCV / HIV coinfectados 3/26 (11%) (Fabris et al, 2005) d) Anti HIV positivos 190 pacientes anti-hbc 7% DNA-VHB

41 Hepatite B: marcadores ( surrogates ) da evolução clínica Histologia hepática HBV-DNA: carga viral Prevenção da cirrose, HCC e morte Soroconversão ALT

42 Avaliação dos pacientes com infecção crônica pelo VHB (Keefe et al, 2006) História, exame físico, função hepática, perfil enzimático, hemograma Afastar doenças hepáticas associadas (álcool, NASH) e outras hepatites virais (C, delta) e infecção pelo HIV Sorologias AgHbs, anti-hbc, AgHbe, anti-hbe (replicação viral) Biópsia hepática Testes moleculares (PCR quantitativo) Genotipagem (?) screening para hepatocarcinoma: 1 fetoproteína e ultrassonografia abdominal

43 Papel da biópsia hepática na avaliação do paciente portador do VHB (Zimmerman, 2007) Biópsia hepática tem um papel central na avaliação do paciente com hepatite B crônica Fundamental para estabelecer a atividade necroinflamatória ( grading ) e a fibrose (staging) (scores Ishak e Metavir) Importante para excluir outras causas de doença hepática associadas (esteatose, NASH, álcool, etc) Obtenção de fragmento adequado (> 1 cm com pelo menos 10 espaços porta) é vital para o diagnóstico adequado Paciente jovem, AgHbe, carga viral elevada e ALT elevada necessita biópsia para indicar tratamento??

44 Seleção dos testes adequados de acordo com a questão médica (Scheefer, Gerlich, 2007) Imunidade Sem vacinação Com vacinação Hepatite aguda B Testes Anti-Hbc, anti-hbs Anti-Hbs AgHbs, anti-hbc IgM Exposição prévia Potencial de reativação Hepatite crônica (AgHbs > 6 meses) Atividade Infectividade Doadores de sangue Doadores de órgãos Anti-Hbc AgHbs, anti-hbc, anti-hbs DNA-VHB, AgHbe, carga viral DNA-VHB, AgHbe AgHbs, anti-hbc AgHbs; anti-hbc

45 Carga viral em hepatite B HBV-DNA Diversas técnicas Diversas aplicações

46 HBV-DNA ensaios: linearidade Abbott Molecular Diagnostics Digene Corp. Roche Molecular Systems Artus-Biotech Abbott Realtime PCR HBV Digene Hybrid-Capture I HBV Digene Hybrid-Capture II Ultra-Sensitive Digene Hybrid-Capture II Amplicor HBV Monitor Cobas Amplicor HBV Monitor Cobas Taqman 48 HBV Real Art HBV PCR Assay Bayer Corp. Versant HBV DNA 1.0 Versant HBV DNA 3.0 Locarnini S HBV DNA IU/mL

47 Hepatite B: alguns usos da carga viral Prever a evolução da doença Identificar quem deve ser tratado Verificar resposta ao tratamento Indicar risco de resistência viral

48 Impacto da queda do HBV DNA na melhora histológica e na soroconversão do HBeAg Média de melhora no escore de Knodell r = 0.96 (P< ) 1 log 10 c/ml = 2 HAI Soroconversão do HBeAg por 100 pac./mês r = 0.72 (P<0.0002) Média de queda do DNA Média de queda do DNA Mommeja-Marin et al. Hepatology 2003;37:

49 Efeito antiviral inicial com queda do HBV-DNA e interrupção da atividade. Evolução: a) emergência de mutante R => breakthrough flare ; b) suspensão do medicamento => reactivation flare ; c) resposta mantida: casos HBeAg(+) => se ocorrer soroconversão; casos HBeAg(-):? Marcellin et al. J Viral Hepatitis 12:333, 2005

50 Quantificação do AgHbs: sua utilidade no manuseio da hepatite crônica B (Chan et al, 2011) (1) Quantificação do AgHbs tem sido sugerido no manuseio da infecção pelo VHB Ensaios quantitativos comerciais estão disponíveis (Architect QT Abbott; Elecsys AgHbs II Quant-Roche) boa correlação entre os 2 testes na mensuração do AgHbs Níveis do AgHbs tendem a ser elevados nos AgHbe do que nos AgHbeΘ (níveis de 10 5 UI/ml nos imunotolerantes; 10 4 UI/ml na fase de imunoclearence) Nos portadores inativos níveis baixos dependendo do genótipo (< 100 a < 1000 UI/ml)

51 Quantificação do AgHbs novo conceito no tratamento da hepatite B crônica (Moncari, Marcellin, 2011) Quantificação do AgHbs ensaios quantitativos recentes, automatizados, baixo custo Estudos com IFN (ou PEG-IFN) queda nos títulos do AgHbs durante o tratamento preditivos de boa resposta ao tratamento (DNA-VHBΘ 24 sem pós tto) (Rycborst et al, 2010) Lau et al, 2008 pacientes AgHbe - AgHbs em nível < 1500 UI/ml após 12 sem de tto com IFN tem valor preditivo positivo para soroconversão AgHbe-anti-Hbe (50% vs 16%) Brunetto et al, 2010 combinação de AgHbs (nível < 1000 UI/ml) e DNA-VHB (< 2000 UI/ml mostra ser a mais fidedigna identificação de portadores inativos (92% de sens.; 95% espec.) Quantificação do AgHbs no soro pode ser um teste útil para identificação de portadores e seguimento da resposta ao tto antiviral (IFN α )

52 Quantificação do AgHbs: sua utilidade no manuseio da hepatite crônica B (Chan et al, 2011) (2) Excelente marcador para acompanhamento do tto; necessidade de cutoff para produzir resposta Ideal declínio dos títulos do AgHbs nas semanas 12 e 24 durante o tto (< 300 UI/ml na semana 24) resposta sustentada em 62% dos respondedores x 11% dos não respondedores (em AgHbe tratados com IFNα) Queda do AgHbs muito lenta durante o tratamento com AN

53 Proporção de AgHbe com RVS predita pelos níveis de AgHbs nas semans 12 e 24 de tto com PEG IFNα Semana 12 Semana 24 Autor AgHbs % pac % RVS % pac % RVS Sonneveld Sem declínio Lan > UI/ml Gane > UI/ml Lan < UI/ml Gane < UI/ml Chan < 300 UI/ml Θ Θ 23 62

54 Hepatite B em situações especiais Formas agudas fulminantes / subfulminantes Imunodeprimidos não-hiv Insuficiência renal crônica Hemofílicos / anemias hemolíticas Cirrose hepática B Crianças e adolescentes Mulheres grávidas HIV Pré e pós transplante hepático / renal Esquistossomose mansonica

55 Prevalência da co-infecção HIV- VHB em vários estudos (2) Cidade Número AgHbs Anti Hbc UDIV Autor (%) (%) (%) Belém 406 7, ,6 Monteiro, 2004 Cuiabá ,7 40 2,4 Pereira, 2006 Campinas 226 5, Pavan, 2003 Rib. Preto 401 8, ,2 Souza, 2004 São Paulo , Correa, 2000 Florianópolis 93 24, ,5 Treitinger, 1999 Uberlândia 183 6,0 20,7 - Borges, 2006 Santos > ,4 39,3 - Caseiro, 2007

56 Efeitos da infecção pelo HIV na história natural da hepatite B em coinfectados (Rivera, 2009) Aumenta o risco de desenvolvimento de doença crônica ( CD4 > risco de cronicidade) o risco de clearence do AgHbe (5x) a replicação do VHB ( níveis do DNA VHB) a chance de desaparecimento do an Hbs (> nos CD4) da resposta inflamatória ao VHB ( ALT; CD4) Aumenta o ritmo de progressão para cirrose e hepatocarcinoma

57 Reativacao da Hep B em imunodeprimidos(roche, Samuel,2011) Imunodepressão na replicação viral resposta imunológica ao HBV; Reativação durante a quimioterapia: mais comum nos pctes HBsAg+, porém também pode ocorrer nos pctes anti-hbc+ e HBsAg- sororeversão do HBsAg; HBsAg, anti-hbc e HBV-DNA devem ser solicitados em pctes que vão receber terapia imunodepressora. 57

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60 Reativação do HBV: reaparecimento súbito ou aumento na replicação do HBV em pcte com evidência de infecção pelo HBV resolvida ou inativa; Apresentação clínica: o Subclínica/assintomática; o Hepatite aguda grave; o Falência hepática fulminante; o Hepatite colestática fibrosante; o Morte. 60

61 Hepatite B em imunodeprimidos não HIV ou em quimioterapia antineoplásica Reativação da replicação do VHB com DNA-VHB e ALT 20 a 50% dos AgHbs/anti-Hbc/anti-Hbs em uso de drogas imunodepressoras Maioria ALT assintomática, pode haver icterícia descompensação hepática e morte Terapia profilática necessária Pré-emptiva ideal Início após ALT Iniciar profilaxia com lamivudina/tenofovir/entecavir por 3 meses (mínimo); se tto > 6 meses tenofovir/ entecavir Retirada abrupta da lamivudina hepatite fulminante fatal

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63 Hepatite B em situações especiais Hepatite crônica VHB evolução para cirrose 2 6% ao ano Risco aumentado de progressão para cirrose: idade avançada, replicação viral, atividade necroinflamatória persistentes, carga viral elevada (> 10 4 cópias/ml), flares recorrentes, co-infecçção VHB / VHD Cirrose hepática VHB sobrevida 5 anos a) Compensados 84% b) Descompensados 14 35% Cirrose compensada Anti Hbe 97% sobrevida de 5 anos (não mutante) Ag Hbe 72% sobrevida de 5 anos Alto riso de hepatocarcinoma principalmente nos AgHbe (monitoramento: USG / 1 fetoproteína 6/6 m)

64 Terapia antiviral na cirrose hepática pelos vírus da hepatite B Sobrevida dos pacientes com cirrose por VHB (De Jongh et al, 2005) Sobrevida (%) Compensado HbeAgnegativo Compensado HbeAgpositivo Descompensado HbeAg-negativo Descompensado HbeAg-positivo Anos

65 Hepatite B crônica e Esquistossomose Mansoni Pereira et al, 1994, J Med Virol

66 234 PACIENTES EHI 44 EHEC 143 EHED 47 Residentes GRUPO em A zona endêmica -IFN Ovos de S. mansoni nas 49 fezes HCV-RNA Hepatoesplenomegalia Hipertensão portal Albumina < 3,0 g/l GRUPO B T. protrombina -IFN 4s > controle + RIBAVIRINA normal Ascite 43 Bilirrubina > 3 mg/dl

67 8% HBSAg N = % HBV-DNA+ N = 19

68 EHEC (N=143) EHED (N=47) 5,6% HBsAg 21,6% HBsAg 25% HBV-DNA+ EHEC (N=8) 50% HBV-DNA+ EHED (N=10)

69 OBRIGADO!