Cancer de mama: TNM 8a. Edição: principais mudanças e implicações na prática diária

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1 REVISÃO Cancer de mama: TNM 8a. Edição: principais mudanças e implicações na prática diária Breast cancer: TNM 8th Edition: major changes and implications in clinical practice Wesley Pereira Andrade 1 RESUMO O Câncer de Mama tem desafiado a sociedade moderna com sua alta incidência e mudança constante no tratamento oncológico de acordo aos modernos conhecimentos da biologia tumoral o que tem impactado diretamente no prognóstico dos pacientes. Para acompanhar esta grande evolução do tratamento do câncer de mama, o TNM 8a edição sofreu uma profunda transformação com a incorporação dos fatores biológicos diretamente na determinação do estadiamento desta patologia. Teremos agora o Estadiamento Anatômico, o Estadiamento Prognóstico Clínico (EPC) e Estadiamento Prognóstico Patológico (EPP). Ao invés das três variáveis clássicas (TNM), teremos agora sete variáveis diretamente incorporadas na definição do EPC e do EPP passando a ser reportado como: T N M G HER2 RE RP. Em alguns casos (pt1-t2 pn0 HER2- RE+) ainda teremos mais outra variável que é o Oncotype DX totalizando oito variáveis para a definição do Estadiamento Prognóstico Patológico neste subgrupo de pacientes. Outras ferramentas moleculares podem ser utilizadas em substituição ao Oncotype DX. Estas modificações trouxeram grande complexidade ao estadiamento do câncer de mama, mas com um importante ganho na capacidade de prognosticar os pacientes e definir melhores estratégias de tratamento. Descritores: Câncer de mama; Estadiamento; Biomarcadores; Metástases; Prognóstico ABSTRACT Breast Cancer has challenged modern society with its high incidence and constant change in cancer treatment according to the modern knowledge of tumor biology which has directly impacted the prognosis of patients. To follow this great evolution of the treatment of breast cancer, the TNM 8th edition underwent a profound transformation with the incorporation 1. Instituto de OncoMastologia, São Paulo, SP, Brasil. Conflitos de interesse: não há Autor correspondente: Wesley Pereira Andrade Instituto de OncoMastologia. R. Pamplona, 145 CJ 1412, Jardim Paulista CEP , São Paulo, SP, Brasil. wesley.andrade@hotmail.com Recebido em: 10 de Fevereiro de 2018 Aceito em: 23 de Março de 2018 DOI: /BJO A191 Braz J Oncol. 2018;14(48):1-13 1

2 Andrade WP of biological factors directly in determining the staging of this pathology. The new TNM have three stage groups: Anatomic Staging, Clinical Prognostic Stage (cps) and Pathological Prognostic Stage (pps). Instead of the three classical variables (TNM), now the new TNM have seven variables directly incorporated into the definition of the cps and pps, being reported as: T N M G HER2 ER PR. In some cases (pt1-t2 pn0 HER2- ER+) we will still have another variable that is Oncotype DX totaling eight variables for the definition of Clinical Prognostic Stage in this subgroup of patients. Other multigene panels may be used instead of Oncotype DX. These changes have brought great complexity to breast cancer staging, but with an important gain in the ability to predict patient s outcomes and to define better treatment strategies. Keywords: Breast cancer; Cancer staging; Biomarkers; Metastasis; Prognosis 1. INTRODUÇÃO O sistema de estadiamento TNM corresponde a uma padronização internacional para a Classificação dos Tumores Malignos. Consiste em um sistema que visa determinar o volume de doença (ou carga tumoral) de um indivíduo e agrupar pacientes com prognósticos semelhantes em determinada classe de prognóstico. O TNM é utilizado para determinar a propedêutica para o estadiamento sistêmico, guiar o tratamento e estimar o prognóstico do paciente com câncer. Além disso, facilita a comunicação e também a troca de informações entre os médicos em todo o mundo, bem como auxilia nas atividades epidemiológicos de controle do câncer. (1-3) 2. CONTEXTUALIZAÇÃO HISTÓRICA O sistema TNM foi desenvolvido por Pierre Denoix na França, entre os anos de 1943 e 1952 e vem sofrendo algumas transformações ao longo dos anos acompanhando o desenvolvimento da medicina e o melhor entendimento das patologias oncológicas. (3) biologia tumoral. A incorporação dos marcadores biológicos melhora de forma significativa a discriminação prognóstica em relação ao estadiamento anatômico. O TNM 8 a. edição entrou em vigor em 01/01/2018. (1,2) O TNM para o câncer de mama até a sétima edição era fundamentando na extensão anatômica da doença a fim de determinar o volume tumoral do paciente sem levar em conta o comportamento biológico do tumor. (3) No entanto, a 8a edição do TNM para câncer de mama, apresenta uma mudança importante de paradigma, uma vez que incorpora diretamente na determinação do TNM os biomarcadores baseados na imunoistoquímica e, eventualmente, nas ferramentas genômicas, demonstrando que o câncer de mama corresponde à várias entidades patológicas com comportamentos biológicos distintos e com curvas de sobrevida diferentes dentro de um mesmo volume de doença anatômica de acordo à Esta nova mudança de paradigma presente no novo TNM para o câncer de mama, tem desafiado a própria AJCC (American Joint Committee on Cancer) que é a entidade maior que coordenou o novo estadiamento. A 8a edição do TNM foi finalizada em outubro de 2016 com a ideia de ser introduzida na prática clínica a partir de 01/01/2017, mas que de acordo à complexidade do novo TNM e a necessidade de adaptação dos médicos e dos sistemas de saúde foi postergado para entrar em vigor em 01/01/2018. Inicialmente foi adotado dois estadiamentos para o câncer de mama.(1) Estadiamento anatômico: baseado no clássico TNM que já utilizamos há vários anos. 2 Braz J Oncol. 2018;14(48):1-13

3 Cancer de mama: TNM 8a. Edição: principais mudanças e implicações na prática diária Estadiamento prognóstico: Baseado no clássico TNM associado aos biomarcadores prognósticos (grau do tumor, status do HER2, status do receptor de estrógeno (RE) e status do receptor de progesterona (RP)) diretamente na determinação do estadiamento. Para os casos elegíveis foi incorporado também o OncotypeDX diretamente na determinação do TNM. novembro de 2017 o TNM 8 a edição para câncer de mama sofreu mais uma grande transformação passado a utilizar 3 estadiamentos. Este novo capítulo do TNM passou a se chamar TNM 8 a Edição para Câncer de Mama: Versão Atualizada. Além disso, as próprias curvas de sobrevida presentes na edição inicial foram revisadas e modificadas. (4) No entanto, a AJCC percebeu ao longo de 2017, que apenas estes dois estadiamentos não seriam suficientes para resolver todas as questões modernas sobre o estadiamento do câncer de mama. Em 10 de Agora teremos 3 estadiamentos: (4) Estadiamento anatômico Estadiamento prognóstico clínico Estadiamento prognóstico patológico 3. EDIÇÃO ATUALIZADA DO NOVO TNM: PRINCIPAIS MUDANÇAS O novo TNM traz importantes mudanças que impactam diretamente na prática clínica de todos os que militam na área da oncologia mamária como abaixo relatado. (1,2,4,5) 3.1 Adoção de 3 grupos de estadiamento Estadiamento Anatômico (EA) O EA é baseado unicamente na extensão anatômica do câncer de mama conforme definido pelas categorias T, N e M de acordo aos dados provenientes da história clínica, exame físico e estudos de imagem (quando indicados). Destinado a ser usado em todo o mundo independente da disponibilidade dos biomarcadores. Os tumores são classificados com base no tipo de tumor primário (invasivo ou in situ), tamanho (T) do componente invasivo, presença ou ausência de envolvimento regional dos linfonodos (N) e presença ou ausência de metástases à distância (M). O estadiamento anatômico depende da combinação particular das características do T, N e M Estadiamento Prognóstico Clínico (EPC) O EPC é baseado em informações provenientes da história clínica, exame físico, exames de imagem e estudos citológicos ou histológicos realizados antes do tratamento. O estadiamento prognóstico clínico inclui ct, cn, c/pm, grau do tumor (G), HER2, RE e RP. Não se aplica o uso de assinaturas genômicas no EPC. O EPC visa fornecer orientação para o tratamento inicial e se aplica para todos os pacientes independe da sequência inicial de tratamento (por exemplo, cirurgia inicial seguida de terapia adjuvante versus terapia neoadjuvante) Estadiamento Prognóstico Patológico (EPP) O EPP se aplica apenas aos pacientes submetidos à ressecção cirúrgica como tratamento inicial do câncer de mama. Baseia-se na associação das informações clínicas, dados anatomopatológicos provenientes da peça cirúrgica associados aos resultados dos fatores prognósticos. Consiste na combinação dos seguintes dados: pt, pn, c/pm, G, HER2, RE e RP. As assinaturas genômicas podem ser utilizadas no EPP como um potencial modificador de estadiamento, quando disponíveis, mas seu uso não é obrigatório ainda que a paciente seja potencialmente elegível para tal teste. As pacientes candidatas à realização das assinaturas genômicas consistem naquelas com tumores pt1-2 pn0, HER2 negativo e RE positivo. O EPP não é aplicável para pacientes que receberam terapia neoadjuvante. /II Braz J Oncol. 2018;14(48):1-13 3

4 Andrade WP 3.2 Remoção do carcinoma lobular in situ (CLIS) da categoria ptis da categorização T O CLIS passou a ser definido e tratado como uma entidade benigna tendo sido removido do estadiamento TNM O tamanho máximo do tumor invasivo (T) é uma estimativa do volume do tumor. Pequenos focos microscópicos satélites em torno do tumor primário não alteram de forma apreciável o volume do tumor e não são adicionados ao tamanho máximo do tumor. A soma dos tumores contíguos aumenta indevidamente o T e induz ao supertratamento do paciente, sendo definitivamente desencorajada pela AJCC. 3.3 Definição das regras de arredondamento Como regra geral, o tamanho do tumor deve ser determinado em milímetros no seu valor cheio e sem frações com arredondamento para o valor cheio mais próximo (exemplo, tumor de 5,9 mm deve ser reportado como 6 mm) Para os tumores entre 1,0 e 1,5 mm a regra acima não se aplica, sendo este intervalo de tamanho uma exceção. Os tumores acima de 1,0 milímetro devem ser arredondados para 2 mm de modo a não serem classificados como carcinomas microinvasivos (T1mi) que são definidos como focos tumorais invasivos de 1,0 mm ou menores (exemplo, tumor de 1,2 mm deve ser reportado como 2 mm). 3.4 Definição das regras de determinação do T Nos casos de múltiplos tumores identificados clinicamente e/ou por exame anatomopatológico, sua presença deve ser documentada utilizando o modificador (m) para a categoria T. Esta nova edição continua usando apenas a dimensão máxima do maior foco tumoral para a determinação do ct e pt. No caso de tumores múltiplos essas medidas não devem ser adicionadas Melhor definição do T4b. Nódulos tumorais satélites na pele e na derme identificados ao exame microscópico, na ausência de ulceração epidérmica ou edema de pele (peau d orange clínico) não se qualificam como T4b. Tais tumores devem ser categorizados de acordo com o tamanho tumoral. 4. DEFINIÇÃO DAS REGRAS DE DETERMINAÇÃO DO N 4.1 Definição do tamanho da metástase linfonodal (pn) Os critérios para a determinação da medida patológica da metástase em linfonodos foram claramente definidos. O depósito tumoral contínuo de maior tamanho deve ser utilizado para a determinação do pn. Depósitos tumorais satélites adjacentes não devem ser adicionados. 4.2 Clarificação do uso da categoria cnx A categoria cnx não é uma categoria válida a menos que os linfonodos regionais tenham sido removidos previamente e não possam ser examinados por imagem ou exame clínico. Mesmo quando os gânglios linfáticos regionais foram previamente removidos, se nenhuma doença for identificada na cadeia linfonodal regional (axila, fossa infra e supraclavicular e cadeia torácica interna) por imagem ou exame clínico, ela deve ser categorizada como cn0. 4 Braz J Oncol. 2018;14(48):1-13

5 Cancer de mama: TNM 8a. Edição: principais mudanças e implicações na prática diária 4.3 Clarificação do uso da categoria pnx Diferentemente do relatado acima, categoria pnx será algo mais frequentemente utilizado que a categoria cnx. A categoria pnx será utilizada quando os gânglios linfáticos regionais não puderem ser avaliados patologicamente (por exemplo, não removidos para estudo patológico). 4.4 Clarificação do uso da categoria cn1mi linfonodo sentinela foi realizada antes da ressecção do tumor primário, o que provavelmente ocorrerá em casos tratados com quimioterapia neoadjuvante (QTN) no qual a pesquisa de linfonodo sentinela foi realizada antes do início da QTN. Como o tratamento cirúrgico definitivo não ocorreu ainda e só temos o gânglio sentinela identificado neste cenário, a categorização que se aplica ainda é clínica utilizando-se a letra (c) em detrimento do uso do p (patológico). O uso do modificados p só se aplica nos casos no qual o tratamento definitivo já foi realizado. A categoria cn1mi raramente será utilizada, mas pode ser apropriado nos casos em que a biópsia do 5. DEFINIÇÃO DAS REGRAS DE DETERMINAÇÃO DO M 5.1 Determinação que pm0 não é uma categoria válida : todo paciente designado como M0 é clínico. 5.2 Uso do cm0: ausência de metástase sistêmica na avaliação pela história clínica e aos métodos de imagem (quando indicados). 5.3 Uso do cm1: presença de alteração clínica ou imaginológica suspeita de metástase sistêmica. 5.4 Uso do pm1: Para os casos que são cm1, e no qual a doença de cm1 foi confirmada por biópsia, então pm1 deve ser usado. 5.5 Uso do cmx e pmx: MX não é uma categoria válida e não deve ser utilizada. 6. DEFINIÇÃO DAS REGRAS PARA DETERMINAÇÃO DO T E DO N APÓS A REALIZAÇÃO DE TRATAMENTOS NEOADJUVANTE 6.1 Categorização patológica do T após quimioterapia neoadjuvante (ypt) A categoria T (ypt) é baseada no maior foco contínuo de câncer invasivo residual, se presente. A fibrose adjacente ao carcinoma invasivo residual ou a fibrose presente entre focos de câncer residual não deve ser incluída na dimensão máxima de ypt. Quando estão presentes múltiplos focos de tumor residual, o modificador (m) deverá ser utilizado. O laudo anatomopatológico deve incluir uma descrição da extensão do tumor residual explicando a base para a categorização de ypt. 6.2 Categorização patológica do N após quimioterapia neoadjuvante (ypn) O maior foco contínuo de câncer residual nos gânglios linfáticos, se presente, é usado para a categorização do ypn. Fibrose relacionada ao tratamento neoadjuvante associado a depósitos de tumor linfonodal residual ou fibrose entre focos de câncer residual não deverá ser incluída na determinação da dimensão e na classificação do ypn. 6.3 Definição de resposta patológica completa O novo TNM define como resposta patológica completa a ausência de tumor invasivo residual em mama e axila incluindo ausência de tumor invasivo em vasos sanguíneos e vasos linfáticos. ypt0 ypn0» pcr yptis ypn0» pcr Braz J Oncol. 2018;14(48):1-13 5

6 Andrade WP 6.4 Categorização da doença metastática sistêmica com resposta completa após terapia neoadjuvante Se um paciente é categorizado como M1 (clínico ou patológico) antes ou durante a terapia neoadjuvante, este paciente será sempre categorizado como M1 após a terapia neoadjuvante, independentemente da resposta observada à terapia. Nível de evidência: N/A 7. DEFINIÇÃO PARA AS REGRAS PARA DETERMINAÇÃO DO GRAU TUMORAL 7.1 Grau tumoral para os Carcinoma ductal in situ Para os Carcinoma in situ o grau que é utilizado no novo TNM é o grau nuclear (Tabela 1) Tabela 1. Grau nuclear para carcinoma ductal in situ G GX G1 G2 G3 Definição do grau Grau nuclear não pode ser avaliado Grau nuclear baixo Grau nuclear intermediário Grau nuclear alto 7.2 Grau tumoral para os carcinomas invasivo Para os carcinomas invasivos utiliza-se o grau histológico definido pelo sistema de classificação histológica de Scarff, Bloom e Richardson (6,7), atualizado e padronizado pelo grupo de Nottingham (Tabela 2). Tabela 2. Critérios de Nottingham para a classificação do grau tumoral Característica Critérios Nota Grau de diferenciação (formação tubular) Índice Mitótico (10 CGA) Pleomorfismo nuclear >75% % 2 <10% Ausente ou mínimo 1 Moderado 2 Acentuado 3 Interpretação Grau histológico combinado Escore Baixo grau (I) 3-5 Grau intermediário (II) 6-7 Alto Grau (III) Braz J Oncol. 2018;14(48):1-13

7 Cancer de mama: TNM 8a. Edição: principais mudanças e implicações na prática diária 8. USO DOS BIOMARCADORES Os biomarcadores ou fatores prognósticos para câncer de mama elegidos para o novo TNM são: A confirmação do status do HER2 é realizada mais frequentemente através do uso de imunoistoquímica e, para os casos considerados duvidosos (score 2+) devem ser encaminhados para confirmação por técnica de hibridação in situ (ISH), mais comumente pelos métodos de FISH ou CISH para avaliar o número de cópias de genes. Todos as definições seguem critérios do Colégio Americano de Patologia (CAP) para definição de positividade. 8.1 Receptor de estrógeno (RE) Um tumor é considerado RE positivo se 1% ou mais de células tumorais coram para a respectiva proteína, independentemente da intensidade da coloração. 8.2 Receptor de progesterona (RP) Um tumor é considerado RP positivo se 1% ou mais de células tumorais coram para a respectiva proteína, independentemente da intensidade da coloração. 8.3 HER2 Imunoistoquímica: Status do HER2: Negativo: 0 ou 1+ Duvidoso: 2+ (realizar FISH ou CISH) Positivo: 3+ Hibridação in situ (FISH ou CISH): HER2 positivo: Razão HER2/CEP17 2,0 OU Razão HER2/CEP17 < 2,0 COM contagem de sinais de HER2 6,0 HER2 duvidoso: Razão HER2/CEP17 < 2,0 COM contagem de sinais de HER2 4,0 e < 6,0 HER2 negativo: Razão HER2/CEP17 < 2,0 COM contagem de sinais de HER2 < 4,0 9.0 INCLUSÃO DAS PLATAFORMAS GENÔMICAS O novo TNM adotou o uso de assinaturas genéticas como mais um fator prognóstico e possíveis modificadores no estadiamento. Os testes genômicos devem ser utilizados apenas quando disponíveis e não são obrigatórios para a definição do estadiamento prognóstico patológico (EPP). Quando disponíveis, serão denominados como modificadores do estadiamento (do inglês, Stage Modifiers). Os painéis multigênicos, de acordo ao novo TNM, podem fornecer importantes informações prognósticas e preditivas de terapia e que complementam o pt, pn, M e os biomarcadores na determinação do EPP. Os critérios de indicação para uso de qualquer ferramenta genômica adotada neste TNM são: tumores pt1-t2 pn0 com RE positivo e HER2 negativo. (1,4,8,9) Se o teste genômico não for realizado, ou se for executado e o escore vier como alto risco o EPP é atribuído com base nas categorias anatômicas e biomarcadores como de forma habitual. A AJCC, até o presente momento, incluiu em suas tabelas um único painel multigênicos na determinação do Estágio Prognóstico Patológico, que é o OncotypeDX, mas cita que outros testes genômicos (Mammaprint, Breast Cancer Index, EndoPredict e ProSigna ) podem ser igualmente úteis para a tomada de decisões clínicas. (1,4) 9.1 OncotypeDX (Teste genômico de 21 genes) Para pacientes com tumores T1-T2 N0 M0 com RE positivo e HER2 negativo, um OncotypeDX Braz J Oncol. 2018;14(48):1-13 7

8 Andrade WP com Recurrence Score (RS) inferior a 11 coloca o tumor na mesma categoria prognóstica que T1a-T1b N0 M0 e lhes é atribuído um estágio prognóstico patológico IA. O estudo que valida com nível 1 de evidência este teste com ponto de corte como baixo risco (RS<11) é o estudo TAILORx demonstrando uma sobrevida livre de recorrência à distância de 99,3% em cinco anos. (8) 9.2 Breast Cancer Index (BCI) Para pacientes com tumores T1-T2 N0 M0 com RE positivo e HER2 negativo um BCI baixo risco (low-risk) coloca o tumor na mesma categoria prognóstica que T1a-T1b N0 M0 (EPP IA). I 9.3 EndoPredict Para pacientes com tumores T1-T2 N0 M0 com RE positivo e HER2 negativo o EndoPredict baixo risco (low-risk) coloca o tumor na mesma categoria prognóstica que T1a-T1b N0 M0 (EPP IA). 9.4 Mammaprint (Teste genômico de 70 genes) Para pacientes com tumores T1-T2 N0 M0 com RE positivo e HER2 negativo o Mammaprint baixo risco (low-risk) coloca o tumor na mesma categoria prognóstica que T1a-T1b N0 M0 (EPP IA). O uso da assinatura prognóstica de 70 genes foi avaliado pelo estudo prospectivo chamado estudo MIN- DACT que demostra que pacientes de baixo risco genômico tem exceleste curva de sobrevida mesmo sem quimioterapia. O MINDACT foi aprovado para uso também pela ASCO (Sociedade Americana de Oncologia Clínica) em (9,10) I (de acordo ao manual da AJCC) 9.5 PAM 50 (ProSigna) Para pacientes com tumores T1-T2 N0 M0 com RE positivo e HER2 negativo o PAM 50 (ProSigna) baixo risco (low-risk) coloca o tumor na mesma categoria prognóstica que T1a-T1b N0 M0 (EPP IA). I I 8 Braz J Oncol. 2018;14(48):1-13

9 Cancer de mama: TNM 8a. Edição: principais mudanças e implicações na prática diária 10. NOVO ESTADIAMENTO TNM 10.1 Definições do tumor primário (t) clínico e patológico Tabela 3. Definições do tumor primário (3,4) Categoria T T0 Tis (DCIS) Tis (Paget) T1 T1mi T1a T1b 1c T2 T3 Critérios Não há evidência de tumor primário Carcinoma ductal in situ Doença de Paget do mamilo sem tumor na mama Tumor 20 mm Tumor 1 mm Tumor > 1 mm e 5 mm Tumor > 5 mm e 10 mm Tumor > 10 mm e 20 mm Tumor > 20 mm e 50 mm Tumor > 50 mm T4 Tumor de qualquer tamanho com extensão direta à parede torácica e/ou à pele (ulceração ou nódulos macroscópicos) T4a Tumor com extensão à parede torácica (costelas, músculos intercostais, músculo serrátil anterior, mas não inclui invasão do músculo peitoral de forma isolada) T4b Nódulos cutâneos satélites macroscópicos e/ou ulceração e/ ou edema (inclusive "casca de laranja /"peau d'orange"). T4c Tumor com presença de ambos acima (T4a e T4b associados) T4d Carcinoma inflamatório 10.2 Definições dos linfonodos regionais clínico (cn) Tabela 4. Definições clínicas dos linfonodos regionais (cn) (3,4) Categoria N Critérios cn cnx Linfonodos regionais não podem ser avaliados (p. ex., por terem sido previamente removidos) cn0 Ausência de metástase em linfonodos regionais cn1 Metástase em linfonodo(s) axilar(es), nível I/II, móvel(eis) cn2a Metástase em linfonodo(s) axilar(es), nível I/II, fixos uns aos outros ou a outras estruturas cn2b Metástase apenas em linfonodo(s) mamário(s) interno(s), na ausência de metástase em linfonodo(s) axilar(es) cn3a Metástase em linfonodo(s) intraclavicular(es), nível III cn3b cn3c Metástase em linfonodo(s) mamário(s) interno(s) e axilar(es) Metástase em linfonodo(s) supraclavicular(es) Braz J Oncol. 2018;14(48):1-13 9

10 Andrade WP 10.3 Definições dos linfonodos regionais patológico (pn) (3,4) Tabela 5. Definições patológicas dos linfonodos regionais (pn) Categoria T pnx pn0 Critérios Linfonodos regionais não podem ser avaliados (não removidos para estudo ou previamente removidos) Ausência de metástase em linfonodos regionais ou presença de células tumorais isoladas (CTI) pn0(i+) Células tumorais isoladas (depósito de células neoplásicas < 0,2 mm, < 200 células aproximadamente) pn0(mol+) pn1mi pn1a pn1b pn1c pn2a pn2b pn3a Achados moleculares positivo por RT-PCR e ausência de CTI Micrometástase (depósito de células neoplásicas > 0,2 mm e 2,0 mm, > 200 células aproximadamente) 1-3 linfonodo(s) axilar(es) comprometido(s) em nível I/II (pelo menos uma metástase > 2 mm) Metástase microscópica em linfonodo(s) mamário(s) interno(s) detectada por dissecção de linfonodo sentinela, porém não clinicamente aparente pn1a e pn1b associados 4-9 linfonodos axilares comprometido(s) em nível I/II (pelo menos uma metástase > 2 mm) Metástase em linfonodo(s) mamário(s) interno(s) detectada clinicamente, na ausência de metástase em linfonodos axilares 10 linfonodos axilares comprometidos em nível I/II (pelo menos uma metástase > 2 mm) ou pn3b Metástase em linfonodo(s) infraclavicular(es), nível III pn1a ou pn2a com metástase clinicamente aparente em linfonodo(s) mamário(s) interno(s) aos métodos de imagem (cn2b) ou pn3c pn2a na presença de linfonodos mamários internos com metástase microscópica detectada por dissecção de linfonodo sentinela, porém não clinicamente aparente Metástase em linfonodo(s) supraclavicular(es) 10 Braz J Oncol. 2018;14(48):1-13

11 Cancer de mama: TNM 8a. Edição: principais mudanças e implicações na prática diária 10.4 Estadiamento anatômico O estadiamento anatômico poderá ser utilizado globalmente independentemente de se ter ou não os biomarcadores disponíveis.(3,4) Tabela 6. Estadiamento anatômico T N M Estadiamento anatômico TIS N0 M0 0 T1 N0 M0 IA T0 N1mi M0 IB T1 N1mi M0 IB T0 N1 M0 IIA T1 N1 M0 IIA T2 N0 M0 IIA T2 N1 M0 IIB T3 N0 M0 IIB T0 N2 M0 IIIA T1 N2 M0 IIIA T2 N2 M0 IIIA T3 N1 M0 IIIA T3 N2 M0 IIIA T4 N0 M0 IIIB T4 N1 M0 IIIB T4 N2 M0 IIIB Qualquer T N3 M0 IIIC Qualquer T Qualquer N M1 IV T1 inclui T1mi. Os tumores T0 e T1 com micrometástases linfonodais (N1mi) são definidos como estádio IB. Os tumores T2, T3 e T4 com micrometástases linfonodais (N1mi) são definidos com categoria N1. A designação pm0 não é válida; qualquer M0 é clínico. Se um paciente apresentar doença M1 antes da terapia sistêmica neoadjuvante, o estadio é estadio IV e permanece no estadio IV, independentemente da resposta à terapia neoadjuvante. O estadiamento após a terapia neoadjuvante é indicada com um prefixo "yc" ou "yp" para a classificação T e N. Não há um grupo de estadio anatômico atribuído se houver uma resposta patológica completa (pcr) à terapia neoadjuvante, devendo ser reportado apenas como ypt0 ypn0 cm Estadiamento prognóstico clínico O estadiamento prognóstico clínico aplica-se a todos os pacientes com câncer de mama que tenham disponíveis os dados do TNM e dos biomarcadores. As informações provenientes do perfil genômico não são incluídas no estadiamento prognóstico clínico. Devido à extensão das tabelas de estadiamento prognóstico clínico as mesmas não estarão disponíveis neste artigo. Para visualizar as tabelas oficiais de estadiamento prognóstico clínico acesse o site da AJCC: deskreferences/pages/breast-cancer-staging.aspx 10.6 Estadiamento prognóstico patológico O estadiamento prognóstico patológico aplica-se aos pacientes com câncer de mama tratados com cirurgia como tratamento inicial. Inclui toda a informação utilizada para o estadiamento clínico associada às descobertas proporcionadas pela cirurgia e os achados anatomopatológico patológicos decorrente desta abordagem cirúrgica. Braz J Oncol. 2018;14(48):

12 Andrade WP Os testes genômicos podem ser utilizados no EPP, quando disponíveis, para os casos pt1-t2 pn0 RE positivo e HER2 negativo, mas seu uso não é obrigatório. O estadiamento prognóstico patológico não se aplica a pacientes tratados com quimioterapia neoadjuvante ou radioterapia neoadjuvante. Devido à extensão das tabelas de estadiamento prognóstico patológico as mesmas não estarão disponíveis neste artigo. Para visualizar as tabelas oficiais de estadiamento prognóstico patológico acesse o site da AJCC: cancerstaging.org/references-tools/deskreferences/ Pages/Breast-Cancer-Staging.aspx 10.7 Perfil genômico como modificador do estadiamento prognóstico patológico Para pacientes com tumores pt1n0m0 ou pt2n0m0, HER2 negativo e RE positivo, se o OncotypeDX for realizado e o índice de recorrência (Recurrence Score) for inferior a 11, este paciente será classificado no estadiamento prognóstico patológico IA. Tabela 9: OncotypeDX com Recurrence Score <11 TNM Grau HER2 RE RP Estadiamento prognóstico patológico T1 N0 M0 T2 N0 M0 Qualquer Negativo Positivo Qualquer IA 1. A realização de testes genômicos NÃO é necessário para atribuir o estadiamento prognóstico patológico. 2. Se o OncotypeDX não for realizado ou não estiver disponível, ou se for executado e o Recurrence Score for maior ou igual a 11, então o Estadiamento Prognóstico Patológico será atribuído baseado no TNM associado aos biomarcadores como de forma habitual. 3. O OncotypeDX foi o único painel multigênicos incluído diretamente no novo TNM até o momento que este artigo foi escrito para classificar o paciente na tabela do estágio prognóstico patológico. A AJCC, a pesar de não ter incluído os demais perfis genômicos (Mammaprint, Breast Cancer Index, EndoPredict e ProSigna ) diretamente na tabela, aceita que estas ferramentas com resultado compatível com baixo risco genômico teriam prognóstico semelhante ao OncotypeDX com RS < DISCUSSÃO A oitava edição do TNM para câncer de mama sofreu uma importante transformação com uma mudança radical de paradigma. Baseia-se no sistema de estadiamento TNM original que é alicerçado nas características anatômicas e histológicas do tumor com a determinação do volume de doença associada a adição de vários biomarcadores (grau tumoral, HER2, RE e RP) a fim de melhor entender a correlação do volume da doença associada ao comportamento biológico do tumor. Uma paciente com um tumor T3 N0 M0, G1 triplo positivo tem um prognóstico completamente diferente de uma outra paciente com um mesmo volume de doença (T3 N0 M0), mas sendo G3 e triplo negativo. Esta nova edição utiliza 3 grupos de estadiamentos para o câncer de mama: Estadiamento Anatômico, Estadiamento Prognóstico Clínico e o Estadiamento Prognóstico Patológico com curvas distintas de sobrevida em determinadas configurações de acordo ao agrupamento do T N M G HER2 RE RP e eventualmente de um teste genômico. (4) De acordo ao uso dos testes genômicos diretamente dentro do novo TNM, será possível identificar um grupo de pacientes com câncer de mama (pt1-t2 N0 HER2- RE+) com um prognóstico tão favorável que poderia não fazer uso de quimioterapia sistêmica ainda que tivesse um volume de doença que potencialmente indicaria tratamento citotóxico baseado 12 Braz J Oncol. 2018;14(48):1-13

13 Cancer de mama: TNM 8a. Edição: principais mudanças e implicações na prática diária nas características anatômicas. Pacientes com testes genômico de baixo risco são agrupados no estadiamento prognóstico patológico IA. De acordo ao acesso global à realização dos testes genômicos, o seu uso não é obrigatório para determinar o estadiamento, mas é recomendável nos países e circunstâncias onde o mesmo possa ser viabilizado. (1,4,11) O novo TNM traz importantes mudanças que implicam diretamente na prática clínica, na forma como iremos descrever os prontuários e relatórios médicos, na forma como discutiremos os casos clínicos e na forma como o sistema de saúde irá se comunicar em todo o mundo demandando atualização constante. Todos os provedores de saúde ao redor do mundo deverão adotar, na medida do possível, a utilização dos 3 grupos de estadiamentos. O processo inicial do uso destes 3 estadiamentos será um pouco difícil, pois é extremamente complexo e de difícil memorização, fazendo com que consultemos as tabelas correspondentes ao EA, EPC e EPP ou outras modalidades eletrônicas. (12) No entanto, o uso deste novo estadiamento traz um enorme refinamento ao entendimento do prognóstico do paciente com câncer de mama. REFERÊNCIAS 1. Amin MB, Edge SB, Greene FL. AJCC (American Joint Committee on Cancer) Cancer staging manual. 8th ed. Chicago: Springer; Brierley JD, Gospodarowicz MK, Wittekind C. TNM classification of malignant tumours. 8th ed. New Jersey: Wiley-Blackwell; TNM: classificação de tumores malignos. Instituto Nacional do Câncer. 7a ed.rio de Janeiro: Inca; Hortobagyi G, Connolly JL, D Orsi CJ, Edge SB, Mittendorf EA, et al. Updated breast Chapter for 8th Edition. November 10th, Chicago: American Joint Committee on Cancer; c Giuliano AE, Connolly JL, Edge SB, Mittendorf EA, Rugo HS, Solin LJ, et al. Breast Cancer-Major changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual. CA Cancer J Clin. 2017;67(4): Elston CW, Ellis IO. Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up. Histopathology. 1991;19(5): Elston EW, Ellis IO. Method for grading breast cancer. J Clin Pathol. 1993;46(2): expression assay in breast cancer. N Engl J Med. 2015; 373(21): Cardoso F, van't Veer LJ, Bogaerts J, Slaets L, Viale G, Delaloge S, Pierga JY, Brain E, Causeret S, DeLorenzi M, Glas AM, Golfinopoulos V, Goulioti T, Knox S, Matos E, Meulemans B, Neijenhuis PA, Nitz U, Passalacqua R, Ravdin P, Rubio IT, Saghatchian M, Smilde TJ, Sotiriou C, Stork L, Straehle C, Thomas G, Thompson AM, van der Hoeven JM, Vuylsteke P, Bernards R, Tryfonidis K, Rutgers E, Piccart M; MINDACT Investigators. 70-Gene signature as an aid to treatment decisions in early-stage breast cancer. N Engl J Med. 2016;375(8): Krop I, Ismaila N, Andre F, Bast RC, Barlow W, Collyar DE, et al. Use of biomarkers to guide decisions on adjuvant systemic therapy for women with early-stage invasive breast cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Focused Update. J Clin Oncol. 2017;35(24): Chavez-MacGregor M, Mittendorf EA, Clarke CA, Lichtensztajn DY, Hunt KK, Giordano SH. Incorporating tumor characteristics to the American Joint Committee on Cancer Breast Cancer Staging System. Oncologist. 2017;22(11): Andrade WP. TNM8 Breast Cancer Calculator [Internet]. Apple Inc. c2018. [cited 2018 Mar 19]. Available from: 8. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, Pritchard KI, Albain KS, Hayes DF,et al. Prospective validation of a 21-gene Braz J Oncol. 2018;14(48):