Teste para a Pesquisa de Receptores Hormonais Ilícitos nas Glândulas Supra- Renais Contra-indicações à realização do teste:

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1 Teste para a Pesquisa de Receptores Hormonais Ilícitos nas Glândulas Supra- Renais O teste consiste na dosagem dos níveis séricos de cortisol e ACTH, após um estímulo hormonal ou farmacológico in vivo que mimetiza o ligante de um determinado receptor ilícito. O teste será conduzido em conformidade a um protocolo previamente estabelecido e padronizado em publicações científicas anteriores (1-5). Pré-requisitos para a realização do teste: Idade maior ou igual a 18 anos. Diagnóstico de hiperplasia adrenocorticol macronodular independente de ACTH (AIMAH). Para retirar o efeito do ACTH nas respostas obtidas o teste deve ser realizado com níveis plasmáticos de ACTH suprimido (< 5 pg/ml). Diante de valores mensuráveis de ACTH, o teste somente será conduzido após a administração de 1 mg dexametasona VO de 6/6 hs, sendo a medicação iniciada 48 hs antes do início do teste e mantida durante o transcorrer dos mesmos. Contra-indicações à realização do teste: Gravidez, histórico de hipersensibilidade ou reações adversas anteriores a algum secretogogo (hormônio sintético ou fármaco) utilizado durante o teste. Indagar o paciente sobre a utilização previa. Uso recente de medicamentos que possam interferir na interpretação dos resultados, entre eles os beta bloqueadores, antagonistas da angiotensina II, inibidores da enzima conversora de angiotensina, espironolactona, cetoconazol, metapirona ou mitotane. Neste caso o medicamento será suspenso para a realização do teste e substituído por outro quando disponível (ex. bloqueador de canal de cálcio). De maneira geral pede-se que os anti-hipertensivos sejam trocados pelo menos uma semana antes do início dos testes. Anotar todos os medicamentos em uso pelo paciente na época do teste, inclusive anticoncepcional oral. Protocolo dos testes: Em uma data anterior ao início do teste, antes do início do uso da dexametasona, realizar a coleta dos valores basais dos seguintes hormônios: cortisol, ACTH, aldosterona, atividade plasmática de renina, testosterona total, testosterona livre, SHBG (globulina ligadora de hormônios esteróides), SDHEA (sulfato de dehidroepiandosterona), DHEA, 17OH-progesterona, estradiol, progesterona, LH, FSH, prolactina, TSH, T4 livre e T3. Os testes transcorrerão ao longo de 4 dias, conforme as tabelas 1-4 a seguir.

2 A pressão arterial (PA) e frequência cardíaca (FC) serão acompanhadas em todos os tempos. O paciente permanecerá em decúbito ao longo de todo o teste, exceto nos tempos especificados nos quais o mesmo deverá permanecer em ortostatismo. O paciente também deverá permanecer em jejum durante o teste, exceto durante o teste de estímulo com refeição mista. A ingestão oral de água é permitida. Durante a realização do teste caso o acesso periférico do paciente seja perdido com a necessidade de nova punção, deve-se anotar em qual tempo do teste tal fato ocorrerax O estresse da punção por si só poderia em alguns casos determinar a elevação do cortisol mediado pelo ACTH, determinando interpretações equivocadas. Anotar qualquer intercorrência inesperada durante o teste.

3 Tabela 1. Primeiro dia de testes. Metoclopramida e Terlipressina Horário Tempo Primeiro dia Cortisol ACTH Aldo APR PA FC hs (min) -75 Jejum - deitado X X 6:45-15 Jejum - deitado X X X X X 7:00 0 Metoclopramida 10 mg VO X X X X X X 7: Deitado X X X X X 8: Deitado X X X X X 8: Deitado X X X X X 9: Deitado X X X X X X 9: Deitado X X X X 10: Terlipressina 0,5 mg EV X X X X 10: Deitado X X X X 11: Deitado X X X X 11: Deitado X X X X 12: Deitado X X X X APR (atividade plasmática de renina); PA (pressão arterial); FC (frequência cardíaca). O símbolo de exclamação (X) significa que o hormônio deverá ser colhido naquele tempo e o dado vital registrado.

4 Tabela 2. Testes GnRH, TRH e de refeição mista. Horário Tempo 2 dia de F ACTH FSH LH TSH PRL PA FC hs (min) testes -75 Jejum - deitado X X 6:45-15 Jejum - deitado X X X X X X 7:00 0 GnRH 100 µg EV X X X X X X 7: Deitado X X X X X X 8: Deitado X X X X X X 8: Deitado X X X X X X 9: Deitado X X X X X X 9: Deitado X X X X X X 10: TRH 200 µg EV X X X X X X 10: Deitado X X X X X X 11: Deitado X X X X X X 11: Deitado X X X X X X 12: Deitado X X X X X X 12: Deitado X X X X 13: Refeição mista X X X X 13: Deitado X X X X 14: Deitado X X X X 14: Deitado X X X X 15: Deitado X X X X F (cortisol); PA (pressão arterial); FC (frequência cardíaca). O símbolo de exclamação (X) significa que o hormônio deverá ser colhido naquele tempo e o dado vital registrado.

5 Tabela 3. Terceiro dia de testes. Glucagon e Teste postural Horário Tempo hs (min) Terceiro dia F ACTH Aldo APR PA FC -75 Jejum - deitado X X 6:45-15 Jejum - deitado X X X X 7:00 0 Glucagon 1 mg EV X X X X 7: Deitado X X X X 8: Deitado X X X X 8: Deitado X X X X 9: Deitado X X X X 9: Deitado X X X X X 10: Teste postural X X X X X X 10: Deambulação X X X X X 11: Deambulação X X X X X 11: Deambulação X X X X X 12: Deambulação X X X X X X F (cortisol); APR (atividade plasmática de renina); PA (pressão arterial); FC (frequência cardíaca). Tabela 4. Quarto dia de testes. ACTH Horário Tempo (hs) (min) Terceiro dia F ACTH PA FC -75 Jejum - deitado X X 6:45-15 Jejum - deitado X X X X 7:00 0 ACTH 250 µg EV X X X X 7: Deitado X X X X 8: Deitado X X X X 8: Deitado X X X X 9: Deitado X X X X O símbolo de exclamação (X) significa que o hormônio deverá ser colhido naquele tempo e o dado vital registrado. F (cortisol); PA (pressão arterial); FC (frequência cardíaca). No primeiro dia de testes a ingestão oral da metoclopramida avaliará a participação dos receptores da serotonina (5-HT4 e 5-HT7) no estímulo à esteroidogênese. A infusão da

6 vasopressina investigará a atuação direta desta sobre os receptores ilícitos da arginina vasopressina V1 (V1a), V2 e V3 (V1b). No segundo dia de testes a infusão de GnRH terá por objetivo avaliar o estímulo mediado pelo próprio hormônio, pelo LH e FSH sobre a esteroidogênese. A administração do TRH avaliará seu estímulo direto sobre a adrenal e aquele mediado pelo TSH e prolactina. A ingestão de refeição mista investigará a modulação da esteroidogênese mediada pelos hormônios gastrointestinais (ex.gip). No terceiro dia, a infusão de glucagon avaliará a atuação direta deste último sobre a adrenal e o teste postural investigará a influência da redução do peptídeo natriurético atrial e da elevação de catecolaminas, vasopressina e angiotensina II sobre a síntese de cortisol. No último dia de testes o estímulo com ACTH sintético (cortrosina) demonstrará, muito provavelmente, uma elevação da secreção de cortisol na AIMAH; apesar de não depender do ACTH, a adrenal hiperplasiada habitualmente mantém a resposta ao estímulo deste último hormônio. Um incremento do cortisol a 50%, em relação ao seu valor basal, será interpretado como uma resposta positiva ao hormônio utilizado para o estímulo específico; neste caso, o teste será repetido com o mesmo hormônio para confirmação. Uma vez confirmado o acoplamento aberrante de algum receptor ilícito à esteroidogênese, aventa-se a hipótese de se tentar o tratamento clínico do paciente mediante a utilização de um antagonista do receptor. Possíveis efeitos adversos dos testes: De maneira geral os testes podem eventualmente produzir efeitos adversos limitados e transitórios: Dexametasona (1mg VO 6/6hs) na dose e intervalo de tempo aqui utilizada pode determinar acentuação da hipertensão, da hiperglicemia e epigastralgia pré-existentes. Estas eventuais alterações serão devidamente acompanhadas inclusive com a monitorização periódica da pressão artéria e da glicemia capilar. Metoclopramida (10 mg VO) sonolência, tonteira, inquietação, diarréia e sintomas extrapiramidais (geralmente com doses mais elevadas). Terlipressina (0,5 mg EV) tremor, transpiração, palidez, cefaléia, cólicas abdominais e náuseas (estes sintomas quando presentes costumam ser leves e transitórios com duração de cerca de 15 a 30 minutos). GnRH (100 µg EV) raramente náuseas transitórias.

7 TRH (200 µg EV) urgência urinária, sensação de gosto ruim na boca, náuseas e ondas de calor transitórias de cerca de 1 a 2 minutos de duração. Glucagon (1 mg EV) náuseas Teste postural possibilidade de queda discreta da pressão arterial durante o ortostatismo. ACTH (250 µg EV) geralmente não determina nenhum efeito adverso. Poderão ocorrer, embora muito raramente, reações de hipersensibilidade aos fármacos utilizados. Como medida de segurança, os testes transcorrerão em ambiente hospitalar, na sala de testes da unidade de Endocrinologia do HCFMUSP. Complementação dos testes frente a identificação de respostas ilícitas A sequência do protocolo, visando a caracterização mais específica do receptor aberrante, dependerá da resposta inicial aos testes de screening e será conduzida conforme demonstrado na (Figura 1). Figura 1. Complementação dos testes frente a identificação de respostas ilícitas

8 Parâmetros para confirmação de qual é o receptor responsável pelo incremento do cortisol acima de 50% do basal Receptor da vasopressina - estimulado pela vasopressina - inibido pela sobrecarga de água - estímulado pela infusão salina - receptor V2 da vasopressina é estímulado pelo teste desmopressina (DDAVP) Receptor -adrenérgico - estímulado por hipoglicemia induzida pela insulina - estímulado pela infusão de isoproterenol - inibido por -bloqueador Receptor da angiotensina II - estímulado pela infusão de angiotensina II - inibido pelo antagonista do receptor AT-1 Resposta positiva ao teste da refeição mista - A identificação do hormônio gastrointestinal envolvido deve ser baseada na resposta do cortisol a carboidratos, proteínas ou lipídios. Uma resposta positiva neste teste, na ausência de resposta do cortisol à glicose IV ou quando 100 ug de octreotide são administrados 60 antes do teste, confirma o papel dos hormônios gastrintestinais. Apenas o GIP e o GLP1 respondem bem a glicose oral, lipídios e parcialmente a proteínas. Confirmação se o receptor GIP é o responsável pelo incremento do cortisol acima de 50% do basal após refeição - estimulado pela ingesta oral de glicose,lípides e proteínas - ausência de estímulo pela infusão ev de glicose - inibição pelo octreotíde - estimulado pela infusão de GIP Resposta positiva ao teste do GnRH - Compara-se a resposta do cortisol após administração de UI de hcg im, FSH purificado humano ( U) IM e LH recombinante 300 UI (iv), e agonistas do GnRH, para distigüir-se qual destes receptores está envolvido. A ausência de resposta ao FSH, LH e hcg, sugere a presença de um receptor de GnRH ectópico. Confirmação de qual o receptor responsável pelo incremento do cortisol (>50% ) Receptor do LH - estimulado pelo hcg ou LH

9 - ausência de resposta ao FSH - inibido pelos agonista de GnRH (resposta tardia) Receptor do FSH - estimulado pelo FSH - ausência de resposta ao hcg/lh - inibido pelos agonista de GnRH (resposta tardia) Receptor do GnRH - ausência de resposta ao hcg/lh - ausência de resposta ao FSH - estimulado inicialmente pelos agonista de GnRH e inibição tardia Resposta ao teste do TRH Confirmação do receptor responsável pelo incremento do cortisol (>50% ) Receptor do TSH - estimulado pelo TSH - inibido pelo T4 ou T3 Receptor do TRH - sem estimulo pelo TSH - inibido pelo T3 e T4 Receptor da prolactina - estimulado pela clorpromazina - inibido pela bromoergocriptina