Câncer do Rim Localizado Melhores evidências para decisão clínica

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1 Câncer do Rim Localizado Melhores evidências para decisão clínica Walter Koff Nelson Rodrigues Netto Jr. Ubirajara Ferreira Antônio Carlos Lima Pompeo Francisco Flávio Horta Bretas Marcus Sadi Otávio Clark 6ª Reunião do CoBEU Fortaleza, 15 de abril de 2005

2 Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP) (Câmara Brasileira do Livro, SP, Brasil) Câncer do rim localizado : melhore evidências para decisão clínica. -- São Paulo : PlanMark, 2005 Vários Autores. Acima do título: CoBEU - Comitê Brasileiro de Estudos em Uro-oncologia. Bibliografia. 1. Rins - Câncer 2. Rins - Cirurgia I. Título. CDD NLM-WJ Câncer do rim localizado : Cirurgia : Medicina Cirurgia : Câncer do rim localizada : Medicina Índices para catálogo sistemático: 2005 PlanMark Ltda - Planejamento Editorial e Marketing de Relacionamento Av. Afonso Mariano Fagundes, Conj. 3 - Planalto Paulista São Paulo - SP - CEP: Tel.: (11) pmark@pmark.com.br Todos os direitos reservados. Nenhuma parte deste material poderá ser reproduzida ou transmitida, sejam quais forem os meios empregados, sem a autorização prévia por escrito da PlanMark S/C Ltda. 2

3 ÍNDICE Introdução... Pág. 05 Método... Pág. 06 Perguntas utilizadas... Pág Há indicação de cirurgia radical convencional? Se sim, para quais pacientes? Qual benefício esperar?... Pág Há indicação de cirurgia videolaparoscópica? Se sim, qual a eficácia relativa desta comparada à convencional e que benefícios relativos podemos esperar?... Pág Há indicação de linfadenectomia e de adrenalectomia nos casos a serem operados? Se sim, quais os benefícios desta abordagem?... Pág Em relação à nefrectomia parcial, quais as indicações, as vantagens e os resultados?... Pág Quais os exames de estadiamento necessários para determinar a extensão real do tumor no pré-operatório?...pág Há indicação de Tratamento Adjuvante ou Neoadjuvante?... Pág. 17 Referências...Pág. 19 Autores... Pág. 22 3

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5 INTRODUÇÃO O Câncer renal localizado, quando adequadamente tratado, apresenta sobrevida câncer-específica em cinco anos para tumores localizados, estágio T1, ao redor de 90% (1). Os estudos de Robson et al. (2), feitos ainda na década de 1960, estabeleceram a nefrectomia radical como tratamento padrão com intenção curativa para o carcinoma localizado de rim. Desde então, várias estratégias de tratamento têm sido tentadas, seja com o intuito de melhorar sobrevida ou de preservar o rim. Técnicas, como laparoscopia e nefrectomia parcial, vêm se desenvolvendo ao longo dos anos e ganham espaço na prática clínica (3-6). Tentativas para o desenvolvimento de tratamentos adjuvantes também têm sido feitas, utilizando imunoterapia, radioterapia e quimioterapia (7-9). O estadiamento do câncer renal é peça fundamental para a elaboração da melhor estratégia terapêutica. Novos exames apareceram (10-13). Qual sua importância real? O objetivo desta reunião do CoBEU foi determinar as melhores evidências para: diagnóstico, estadiamento e tratamento do câncer renal localizado. Comitê Brasileiro de Estudos em Uro-oncologia (CoBEU) Walter Koff (TiSBU) Nelson Rodrigues Netto Jr. (TiSBU) - Presidente Ubirajara Ferreira (TiSBU) - Secretário Antônio Carlos Lima Pompeo (TiSBU) Francisco Bretas (TiSBU) Marcus Sadi (TiSBU) Otávio Clark (Oncologista) 5

6 MÉTODO Como de hábito nos trabalhos do CoBEU, uma revisão estruturada da literatura foi realizada nas bases de dados do MEDLINE, CENTRAL e DARE, buscando identificar os estudos com desenho metodológico mais adequados para responder às questões propostas, conforme descrito anteriormente (14). Para questões sobre tratamento, incluímos preferencialmente metanálises e estudos randomizados. Para questões de diagnóstico, incluímos estudos de acurácia que comparassem o método em questão contra um padrãoouro. Apenas em situações em que estes estudos com o melhor desenho metodológico não existiam, foi permitido o uso de outros desenhos. Mais de 3500 referências foram recuperadas pelas estratégias de busca. Destas, 231 foram selecionadas inicialmente e mais 64 foram adicionadas pelos redatores de cada pergunta. Um total de 295 estudos originais foi analisado e 101 foram incluídos no texto final. Para cada questão, foi elaborado, previamente, um sumário dos estudos. Este sumário foi enviado com antecedência para cada um dos participantes, que puderam avaliar, criticar e rascunhar suas próprias sugestões. Durante o encontro, cada um dos responsáveis apresentou seu trabalho, e foi feita uma discussão entre os membros, que fizeram as modificações que o grupo julgou pertinentes. O texto final é resultado da concordância explícita de todos os membros. Com base na qualidade das informações científicas disponíveis, uma recomendação foi emitida segundo os Níveis de Evidências (NE) e na concordância entre os membros do painel. Para questões de tratamento, utilizamos a adaptação da classificação do Centre for Evidence Based Medicine de Oxford (15), reproduzida na Tabela 1, com a correspondente recomendação proposta pela Associação Médica Brasileira (AMB), descrita previamente (14). Para as questões de diagnóstico, foram utilizados a classificação e Graus de Recomendação (GR) do Centre for Evidence Based Medicine de Oxford (15) (Tabela 2). O uso de níveis de evidências permite que o leitor identifique com facilidade qual a qualidade da informação científica sustenta as recomendações feitas pelos especialistas. Uma recomendação de níveis A ou B é baseada em estudos de alta qualidade científica e deveria ser adotada na prática médica na absoluta maioria dos casos, salvo naqueles que fujam do habitual. Já uma recomendação com níveis C ou D é baseada em informações científicas de qualidade menor, e o julgamento do especialista no cotidiano deve ter um papel mais preponderante sobre adotá-la ou não. Nesta edição, por necessidade explícita devido ao tema, estaremos utilizando, em alguns pontos, o nível de evidência 1c, que não consta na tabela simplificada disponível (Tabela 1), mas que pode ser visto na tabela completa de Oxford (15). Este nível de evidência é um nível especial que serve para classificar como evidência do melhor nível aqueles estudos sem grupo-controle, mas que têm um impacto tal em um resultado clínico que recebe a classificação de mais alto nível de confiabilidade (NE 1). Apesar de raríssimos, estudos não-controlados que mudam em definitivo o curso natural de uma doença são extremamente importantes e merecem esta deferência. Neste CoBEU, o NE 1c poderá ser visto em algumas análises sobre cirurgia. Este e os outros trabalhos do CoBEU podem ser vistos na nova home page do CoBEU O CoBEU pode ser contatado pelo cobeu@cobeu.com.br. Críticas e sugestões são muito bem-vindas. Apesar de contarmos com o apoio da indústria farmacêutica, esta não teve qualquer influência sobre as informações apresentadas, na discussão nem na redação do texto, formal ou informal. 6

7 PERGUNTAS UTILIZADAS 1. Há indicação de cirurgia radical convencional? Se sim, para quais pacientes? Qual benefício esperar? 2. Há indicação de cirurgia videolaparoscópica? Se sim, qual a eficácia relativa desta comparada à convencional e que benefícios relativos podemos esperar? 3. Há indicação de linfadenectomia e de adrenalectomia nos casos a serem operados? Se sim, quais os benefícios desta abordagem? 4. Em relação à nefrectomia parcial, quais as indicações, as vantagens e os resultados? 5. Quais os exames de estadiamento necessários para determinar a extensão real do tumor no pré-operatório? 6. Há indicação de tratamento adjuvante ou neoadjuvante? Tabela 1: Níveis de evidências e graus de recomendação de Oxford modificados para questões de tratamento com o correspondente grau de recomendação da AMB. NE Desenho do Estudo Grau de Recomendação da AMB 1 MA ou RCT com casuística A - Grandes ensaios clínicos grande. aleatorizados e metanálises. 2 RCT com casuística pequena. A - Grandes ensaios clínicos aleatorizados e metanálises. 3 Prospectivos. B - Estudos clínicos e observacionais bem desenhados. 4 Retrospectivos. C - Relatos e séries de casos clínicos. 5 Relatos de casos e opiniões. C - Relatos e séries de casos D - Publicações baseadas em consensos opiniões de especialistas. Tabela 2: Níveis de evidências e graus de recomendação de Oxford simplificados para questões de diagnóstico. NE Desenho do Estudo Grau de Recomendação 1 Revisão sistemática de estudos de acurácia A ou, ao menos, um estudo de acurácia bem desenhado, com tamanho de amostra adequado. 2 Revisão sistemática de estudos de coortes B ou, ao menos, um estudo comparativo duplo-cego. 3 Estudo de acurácia no qual o padrão-ouro B não foi aplicado em todos os pacientes. 4 Estudo de acurácia no qual o padrão-ouro C não foi definido, ou em que os testes de referência usados foram diferentes. 5 Relatos de casos e opiniões de especialistas. D 7

8 1. Há indicação de cirurgia radical convencional? Se sim, para quais pacientes? Qual benefício esperar? Apesar dos avanços obtidos com as várias modalidades terapêuticas, o único tratamento curativo é o cirúrgico (1). Robson et al. (2) estabeleceram que a Nefrectomia Radical (NR) é o tratamento padrão com intenção curativa para o carcinoma localizado, com relatos de cerca de 65% de sobrevida global aos cinco anos para tumores clinicamente localizados. Estes resultados foram significativamente melhores que os obtidos pela nefrectomia simples (pericapsular) empregada até então (16), devido à alta incidência (25%) de tumores subestadiados (T3), ou seja, que ultrapassavam os limites da cápsula renal e infiltravam o tecido adiposo, extensão fora do espectro de ressecção da nefrectomia simples (17) (NE 5). Relatos mais recentes demonstram índices de sobrevida superiores a 80% com NR para estágios as T1 T2, provavelmente devido a uma melhor seleção de pacientes (2,16). O conceito de NR envolve: ligadura prévia da artéria e da veia renal do rim tumoral por via extrafascial (Gerota), remoção da adrenal ipsolateral e realização de linfadenectomia, cujos limites são controversos (16). A via de acesso para nefrectomia radical convencional depende das características do tumor, das condições clínicas do paciente e da preferência dos cirurgiões. O acesso cirúrgico pode ser por vias: transperitoneal, extraperitoneal ou tóraco-abdominal. As complicações cirúrgicas são, em geral, de pequena monta e incluem, principalmente, problemas de parede deiscências, infecção, hérnia ou aspectos cosméticos. Os índices de mortalidade oscilam entre 1% e 3% (17). Nos pacientes portadores de carcinoma renal, o estádio, o tamanho do tumor, a gradação histológica, a necrose tumoral estão associados com a sobrevida câncerespecífica. Recomendação do CoBEU: A nefrectomia radical com intenção curativa é o tratamento padrão para os tumores renais localizados e rim contralateral normal (NE 1c; GR A). 8

9 2. Há indicação de cirurgia videolaparoscópica? Se sim, qual a eficácia relativa desta comparada à convencional e que benefícios relativos podemos esperar? A. Nefrectomia radical no câncer renal localizado Desde o primeiro relato de nefrectomia laparoscópica realizada por Clayman e Kavoussi em 1990 (5), tem existido um número crescente de pacientes portadores de tumores malignos do rim submetidos à cirurgia laparoscópica. O procedimento laparoscópico combina teoricamente os benefícios de uma cirurgia minimamente invasiva com os princípios oncológicos estabelecidos na cirurgia convencional e pode ser utilizado, inclusive, para pacientes com obesidade mórbida (18,19) (NE 4). A abordagem laparoscópica pode ser: transperitoneal ou retroperitoneal. Um único estudo prospectivo nãorandomizado comparou ambas as vias de acesso para a realização da nefrectomia radical. Apesar de o tempo cirúrgico ter sido menor quando a via retroperitoneal foi utilizada (207 versus 150 minutos; p=0,001), não foram demonstradas diferenças estatísticas quanto à hemorragia intra-operatória, ao tempo de internação hospitalar e às complicações perioperatórias, sugerindo que ambas as abordagens apresentam resultados clínicos similares (20) (NE 3). Vários estudos retrospectivos compararam a nefrectomia radical aberta com a laparoscópica (6, 21-27). Nestes estudos, evidencia-se superioridade estatística da via laparoscópica com relação à hemorragia intraoperatória, ao uso de analgésicos no período pósoperatório, ao tempo de internação hospitalar e de retorno às atividades habituais. As complicações perioperatórias e a recidiva local são similares em ambas as vias de acesso cirúrgico (22, 23, 26) (NE 4). Em geral, a abordagem clássica apresenta um tempo operatório mais curto, mas esta diferença tende a diminuir à medida que a experiência da equipe com a via laparoscópica aumenta (22, 26) (NE 4). Um estudo prospectivo demonstrou que os marcadores de respostas imunológicas e inflamatórias, relacionadas ao estresse cirúrgico, têm concentrações semelhantes nas duas vias de acesso cirúrgico (28) (NE 5). Um estudo norte-americano mostrou que, comparada à cirurgia convencional, a via laparoscópica tem um custo inicial 33% superior. Entretanto, à medida que a experiência do cirurgião aumenta, estes custos podem se tornar até 12% menores (29). Resultados oncológicos sugerem não existir diferença na sobrevida entre os dois grupos analisados. A sobrevida câncer-específica, em cinco anos para tumores localizados, estádio T1, está ao redor de 90% para ambos os grupos (22, 24, 25, 27) (NE 4). Recidivas tumorais no local de inserção dos trocartes são raras (30). Um único estudo prospectivo randomizado com 94 pacientes demonstrou superioridade da cirurgia aberta com relação a todos os parâmetros previamente descritos. Neste estudo, as complicações perioperatórias foram 50% menores nos pacientes operados por lombotomia, e a sobrevida câncer-específica, após 7,5 anos de seguimento, foi de 88% para os pacientes submetidos à cirurgia convencional e de 73% para aqueles tratados por laparoscopia (diferença estatística não significante) (31) (NE 2). B. Nefrectomia parcial no câncer renal localizado Nefrectomia parcial aberta e nefrectomia radical laparoscópica são procedimentos aceitos para o tratamento de pacientes com carcinoma de células renais menores do que 4cm e que apresentem rim contralateral normal (32) (NE 3). Recentemente, a nefrectomia parcial também tem sido realizada por via laparoscópica para este grupo de pacientes (32, 33). Um único estudo retrospectivo comparou a cirurgia radical laparoscópica com a nefrectomia parcial aberta para pacientes com tumores T1a. Os pacientes tratados com a nefrectomia radical laparoscópica apresentaram menor perda sangüínea, menor tempo operatório e menor tempo de internação hospitalar (p<0.001). No entanto, este grupo de pacientes apresentou maior 9

10 deterioração da função renal, caracterizada por aumento da creatinina plasmática quando comparado ao grupo submetido à nefrectomia parcial aberta (aumento de 25%; p< 0.001) (33) (NE 4). Somente um estudo prospectivo comparou a nefrectomia parcial aberta com a nefrectomia parcial laparoscópica (34). Nesta análise não-randomizada, uniinstitucional, com 100 pacientes consecutivos em cada grupo, verificou-se que a abordagem laparoscópica esteve associada a um maior tempo de isquemia quente, a maior número e gravidade de complicações intraoperatórias, e a maior índice de complicações renais e urológicas pós-operatórias (34) (NE 3). Recomendações do CoBEU: A nefrectomia radical laparoscópica apresenta resultados clínicos similares à nefrectomia radical aberta no tratamento dos tumores renais localizados > que 4cm (NE 3; GR B). A nefrectomia parcial aberta é o tratamento de eleição para o tratamento dos tumores renais 4cm, uma vez que a nefrectomia parcial laparoscópica está associada a maior índice de complicações perioperatórias (NE 3; GR B). A indicação de nefrectomia radical laparoscópica para casos selecionados com tumores renais que 4cm deve considerar que a menor morbidade precoce desta abordagem acompanha-se de piora da função renal em longo prazo (NE 4; GR C). 10

11 3. Há indicação de linfadenectomia e de adrenalectomia nos casos a serem operados? Se sim, quais os benefícios desta abordagem? Adrenalectomia Com o desenvolvimento e disseminação de técnicas de imagem modernas, o diagnóstico de tumores renais pequenos e de baixo estágio tem aumentado consideravelmente, dando margem a abordagens cirúrgicas mais conservadoras, sendo questionada a necessidade de adrenalectomia ipsolateral rotineira durante a nefrectomia radical (35-39). Além do mais, a baixa taxa de recorrência local após nefrectomia parcial, na qual, por definição, a adrenalectomia não é realizada, também se questiona o valor da adrenalectomia de rotina (40, 41) (NE 4). Várias séries analisaram pacientes com carcinoma de células renais (CCR) submetidos à nefrectomia radical com adrenalectomia ipsolateral, totalizando mais de 7000 casos (36-39, 42-50). A incidência de comprometimento tumoral da adrenal foi baixa, variando de 0,6% a 7,1%. Na maioria dos casos, os tumores estavam em estádio avançado (pt3 pt4), eram grandes (acima de 8cm) ou situados no pólo renal superior. Em uma série de 866 pacientes submetidos à nefrectomia com adrenalectomia ipsolateral, a análise multivariável revelou que o tamanho tumoral maior que 8cm e a presença de metástases foram preditivos independentes do envolvimento adrenal (42) (NE 4). Um estudo analisou 1635 pacientes submetidos à nefrectomia, sendo, em 1010 pacientes, realizada nefrectomia radical com adrenalectomia ipsolateral e, em 625, somente a nefrectomia (46). Metástases na glândula adrenal foram observadas em 5,5% dos pacientes. As taxas de sobrevida câncer-específica de 75% com adrenalectomia e de 73% sem adrenalectomia, e de complicações pós-operatórias (7% x 8%) não diferiram significantemente entre os dois grupos. Estudos de imagem (TC e RNM) falharam em 23,3% dos casos em diagnosticar acometimento adrenal (46) (NE 4). Outros estudos semelhantes, comparando pacientes submetidos à nefrectomia com ou sem adrenalectomia associada, também não mostraram diferença na sobrevida entre os grupos, questionando-se a necessidade da adrenalectomia rotineira (51-53) (NE 4). Por outro lado, uma série prospectiva de 511 nefrectomias observou que a tomografia computadorizada (TC) tem especificidade maior que 99% e sensibilidade próxima de 90% para detectar o acometimento adrenal antes da cirurgia (39) (NE 4). O envolvimento adrenal é incomum em pacientes com CCR localizado e de estádio precoce (incidência de 0,6%), não sendo necessária a adrenalectomia, particularmente quando a TC é negativa. Em contraste, a incidência de 8,1% de envolvimento adrenal com CCR avançado suporta a necessidade da adrenalectomia nesses casos (39) (NE 4). O prognóstico é sombrio para pacientes com CCR com envolvimento adrenal ipsolateral, e mesmo a remoção cirúrgica completa pode não beneficiar o paciente (54). Alguns autores sugerem que esses tumores sejam classificados como pt4, já que apresentam um comportamento mais agressivo que aqueles pt3a ou pt3b sem invasão da glândula adrenal (55). Em 97,7% a 99,5% dos pacientes com CCR, a adrenalectomia ipsolateral não tem impacto no prognóstico (56) (NE 4). Linfadenectomia A necessidade de se realizar linfadenectomia regional completa em todos os pacientes submetidos à nefrectomia radical permanece controversa. No Carcinoma de Células Renais (CCR), o risco geral de metástases para linfonodos é de, aproximadamente, 20%. No entanto, esse risco depende das características patológicas do tumor. Dentre os parâmetros que predizem acometimento de linfonodos regionais, incluem-se (57-59) (NE 4): Alto grau nuclear (3 ou 4) Presença de componente sarcomatóide Estádio tumoral (pt2 - pt4) Necrose tumoral histológica Pacientes com doença clinicamente localizada têm incidência relativamente baixa de envolvimento linfonodal (2% a 9%) (4, 59-61), enquanto que, em pacientes com doença metastática ou com envolvimento da veia renal, chega a 45% (62, 63). Esses parâmetros 11

12 podem ser usados para identificar candidatos à linfadenectomia ampliada, durante a nefrectomia (57) (NE 4). Em séries modernas de nefrectomia, a recorrência local é rara mesmo quando a linfadenectomia não é realizada, variando de 1,8% a 3,2% em estudos totalizando mais de 2000 pacientes (3, 43, 57, 58, 64, 65) (NE 4). Também não houve diferença significativa na taxa de recorrência tumoral quando os pacientes submetidos ou não à linfadenectomia foram comparados (58) (NE 4). Alguns estudos retrospectivos têm sugerido que pode haver melhora na sobrevida com a realização da linfadenectomia durante a nefrectomia. Numa série de 356 pacientes, a sobrevida em cinco anos foi de 44% com a realização da linfadenectomia contra 26% nos pacientes sem linfadenectomia (66) (NE 4). Em outro estudo, a sobrevida em cinco anos foi de 66% com linfadenectomia contra 58% sem linfadenectomia, sem aumento da morbidade da nefrectomia (67) (NE 3). Outros estudos, no entanto, com aproximadamente 1500 pacientes, não demonstraram melhora significativa na sobrevida em pacientes tratados com linfadenectomia (60, 61, 68, 69) (NE 4). Há apenas um único estudo prospectivo, randomizado e controlado analisando pacientes submetidos à nefrectomia com ou sem linfadenectomia (4). Com 772 pacientes e seguimento de cinco anos, o estudo não observou diferença nas taxas de progressão da doença e da sobrevida nos pacientes tratados com ou sem linfadenectomia. As taxas de complicações também não diferiram. A linfadenectomia completa em 336 pacientes revelou ausência de metástases em 325 deles (96,7%). Os autores concluíram que a linfadenectomia não aumenta a morbidade da nefrectomia radical e que, após estadiamento clínico apropriado, a incidência de metástases linfonodais não suspeitadas previamente é baixa (3,3%) (4) (NE 1). A presença de linfadenopatia regional exerce um efeito deteriorante na sobrevida de pacientes com CCR metastático (58) (NE 4). Recomendações do CoBEU: A adrenalectomia ipsolateral, durante a nefrectomia radical, deve ser realizada apenas nos seguintes casos (NE 4; GR C): a) Lesão adrenal diagnosticada na tomografia computadorizada pré-operatória. b) Extensão direta do tumor renal na adrenal observada ou suspeitada (tumor de pólo superior ou tumores grandes). A linfadenectomia deve ser realizada se os linfonodos regionais, visualizados com métodos de imagem ou durante a cirurgia, estiverem aumentados (NE 4; GR C). Não existem evidências de que a realização da linfadenectomia aumente a sobrevida dos pacientes (NE 1; GR A). Nos demais casos, apenas os linfonodos hilares devem ser rotineiramente removidos com o intuito de estadiamento tumoral (NE 4; GR C). 12

13 4. Em relação à nefrectomia parcial, quais as indicações, as vantagens e os resultados? A nefrectomia parcial foi inicialmente utilizada em pequenos tumores, especialmente em carcinoma renal bilateral como opção para preservar a função do órgão. A primeira série publicada (de 100 pacientes) apresentava 56 tumores bilaterais e 44 unilaterais. Destes 44, 40 não tinham rim contralateral funcionante. 75 pacientes apresentavam estágios T1, 9 T2, 10 T3 e 6 T4. A sobrevida em cinco anos foi de 67% (70) (NE 3). Outro estudo, com 42 pacientes, encontrou resultados semelhantes e sugere critérios de seleção para a nefrectomia parcial, o que deve ser visto com cautela devido ao pequeno número de pacientes. A inferência do autor é que a nefrectomia parcial deve ser indicada em tumores periféricos com até 5cm de diâmetro, em pacientes jovens ou naqueles com doença que possa causar disfunção renal futura (71) ( NE 4). Atualmente, várias têm sido as indicações para a realização de nefrectomia parcial. Dentre elas: a) O incremento no diagnóstico de lesões sólidas pequenas e de cistos complexos (Bosniak III e IV), mesmo em pacientes com rim contralateral normal. b) As melhores condições de planejamento préoperatório possibilitadas pelos métodos de imagem recentes. c) O conhecimento sobre a anatomia vascular do rim e técnicas de prevenção de isquemia transoperatória. Além disso, aproximadamente, 15% a 20% das lesões de dimensões inferiores a 4cm são benignas nas séries contemporâneas (40). A taxa de sobrevida, num estudo de 107 pacientes acompanhados por 10 anos, mostrou sobrevida câncerespecífica de 88% aos cinco anos e de 73% aos 10 anos de acompanhamento, muito semelhante às séries de pacientes submetidos à cirurgia radical (72). As taxas de recorrência no rim submetido à nefrectomia parcial variam de 4% a 6%, semelhantes às taxas de recorrência com a cirurgia radical (73) (NE 4). Por meio de revisão sistemática da literatura comparando 797 casos de nefrectomia radical e 1211 casos de nefrectomia parcial para tumores renais localizados, observou-se que, para tumores até 4cm, não há diferença no índice de recorrência local quando comparados ambos os grupos (32) (NE 3). Uma série prospectiva não-randomizada comparou 73 pacientes tratados com nefrectomia radical com 25 tratados por meio de nefrectomia parcial por via laparoscópica em tumores T1. O índice de recidiva em cinco anos foi zero em ambos os grupos (74) (NE 3). Com relação aos limites da ressecção da nefrectomia parcial, existem trabalhos sugerindo que qualquer margem cirúrgica livre é suficiente para a prevenção de recorrência local (34) (NE 3). Em estudo comparativo, de 200 pacientes, sendo que 100 foram submetidos à nefrectomia parcial laparoscópica e os outros 100 à nefrectomia parcial aberta, observaram-se resultados semelhantes em ambos os grupos quanto aos aspectos cirúrgicos, porém o índice de complicações com a via laparoscópica foi maior que a aberta (5% x 0). As complicações mais comuns foram hemorrágicas (34) (NE 3). Mais recentemente, este mesmo grupo publicou os resultados com 200 casos de nefrectomia parcial laparoscópica, confirmando haver um maior índice de complicações hemorrágicas por esta via (9,5%) (75) (NE 3). O tumor na região central do rim não constitui contraindicação formal para o procedimento, porém o ato operatório é mais complexo, e o uso do ultra-som intraoperatório é útil para melhor caracterização do tumor (76) (NE 4). Recomendação do CoBEU: A nefrectomia parcial aberta nos tumores até 4cm apresenta resultados semelhantes à nefrectomia radical (NE 3; GR B). 13

14 5. Quais os exames de estadiamento necessários para determinar a extensão real do tumor no pré-operatório? O correto estadiamento do tumor renal, usando-se os métodos de imagem disponíveis, deve ser capaz de informar as características da lesão, ajudar na seleção de opções terapêuticas e estratificar os riscos de progressão tumoral. O sistema de estadiamento usado atualmente é o TNM, em sua versão de 1997, revisada em Tabela TNM estadiamento do tumor renal: Tumor primário (T) (todos os tamanhos medidos em sua maior dimensão) T X Tumor primário não-disponível ou classificado T O Sem evidência de tumor primário T 1 Tumor limitado ao rim, menor ou igual a 7cm de diâmetro T1a Tumor menor que 4cm T1b Tumor entre 4cm e 7cm T 2 Tumor limitado ao rim, maior que 7cm de diâmetro T 3 Tumor com extensão extra-renal, dentro da fáscia de Gerota T 3a Tumor invade a gordura perirrenal e/ou adrenal T 3b Tumor invade a veia renal ou cava infradiafragmática T 3c Tumor invade a veia cava supradiafragmática Tumor invade além da fáscia de Gerota T 4 Linfonodos regionais (N) N X Linfonodos não podem ser classificados N O Sem metástases em linfonodos regionais N 1 Metástase em um único linfonodo regional Metástases em mais de um linfonodo regional N 2 Metástases à distância (M) M X Metástases à distância não podem ser classificadas M O Sem metástases à distância M 1 Metástase à distância presente Tomografia computadorizada e ressonância nuclear magnética: A Tomografia Computadorizada do abdome (TC) é o método mais usado na avaliação de pacientes com tumores renais. Usando-se a TC multislice, que permite a aquisição de grande quantidade de dados em um único período de apnéia, com cortes finos (1mm), obtém-se maior acurácia mesmo comparando-se com a TC helicoidal convencional (single slice ou dual slice). A reconstrução da TC em três dimensões (3D) combinada com a angiotomografia permite a visualização das lesões em múltiplos planos e orientações, e define melhor a superfície renal, a anatomia arterial e venosa intra-renal, o sistema coletor e os órgãos adjacentes, e é fundamental antes da remoção de trombos venosos tumorais, das ressecções abdominais alargadas ou das nefrectomias parciais complexas (77). Falhas no estadiamento de tumores T1 (<7cm) são pouco freqüentes com a TC ou com a Ressonância Nuclear Magnética (RM): em dois estudos prospectivos que utilizaram a histopatologia como padrão-ouro, o primeiro com 53 pacientes e o segundo analisando-se 33 carcinomas renais, a TC mostrou-se equivalente à RM em sensibilidade e em especificidade no estadiamento dessas lesões, com o correto diagnóstico em sua quase totalidade (78, 79) (NE 2). Entretanto, a infiltração da gordura perirrenal (T3a) por tumor pode não ser adequadamente identificada. Em estudo prospectivo com 36 pacientes avaliados com a TC multislice, controlados por exame anatomopatológico das peças, o exame excluiu corretamente a infiltração da gordura perirrenal em apenas 80% dos casos e da pelve renal em 71%.Os autores concluem que, a despeito da alta resolução do método, a detecção de micrometástases no tecido gorduroso perirrenal, o acometimento do hilo renal e dos vasos intra-renais ainda se constitui problema diagnóstico com esta modalidade (80) (NE 2). Com relação à presença de trombo tumoral nas veias renal e cava, a TC helicoidal foi comparada à RM em 14

15 estudo prospectivo com 53 pacientes, no qual a TC mostrou a presença de trombo tumoral em 86% dos casos, contra 100% de sensibilidade e especificidade para a RM (78) (NE 2). Em estudo prospectivo recente comparando a TC multislice e a RM em 23 pacientes com suspeita de trombo intracava, a sensibilidade e espe cificidade no diagnóstico deste acometimento foram de 93% e 80% para a TC, contra 100% e 85% para a RM, não havendo diferença significativa entre os métodos. Resultados semelhantes foram encontrados em outros estudos (77,81) (1,7). Atualmente, tanto a TC como a RM não diferenciam linfonodos metastáticos de hiperplásicos, sendo aqueles maiores de 1cm considerados anormais e suspeitos de acometimento. Os dois métodos foram considerados equivalentes na detecção de linfadenomegalia, em estudo prospectivo comparando as duas técnicas (78) (NE 2). Para todos os estádios, a prevalência global média de comprometimento das glândulas supra-renais é de cerca de 5,5%. A TC e a RM apresentam uma taxa de falsonegativo no diagnóstico dessas lesões de 23%, em análise retrospectiva, e, em todos esses casos, as lesões eram maiores que 4cm (46) (NE 3). A avaliação correta da extensão loco-regional do tumor renal para fora da Gerota, em órgãos adjacentes, é de difícil documentação. A perda de plano de clivagem e margens irregulares entre a massa e outras estruturas podem não representar câncer em até 15% dos casos (82). A TC multislice com angiotomografia e a RM são úteis no estadiamento destas lesões localmente avançadas, mas não existem estudos comparativos entre estes métodos (82). Em estudo prospectivo comparativo entre a TC helicoidal e a RM em 33 carcinomas renais, a sensibilidade e especificidade para diagnosticar corretamente os estágios T3b e T4 foi de 89% e 96%, respectivamente (79) (NE 2). Não foram encontrados trabalhos com nível de evidência aceitável, sobre o emprego rotineiro de angiorressonância no câncer renal. Os pacientes alérgicos a contraste iodado ou portadores de insuficiência renal devem realizar RM ao invés de TC. Também aqueles portadores de rim único e os pacientes submetidos à nefrectomia parcial, que necessitarão de múltiplos exames, devem preferencialmente realizar a RM (81). Arteriografia e venocavografia: Estes métodos não são mais empregados para estadiamento da doença, tendo valor muito limitado. A arteriografia renal e a venocavografia foram substituídas pela TC multislice ou a Angiorressonância (83) (NE 4). Tomografia por emissão de positrons (PET scan): O PET scan não tem utilidade estabelecida no estadiamento do câncer de rim localizado. Em estudo prospectivo com 53 pacientes com tumores renais, sua acurácia foi de 51% (10) (NE 2). Cintilografia óssea e fosfatase alcalina: A cintilografia óssea (CO) e fosfatase alcalina (FA) realizadas rotineiramente em pacientes com tumores T1-4 foram avaliadas em 378 pacientes, em vários estudos retrospectivos (13, 84-86). Em um dos estudos, com 205 pacientes nefrectomizados, a CO foi positiva em apenas 2% a 5% dos portadores de tumores T1-3 a que não estavam associados à linfadenomegalia, à dor óssea ou a outras metástases (85) (NE 4). A FA elevada, presença de dor óssea ou de metástases extra-ósseas correlacionaram-se à presença de metástases ósseas em 90 pacientes com tumores renais metastáticos, avaliados retrospectivamente (87). A CO foi positiva em apenas 3% dos casos que não apresentavam aquelas características, podendo ser dispensada nesta situação (87) (NE4). Um último trabalho avaliou a CO em 1357 pacientes com tumores de rim T1-4, correlacionando seu uso com o estado geral do paciente. O estudo conclui que a CO 15

16 é desnecessária em pacientes com bom estado geral, sem queixas de dores ósseas ou a presença de metástases extraósseas, pois seria positiva em apenas 1,4% dos pacientes nessa situação (88) (NE 4) Recomendações do CoBEU: A TC multislice ou a RM devem ser os métodos de escolha para o estadiamento tumoral no câncer de rim localizado. A angiotomografia e reconstrução em 3D são úteis em casos selecionados (NE 2; GR A). A RM é superior a TC helicoidal no diagnóstico de lesões localmente avançadas (NE 2; GR A). A TC multislice e a RM são igualmente úteis para a avaliação de trombo tumoral intracava, podendo a RM ser empregada em casos de dúvida quando apenas estiver disponível a TC helicoidal (NE 2; GR A). A cintilografia óssea é desnecessária em pacientes com tumores de rim localizado, com a fosfatase alcalina sérica normal, em bom estado geral, sem dores ósseas ou a presença de linfadenomegalia retroperitoneal ou metástases extraósseas. (NE 4; GR C) 16

17 6. Há indicação de Tratamento Adjuvante ou Neoadjuvante? Tratamento Adjuvante: Existem estudos randomizados comparando várias estratégias de tratamento adjuvante que têm sido testadas, infelizmente sem sucesso. Imunoterapia adjuvante BCG O tratamento adjuvante com imunoterapia baseada em células tumorais irradiadas combinadas a BCG mostrou-se não-efetivo quando comparado ao seguimento apenas. Um estudo randomizado com 120 pacientes mostrou não haver impacto na sobrevida global ou livre de doença (89, 90) (NE 2). KLH Um estudo prospectivo randomizado avaliou a atividade da substância KLH (Keyhole Limpet Haemocyanin) no tratamento do câncer renal. Trata-se de um antígeno, extraído de um molusco (Megathura crenulata) indutor de poderosas respostas imunológicas tanto celulares quanto humorais. Os resultados mostraram não haver diferença entre o tratamento adjuvante com KLH (60%) e o grupo-controle (56,5%), quanto à sobrevida global em cinco anos (91) (NE 2). INF alfa 2b e Interleucina Um estudo randomizado de interferon versus observação, com 247 pacientes, estágios II e III, previamente submetidos à nefrectomia, demonstrou haver mais toxicidade e a mesma sobrevida nos pacientes tratados com interferon (92) (NE 2). Outro estudo randomizado testou o interferon versus observação em 270 pacientes com doença localmente avançada que foram submetidos à nefrectomia. Não houve evidência de melhor sobrevida (93) (NE 2). Outro estudo com desenho semelhante também não demonstrou melhor sobrevida (9) (NE 2). O uso de interleucina em altas doses foi tentado, e os resultados também não mostraram melhora para o grupo que recebeu este tratamento (94) (NE 2). Em todos estes estudos, houve aumento significativo da morbidade nos pacientes que receberam imunoterapia (9, 92-94) (NE 2). Quimioterapia adjuvante Estudo randomizado comparando UFT (uracil-tegafur) versus observação em 71 pacientes demonstrou não haver diferenças entre os grupos. Após nove anos de seguimento, o índice de recorrência foi o mesmo (95) (NE 2). Hormônio-imunoterapia adjuvante (Células tumorais irradiadas/bcg x hormonioterapia) Um estudo randomizado de pacientes para receberem imunoterapia com BCG mais células tumorais irradiadas versus hormonioterapia demonstrou que não houve diferenças na sobrevida e na recorrência (96). Este estudo não tem grupo controle adequado, que no caso seria observação ou placebo. Hormonioterapia adjuvante (Medroxiprogesterona x observação) Em estudo randomizado com 83 pacientes submetidos à nefrectomia radical, e com ausência de metástases, o índice de recaída foi maior nos pacientes tratados, e o estudo foi descontinuado. Publicações posteriores do mesmo esquema de tratamento, incluindo pacientes com as mesmas características, também demonstraram inatividade da medroxiprogesterona com aumento de toxicidade (97, 98) (NE 2). Radioterapia adjuvante Um estudo randomizado e multicêntrico, com participação de 13 centros europeus, comparou radioterapia pós-operatória contra observação em pacientes com carcinoma renal estágios II e III submetidos previamente à nefrectomia. A radioterapia foi associada a aumento de toxicidade sem ganho na sobrevida. Em 19% dos pacientes, a morte foi associada a complicações da radioterapia (99) (NE 2). 17

18 Uso de vacinas Um estudo randomizado multicêntrico testou, em 558 pacientes, o uso de uma vacina com células dendríticas contra placebo em pacientes com câncer renal pt2-3n0mo e, aparentemente, mostrou uma vantagem nos índices de recorrências para os pacientes que receberam a vacina. Entretanto, com um seguimento mediano de 4,5 anos, houve uma perda de seguimento de 32% dos pacientes, e não houve análise de sobrevida, o que impede uma avaliação adequada deste estudo (100). Os resultados devem ser interpretados com cautela, e esta abordagem deve ainda ser considerada experimental, pois não se conhecem os efeitos reais desta na sobrevida dos pacientes. Tratamento Neoadjuvante: RT pré-operatória Um estudo randomizou 88 pacientes com carcinoma renal ressecável para receberem radioterapia seguida de nefrectomia versus nefrectomia imediata. A sobrevida foi a mesma em ambos os grupos (101) (NE 2). Imunoterapia pré-operatória Não foram encontrados estudos de boa qualidade sobre o uso de imunoterapia neoadjuvante. Recomendação do CoBEU: Não existe indicação de tratamento neoadjuvante ou adjuvante para os pacientes com câncer renal localizado (NE 2; GR B). 18

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