SÍNTESE DE 3-ARILCUMARINAS POR ARILAÇÃO FOTOREDOX COM [Ru(bpy) 3 ] 2+ Aluno: Yanne Szirovicza Chagas Lopes Orientador: Camilla Djenne Buarque

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1 Departamento de Química SÍNTESE DE 3-ARILCUMARINAS POR ARILAÇÃO FOTOREDOX COM [Ru(bpy) 3 ] 2+ Aluno: Yanne Szirovicza Chagas Lopes Orientador: Camilla Djenne Buarque Introdução A catálise fotoredox refere-se à ocorrência da transferência de elétrons fotoinduzidos em reações de redução e oxidação, onde o fotocatalisador excitado pela luz é capaz de doar ou receber elétrons, promovendo assim reações de oxirredução. Essa descoberta permitiu a formação de ligações não tradicionais em reações orgânicas 1. Os fotocatalisadores usualmente utilizados são compostos organometálicos, e geralmente são os polipiridínicos de rutênio como o Ru(bpy) 3 +2 (Figura 1) e irídio 2. Figura 1: Complexo polipiridínico de rutênio Em 1984 foi observado o uso destes complexos na síntese do ácido fenantreno- 9-carboxílico através da reação de Pshorr catalisada por Ru(bpy) 3 +2 mediada por luz visível (Esquema 1) 3. Enfim, a busca por novas aplicações de catálise fotoredox tornou-se um dos principais focos de obtenção de metodologias inovadoras na síntese orgânica 4 1

2 Os complexos metálicos de Ru +2 possuem o sistema d 6 e ligantes polipiridínios com orbitais aceptores π*. Quando ocorre a excitação pela luz, a absorção de um fóton na região do visível é o que ocasiona a transferência de elétron do orbital dπ do metal para o orbital π* do ligante polipiridínico, levando ao estado excitado (Esquema 2) 5. A ativação da molécula orgânica ocorre no processo de transferência de carga metal-ligante, onde ocorre a oxidação e redução do metal e ligante respectivamente (Figura 2). Figura 2: Processo MLCT Essa ativação é feita pelo estado excitado tripleto de mais baixa energia *[Ru(bpy) 3 ] +2 ]. Como este estado é altamente reativo, podem ocorrer a oxidação ou a redução, onde há a perda do elétron do orbital π*, ou o ganho de um 2

3 elétron nos orbitais t 2g. Nesses casos o estado de oxidação do rutênio é alterado e o composto retorna ao seu estado fundamental (Figura 3). Figura 3: Oxidação e redução do complexo excitado A formação de ligações C-C sp 2 são de grande importância na química orgânica. Uma das maneiras de realizar arilações é a reação de Meerwein, onde ocorre o acoplamento entre um sal de diazônio catalisado por cobre e compostos insaturados. A variação deste método é conhecida como Reação de Pschorr (Esquema 3), onde o mecanismo radicalar é discutido para esses dois casos por oxidação de cobre(i) em cobre(ii). 6 Porém, esta reação apresentada acima apresenta desvantagens, dentre as quais podem-se citar o baixo rendimento e a formação de produtos secundários. Outro método para a obtenção de radicais aril é por meio da fotoindução (Esquema 4), que possibilita iniciar transformações orgânicas com alta seletividade, como demostrado por MacMillan. Esses radicais arílicos se ligam a ligações C=C via mecanismo de transferência de um elétron (SET)(Figura 7) 7. 3

4 Nesse trabalho, escolheu-se utilizar esse tipo de catálise para obtenção de arilcumarinas substituídas de interesse farmacológico. Elas são fortes candidatos a fármacos aintivirais, uma vez que elas apresentam duas importantes características estruturais que conferem atividade farmacológica não somente antiviral, como também antioxidante, antimicrobiana e antitumoral: o anel aromático, capaz de promover interações hidrofóbicas, como interação π - π, e o grupo lactona, cujos dois átomos de oxigênio são capazes de realizar ligações de hidrogênio com receptores e enzimas. 8 Na Figura 4 são apresentados dois exemplos de 3-arilcumarinas com potencial ação anti-hiv 9. Figura 4: 3-arilcumarinas candidatas a fármacos As atividades imunológicas apresentada por elas, estão relacionadas também a inibição da monoamina oxidase (MAO) e propriedades antimicrobiano, antitumoral, anti-diabéticas, antiviral (Figura 5) e antioxidantes 10. 4

5 Objetivo O principal objetivo desse projeto foi realizar a síntese de 3-arilcumarinas através de arilações fotoredox de cumarinas com o fotocatalisador [Ru(bpy) 3 ] 2+, visando a aplicação como antivirais e na posterior síntese de cumestanos e azacumestanos. Metodologia Para as reações de arilação fotorredox, foram preparados sais de diazônio e cumarina substituídas. A 6-nitrocumarina 2 foi obtida pela nitração da cumarina 1 com uma solução sulfonítrica. Em seguida foi realizada a redução do produto nitrato 2 com hidrazina 24% catalisada por Ni Raney, dando origem a 6-aminocumarina 3.(Esquema 5) Foi preparado também a partir da 7-hidroxicumarina ou umbeliferona 4 obtida comercialmente. Através de uma reação de metilação com iodeto de metila, dando origem a 7-metóxicumarina 5 (Esquema 6) O sal de diazônio foi obtido a partir da diazotização da anilina comercial através de NaNO 2 e HBF 4, para obter o composto 6 estável e de fácil armazenamento. As reações de arilação (Esquema 7) entre sal de diazônio 6 e cumarina 5

6 7 foram realizada empregando o complexo [Ru(bpy)3(PF6)2 como fotocatalisador, em condições anidras e sob irradiação de luz azul por excitação do Ru. Antes da realização desta reação foi necessário flambar o vial, onde foi feito a reação, para garantir que o sistema estaria seco e esta foi realizada m atmosfera modificada. Obteve-se também a arilação da cumarina 7 comercial com o sal de diazônio 9 comercial gerando o produto 10, utilizado o fotocatalisador de [Ru(bpy) 3 ] 2+, em condições anidras sob irradiação de luz azul por excitação de Ru (Esquema 8). Antes da realização desta reação foi necessário flambar o vial, onde foi feito a reação, para garantir que o sistema estava seco e esta reação foi feita em atmosfera modificada. A obtenção dos azacumestanos 9 foi planejada em uma rota de duas etapas empregando a catálise fotorredox para a obtenção da ligação C-C (Esquema 9). Onde a etapa final envolve a ciclização redutiva via reação de Candogan- Sundberg, onde finalmente será obtido os azacumestanos 11. 6

7 Posteriormente foi preparado duas 2-nitroanilinas (Esquema 10) substituídas para futuramente fazer sais de diazônio e realizar a arilação. A primeira foi feita a partir da nitração da p-toluidina 12a e segunda da nitração da p-anisidina 12b. Resultados Parciais Primeiramente foi realizado a síntese do sal de diazônio 6 (Esquema 11) a partir da anilina 13, disponível comercialmente. Este sal foi de fácil preparo, após o tempo de reação terminar havia um sólido formando, porém este sólido continha impurezas, sendo assim este foi dissolvido em acetona e depois recristalizado em éter. Foi obtido um produto sólido de coloração cinza tendo o rendimento de 75%. 7

8 Foi feito também a síntese do sal de diazônio 9 com a anilina comercial 13, sendo o produto 9 um sólido branco onde foi obtido um rendimento de 85% (Esquema 12). O sólido obtido após o tempo reacional foi dissolvido em acetona e posteriormente foi recristalizado em éter. O sal de diazônio 9 preparado anteriormente foi usado para realizar a arilação da cumarina 7, obtendo um rendimento de 62% (Esquema 13), sendo este produto um sólido branco. A formação do produto foi confirmado pelo RMN (Figura 6), onde observar todos os hidrogênios das regiões aromáticas e ao se comparar com o RMN da cumarina foi observado que o que era um dubleto se transformar em um singleto referente ao hidrogênios do alceno, mostrando que houve sim uma arilação, ocorrendo então a perda de um átomo de hidrogênio. 8

9 Figura 5: RMN-1H do composto 10 em DMSO-d 6 Obteve a cumarina substituídas 2 através da nitração de 1 segundo metodologia de Erb et al (2014), onde foi possível obter um rendimento de 75% sendo este um sólido branco. E em seguida, utilizou-se a 6-nitrocumarina obtida anteriormente para produzir a 6-aminocumarina 3 através da redução com uma solução de hidrazina 24% e o catalisador Niquel Raney, seguindo uma metodologia previamente desenvolvida pelo grupo de pesquisa, sendo possível obter 3,que é um sólido amarelado com rendimento de 88%.(Esquema 6) A confirmação da formação da 6-nitrocumarina, se dá através do espectro de RMN (Figura 7) onde foi possível identificar os 3 sinais do H aromático na região de 7,6-8,5 ppm indicando um anel trisubstituído. 9

10 Figura 6: RMN-1H do composto 2 em DMSO-d 6 A formação da 6-aminocumarina foi confirmada pelo mesmo método, onde foi possível identificar o sinal referente a amina ente 3,6-4,0. Figura 7: RMN-1H do composto 3 em DMSO-d 6 Para a obtenção da 7-metoxicumarina foi feito a metilação com iodeto de metila (Esquema 14), dando um sólido levemente amarelado com 95% de rendimento. Para a obtenção da 2-nitro-p-toluidina 11a foi feito a nitração com uma mistura sufonítrica na p-toluidina 10a, onde se obteve rendimento de 53%, sendo sólido de coloração marrom.(esquema 15). 10

11 A nitração da p-toluidina é confirmanda pelo espectro de RMN (Figura 9) onde, foi observado tanto os sinais da amina, metila e do hidrogênios aromáticos. Figura 8: RMN-1H do composto 11a em DMSO-d 6 Na obtenção do sólido laranja 2-nitro-p-anisidina 11b, foi feito a nitração com ácido nítrico na p-anisidina 10b, onde se obteve rendimento de 50% (Esquema 16). Também foi possível confirmar a nitração da p-anisidina pelo espectro de RMN (Figura 10). 11

12 Figura 9: RMN-1H do composto 11b em DMSO-d 6 Posteriormente foi feito a otimização da reação da cumarina 7 comercial com o sal de diazônio 6. A tabela de otimização (Tabela 1) foi baseada na metodologia proposta por Schroll et al(2012). Foram escolhidos três solventes polares, em condição anidra, onde podê-se observar o melhor resultado para o DMSO. Foi observado a formação de nitrobenzeno em todos os solventes analisados, essa formação prejudica o rendimento da reação. Isso ocorre devido à abstração de H das moléculas do solvente provocada pelo radical 2-nitrofenil. O segundo fator analisado foi a concentração do fotocatalisador, sendo observado que com 2 mol% se obtém o melhor rendimento. O aumento da concentração para 4 mol% não surtiu efeito no rendimento, indicando que altas concentrações podem vir a prejudicar a reação. Por fim, foi constatado que a reação com apenas 1 hora de duração atinge o rendimento de 62%, sendo este produto um sólido amarelo. A confirmação da formação de nitrobenzeno foi observada pelo CG-MS (Figura 11), onde foi usado como padrão interno o fluoreno. 12

13 Figura 10: GG-MS do composto 8 Foi possível também obter a confirmação do produto da fotoredox pelo RMN (Figura 12) de carbono 13. Figura 11: RMN-13C do composto 8 em DMSO-d 6 Conclusão Sendo assim, foi possível chegar a otimização a metodologia da reação fotoredox,confirmar a formação dos produtos desejados via RMN e obter o produto com 62% purificado. Serão feitas reações fotoredox com as cumarinas substituídas mostradas acima e também com o sais de diazônio providos do 2-nitroanilina com substituições, para a formação tantos dos produtos azacu- 13

14 mestanos como das arilações da cumarina, as quais passaram por testes farmacológicos para testar se há um potencial bioativo para Herpes. Referências Bibliográficas [1] Tucker, J.W. e Stephenson, C.R., J. Org. Chem. 2012, 77, [2] Romero, N.A. e Nicewicz, D.A., Chem. Rev. 2016, 116(17), [3] Cano-Yelo, H.; Deronzier, A.; J. Chem. Soc. Perkin Trans , 6, 1093 [4] De Almeida, et al. Quim. Nova. 2015, 38, [5] Prier, C. K.; Rankic, D. A.; MacMillan, D. W. C.; Chem. Rev. 2013, 113, 5322 [6] Ghosh, I. et al., Accounts of Chemical. 2016, 49, [7] Schroll, P. et al. ChemistryOpen, 2012, 1, [8] Fernando Cidade, T.; Natália, B.; Saulo Fernandes, A.; Daniel Fabio, K.; Solange Cristina, G.; Gilsane Lino von, P.; Vera Lucia, E.-L. Current Topics in Medicinal Chemistry 2014, 14, 2600.): [9] Keri, R.S. et al. Eur. J. Med. Chem. 2015, 100, [10] Pan G. et al Eur. Med. Chem. 2016, 122,