HCSR. Mariana Xavier da Silva Marana Endocrinologia Pediátrica

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1 HCSR Mariana Xavier da Silva Marana Endocrinologia Pediátrica

2 Introdução HCSR defeitos hereditários enzimáticos na biossíntese do cortisol. Autossômica recessiva. cortisol plasmático ACTH estimulo crônico das SR hiperplasia funcional desvio da produção hormonal esteróides adrenais A maioria dos pacientes defeito na 21-hidroxilação.

3 HCSR A incidência de HCSR é estimada em 1: nascidos vivos, com estudos variando de acordo com o grupo étnico estudado de 1: até mesmo 1: A incidência de carreadores heterozigóticos assintomática é de 1:60-80.

4 HCSR As supra-renais sintetizam, a partir do colesterol, três tipos de hormônios : mineralocorticóide, glicocorticóide esteróides sexuais

5 Mineralocorticóide (aldosterona) Glicocorticóide (cortisol) Andrógenos DHEA-S e androstenediona

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8 HCSR HCSR: cortisol plasmático ACTH (estímulo crônico SR) hiperplasia funcional de metabólitos intermediários pré-bloqueio enzimático dos metabólitos pós-bloqueio desvio na produção hormonal.

9 HCSR mutações recessivas nos genes codificadores das enzimas que fazem parte da síntese de cortisol. manifestações deficiência do cortisol deficiência da aldosterona acúmulo de precursores (DHEA) consequências da HCSR ambiguidade genital (fetos e crianças do sexo feminino) Forma clássica: Perdedora de sal 75% casos Virilizante simples (não perdedora de sal) 25% casos Forma não clássica: tardia (pubarca precoce 6-8 a)

10 QUADRO CLÍNICO Variável: depende se há deficiência de outros esteróides adrenais do acúmulo dos precursores proximais ao bloqueio enzimático do desvio do metabolismo adrenal para outras vias metabólicas biossíntese de androgênios ou de mineralocorticóides do grau de deficiência enzimática. Defeitos enzimáticos parciais produzem distúrbios menos severos que podem manifestar-se na infância tardia ou na idade adulta e são responsáveis pelas formas não clássicas da doença.

11 Sinais e Sintomas HCSR SINAIS Palidez cutânea Pulso fino Cianose de extremidades Hipotensão Taquipneia Perda de peso Queda da velocidade de crescimento SINTOMAS Vômitos Dor abdominal Fraqueza muscular Anorexia Cefaléia Virilização genital Pubarca precoce

12 Colesterol-face mitocondrial externa Star Colesterol-face mitocondrial interna 20, 22 - desmolase (CYP11A1) Pregnenolona 17 - Hidroxilase (CYP17) 3 -HSD 3 -HSD Progesterona CYP17 17-OH 21-Hidroxilase Progesterona (CYP21) CYP21 Deoxicorticosterona (DOCA) 11-Deoxicortisol (S) 11-Hidroxilase (CYP11B1) CYP11B1 Corticosterona 18-Hidroxilase Cortisol (CYP11B2) 18-OH Corticosterona 18-Oxidase (CYP11B2) Aldosterona ESTEROIDOGÊNESE 17-OH Pregnenolona CYP17 DHEA 3 -HSD CYP17 Androstenediona Estrona 17 -HSD Aromatase CYP19 Testosterona CYP19 Estradiol

13 Hiperplasia Congênita de Supra- Renal / Deficiência de 21- Hidroxilase

15 HCSR deficiência da 21 OH deficiência da 21-hidroxilase não ocorre a produção de níveis adequados de cortisol ACTH estimulação crônica do córtex supra-renal hiperplasia da glândula e aumento na produção dos precursores do cortisol e dos andrógenos.

16 Hiperplasia Congênita de Supra-Renal / Deficiência de 21-Hidroxilase Incidência - 1: nascidos Autossômico recessivo - Ligado ao complexo HLA Gene CYP21/Cromossomo 6p21.3 Codifica a enzima microssomal 21-hidroxilase Mutações, deleções, conversões gênicas

17 Características Clínicas da Deficiência de 21-Hidroxilase Diagnóstico - Primeiro mês de vida (do 4 dia a segunda semana de vida) Genitália ambígua no sexo feminino Desidratação grave-choque Hiponatremia, hipercalemia, hipoglicemia 17-OHProgesterona >20.000ng/dL (200ng/ml) Aumento da atividade plasmática da renina

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19 HCSR deficiência de 21 OH Excesso de andrógenos no sexo feminino virilização pré-natal em graus variados (a partir do 3 mês de IG), com a presença de genitália ambígua (GA) ao nascer dificuldades e erros na definição sexual. A HCSR é responsável por aproximadamente 50% dos casos de GA. Sexo masculino virilização da genitália ocorre mais tardiamente e o diagnóstico no período neonatal só é feito nos casos em que a síndrome perdedora de sal está associada, com alto índice de mortalidade antes que esse diagnóstico seja feito.

20 HCSR deficiência de 21 OH forma perdedora de sal defeito na síntese dos mineralocorticóides hipoaldosteronismo precoce e grave (75% dos casos) deficiência na retenção de sódio quadro de desidratação hiponatrêmica grave, desproporcional às perdas aparentes (frequentemente vômitos) e persistente perda de peso. HCSR FCPS representa grande risco de vida para a criança a partir dos primeiros dias. Crescimento somático rápido com fusão epifisária precoce e baixa estatura final em ambos os sexos.

21 Em ambos os sexos o diagnóstico tardio e o tratamento inadequado, podem levar a uma maturação do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas, com desencadeamento de uma puberdade precoce verdadeira que pode antecipar a fusão epifisária e agravar ainda mais a baixa estatura.

22 Diagnóstico consanguinidade entre os pais existência de casos semelhantes na família irmãos com precocidade sexual história de falecimento de um ou mais irmãos nos primeiros meses de vida com diagnósticos suspeitos (p.ex. choque séptico) e possível crise adrenal (vômitos, palidez, cianose, hipotensão e choque) sugere a hipótese de HCSR na forma perdedora de sal

23 Diagnóstico criança com GA em qualquer idade, mas especialmente o recém-nascido todo lactente com história de desidratação com vômitos e incapacidade para ganhar peso nos primeiros meses de vida deve ter sua genitália externa cuidadosamente examinada, nas crianças do sexo masculino, a genitália externa, em geral, é completamente normal. A confirmação diagnóstica dosagem plasmática dos precursores metabólicos, especialmente a 17OHP e dos andrógenos elevados (androstenediona, testosterona).

24 Diagnóstico Laboratorial 17 OHP Testosterona DHEA Androstenediona ACTH Sódio Potássio Glicose Aldosterona Atividade plasmática de renina

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36 HCSR deficiência de 21OH A intensidade da deficiência da 21OH determina as diferentes formas clínicas: 75% FPS 25% FVS FNC deficiência leve, quadro clinico menos acentuado e mais tardiamente

37 CYP21A2 Gene que codifica a enzima 21-hidroxilase CYP21A2, está localizado no braço curto do cromossomo 6, juntamente com o seu pseudogene altamente homólogo CYP21A1P. A alta homologia entre os genes CYP21 e a organização dos genes duplicados em cadeia nesta região do cromossomo favorecem o emparelhamento desigual durante a meiose e, consequentemente, a ocorrência de eventos de crossing over desiguais, podendo gerar alelos duplicados ou deletados. Através do emparelhamento desigual destes genes, também podem ocorrer eventos de conversão gênica, com transferência de sequências deletérias do pseudogene para o gene ativo. As mutações mais frequentes na HCSR-21OH são as de ponto. Mais de 65 mutações de ponto foram descritas no gene CYP21A2, das quais 15 são mutações também encontradas no pseudogene, que são transferidas para o gene ativo através de processos de micro-conversão gênica, enquanto que as demais representam eventos mutagênicos casuais.

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41 Correlação do genótipo com o fenótipo 3 grupos de acordo com a atividade enzimática quadro clínico: Grupo A: atividade enzimática ausente ou mínima, até 2% FPS Grupo B: 3-7% atividade FVS Grupo C: atividade enzimática residual > 18% FNC

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43 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL: FORMA CLÁSSICA: Elevação da 170HP, que geralmente está dez vezes maior que os valores normais para idade, não sendo necessário teste estímulo com ACTH. Na forma perdedora de sal há acidose metabólica hiponatrêmica e hipercalêmica, além de aumento da atividade da renina plasmática.

44 FORMA NÃO CLÁSSICA: Resposta exagerada acima de 1200 ng/dl de 170HP, após teste estímulo com ACTH Aumento do Sulfato de Dehidroepiandrosterona (SDHEA). Pode haver aumento de testoterona.

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46 Teste da Cortrosina 250 mcg EV (17OHP basal e após 60 min) ACTH 17 OHP 60 min após teste de estimulação com ACTH <2 ng/ml ou <200 ng/dl 2-10 ng/ml ou ng/dl ng/ml ou ng/dl >100 ng/ml ou > ng/dl Sem doença portador HCSR FNC HCSR FC

47 Tratamento da HCSR Deficiência de 21-Hidroxilase Hidratação Reposição de glicocorticóide Succinato de Hidrocortisona IV Dose: Ataque - 5 a 10mg/Kg Manutenção - 25mg/m²/dia 3X Acetato de Hidrocortisona VO Manutenção 10 a 15mg/m²/dia/ 2 a 3X Reposição de Mineralocorticóide VO 9 -fluor-hidrocortisona - 50 a 150 g

48 Tratamento suprimir a produção excessiva de ACTH administração de doses substitutivas de glicocorticóide acetato de hidrocortisona, na dose inicial de 7-10 mg/m2/dia divididas em três tomadas por via oral, com a maior dose pela manhã, ou prednisona em dose equivalente (2-2,5 mg/m2/dia) divididas em duas tomadas por via ora, momentos de estresse, na vigência de doenças febris ou traumatismo grave, as doses de glicocorticóide devem ser aumentadas. forma perdedora de sal associação do mineralocorticóide (Florinefe ) deve ser iniciada imediatamente (comprimidos de 0,1 mg de 9-afluorcortisol) na dose de 0,05 a 0,3 mg/dia, via oral. correção cirúrgica da genitália deverá ser feita, sempre que necessária, já nos primeiros meses de vida, por cirurgião experiente. aconselhamento genético da família e acompanhamento das próximas gestações, para detecção e tratamento precoce de outras crianças acometidas. tratamento pré-natal é possível e, quando iniciado em tempo hábil evita a virilização (ambiguidade sexual) dos fetos femininos.

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51 Hiperplasia Congênita de Supra- Renal / Deficiência de 11- Hidroxilase

53 Hiperplasia Congênita de Supra- Renal/ Deficiência de 11- Hidroxilase Incidência - 1: nascidos Autossômico recessivo Genes envolvidos: 1) CYP11B1/Cromossomo 8q24.3 deficiência 11ß-OHase 2) CYP11B2/Cromossomo 8q24.3 deficiência Aldosterona Sintetase 3) CYP11B1/CYP11B2

54 Características Clínicas da Deficiência de 11-Hidroxilase Genitália ambígua Hipertensão arterial - 2/3 dos pacientes Hipertrofia de ventrículo direito Insuficiência Cardíaca Congestiva Retinopatia Diagnóstico laboratorial Aumento 11-Deoxicortisol (Composto-S) Atividade da renina plasmática suprimida

55 Tratamento da HCSR Deficiência de 11-Hidroxilase Acetatato de Hidrocortisona - 10mg/m²/dia/ 3X Diurético- Espironolactona Bloqueadores de cálcio - Nifedipina

56 Hiperplasia Congênita de Supra- Renal / Deficiência de 3ß-HSD

58 Hiperplasia Congênita de Supra- Renal/ Deficiência de 3ß-HSD Incidência - rara Gene - Grupo aldo-ceto redutase Cromossomo 1p11-13 Deficiência presente na supra-renal e gônadas Espectro clínico- Perdedores de sal Não perdedores de sal Meninos com genitália ambígua Meninas levemente virilizadas clitoromegalia

59 Hiperplasia Congênita de Supra- Renal/ Deficiência de 3ß-HSD Não perdedores de sal Pubarca precoce Acne prematuramente Aceleração da velocidade de crescimento Clitoromegalia Adolescentes e Adultos Hipogonadismo nos homens Hirsutismo, desordens menstruais e ovários policísticos

60 Hiperplasia Congênita de Supra-Renal/ Deficiência de 3ß-HSD Diagnóstico laboratorial Hiponatremia e hipercalemia Aumento da atividade plasmática da renina Elevados níveis - Pregnenolona,17-OH Pregnenolona e DHEA

61 Tratamento da HCSR Deficiência de 3ß-HSD Reposição Hormonal Mineralocorticóide e Glicocorticóides Adolescentes meninos - Testosterona Adolescentes meninas Estrógeno e Progesterona Monitorar a relação hormonal e função hepática.

62 DIFERENCIAL CLÍNICO E LABORATORIAL DA HCSR Deficiência F M HA PS Na K 21 OH PS amb nl OH NPS amb nl - - nl nl 11 OH amb nl -/ OH nl * β HSD amb * - + * ambígua, normal ou feminina

63 Devemos pensar em HCSR: Recém-nascido que apresente ambiguidade genital; Recém-nascidos com sexo aparente masculino mas com criptorquidia bilateral, com ou sem hipospadia; Lactentes do sexo masculino com quadro clinico compatível com refluxo gastroesofágico acompanhado de desnutrição grave, e com episódios frequentes de desidratação; Lactentes desidratados que apresentem hiponatremia e hipercalemia; Meninos que apresentem pubarca, mesmo que o aumento do pênis não seja muito evidente e, principalmente, se os testículos tiverem características pré-puberais; Crianças com virilização

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66 17 OHP - HAC Triagem neonatal FEPE Paraná 2017 Peso em g: < 1500g < g < g <28,2 >2500g <15,1 17OHP ng/ml Método imunoflorimétrico

67 Dúvidas????