Hiperplasia Congênita de Supra Renal

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Beatriz Regueira Vasques
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1 Hiperplasia Congênita de Supra Renal

2 Considerações Gerais Conceito Via Metabólica da Supra Renal Enzimas: desmolase 3β-HSD 21-OH 11-OH

3 Produção prejudicada do cortisol leva a ausência de feedback negativo na hipófise - hipotálamo resultando em aumento de ACTH, acúmulo de precursores de cortisol e Regulação do Eixo Hipotálamo- Hipófise-Supra Renal NORMAL HCSR ESTÍMULOS NEURAIS CRH ACTH CORTISOL HIPOTÁLAMO HIPÓFISE CÓRTEX SUPRA RENAL ESTÍMULOS NEURAIS HCSR CRH ACTH

4 Deficiência de 21-Hidroxilase 95 % dos casos de HCSR Hiperplasia Congênita Adrenal devido a deficiência e 21 hidroxilase é uma das mais comuns desordens utossômicas recessivas conhecidas. Incidência 1: Padrão de Herança: autossômica recessiva Subcatecorizada em : Forma clássica ( perdedora de al ou Virilização simples ) e Forma não clássica ( +

5 Genética Deficiência de 21 hidroxilase é desordem ligada ao HLA no omossomo 6 Mutações específicas correspondem aos 3 tipos de Deficiência de 21 droxilase : Forma perdedora de Sal - completa inativação da 21 hidroxilase Forma não perdedora de sal - virilização simples HCSR não clássica: redução de 25 a 90 % da atividade da 21 droxilase Maioria são Heterozigotos Compostos Genótipo às vezes não corresponde ao fenótipo (11%)devido a uma nsibilidade androgênica ou outros genes que causam diferenças no etabolismo e homeostase dos esteróides.

6 steroidogênese da Supra-Renal olesterol Desmolase Mineralocorticoide Glicocorticoide 17OH Pregnenolona 3HSD 3BHSD 17--Pregnenolona 11,20Liase Hormônios Sexuais Dehidro epiandrostenediona 17BHSD 3BHSD Androstenediol 21OH Dexoxicorticosterona (DOC) Progesterona 11OH Corticosterona 17-OH-Progesterona 21OH 11-Desoxicortisol (S) 11OH 4-Androstenediona 17BHSD Testosterona Aromatase 18OH 18-Hidroxidesoxi corticosterona (18-OHDOC) Cortisol (F) 17 B-Estradiol 18OH-desidrogenage Aldosterona

7 ormas Clínicas de Deficiência de 21-OH Clássica 75% Clássica 25% Não-Clássica 1 a 3% das mulheres hiperandrogênica Perdedora de Sal Virilizante Simples Assintomática Início Pré-Natal xo masculino mitos, Diarréia sidratação, ficuldade Alimentar targia, Regurgitação, oro Fraco, potensão, Não ganho de so Genitália ambígua no sexo feminino Início Pré-Natal Sexo Masculino Aumento do pênis Crescimento acelerado Pêlos pubianos Avanço da Idade óssea Puberdade precoce Início Tardio Ambos os Sexos Pêlos Pubianos Precoces Discreto aumento no crescimento Hisurtismo Distúrbios menstruais

8 Análise genética: biópsia de vilo coriônico Deficiência Clássica de 21 Hidroxilase forma mais severa da doença ulheres : Ao nascimento genitália ambígua. omens : Quadro diagnóstico varia com a severidade eficiência de mineralocorticóide ou perda de sal Forma sem perda de Sal : puberdade precoce e rescimento acelerado 2-4 anos Forma perdedora de Sal : 7a 14 dias de vida; vômiots, erda de peso, letargia, hiponatremia e hipercalemia iagnóstico Elevação de 17 hidroxiprogesterona (>224,4 nmol/l) VN<8,9nmol/l Teste de estimulação de cortitropina não é necessário

9 Forma não Clássica de HCSR Forma comum de hiperandrogenismo em mulheres Prejuízo parcial da atividade da 21 hidroxilase Estado compensado de doença Sem deficiência de cortisol Algumas manifestações de hiperandrogenismo na infância tardia,puberdade e ulto jovens Associado com hiperinsulinemia, resulta em SOP frequente, importância no anejamento familiar Homens: assintomáticos ou puberdade precoce. Comorbidades associadas: Ativação de tecido ectópico Adrenal que implica mores ( mais encontrados em Homens: oliazospermia) iagnóstico Dosagem da 17 hidroxiprogesterona pode ser normal ( matinal como screening ) este da corticotropina tem maior espicificidade e sensibilidade

10 Diagnóstico eficiência de 21 OH Forma perdedora de Sal Aumento da 17 hidroxiprogesterona e testosterona no plasm Aumento do pregnanetriol e dos 17 cetoesteróides na Urina Diidroepiandrosterona geralmente aumentada no plasma Elevação Renina no plasma e baixa da aldosterona Forma não perdedora de Sal / Não clássica Aumento da 17 hidroxiprogesterona e testosterona no plasma Aumento do pregnanetriol e dos 17 cetoesteróides na Urina Diidroepiandrosterona geralmente aumentada no plasma

11 Deficiência de 21-Hidroxilase ( Forma clássica), em indivíduos miscigenados da Bahia: Estudo familial clínico e molecular. Tabela 5- Distribuição do Gênero Biológico em relação a forma clínica de HCSR ( 21-OH) Forma Clínica Gênero Total (%) Feminino(%) Masculino(%) Virilizante Simples 12(60) 8(40) 20(100) Perdedora de Sal 9(90) 1(10) 10(100) TOTAL 21(70) 9(30) 30(100) X2=2,85 (Yates) p>0,20

12 Tratamento?!

13 Future Directions in the Study and Management of Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21- Hydroxylase Deficiency oderator : Debora P.Merke, MD; Discussants: Stefan R. Bornstein, D;NiloA. Avila, MD; and George P. Chrousos, MD Annals of Internal Medicine, February 2002

14 roblemas no manejo da deficiência de 21 hidroxilase Resposta inadequada, Síndrome de Cushing Baixa estatura, Oligoamnorréia e Infertilidade em mulheres Perspectivas de novos tratamento ( NIH) Regimes com doses menores de hidrocortisona Uso de antiandrogenos, inibidores da aromatase Adrenalectomia bilateral ( casos seleciondados) Antagonista do CRH Terapia gênica Estudos comprovam que o prejuízo na função da medula drenal, pode ser um marcador de severidade da doença

15 Tratamento da forma clássica Forma não perdedora de sal - Atividade de renina elevada. Terapia m Fludrocortisona resulta em redução da dose de glicocorticóide bjetivo : diminuir a secreção excessiva de ACTH, repor icocorticóide e mineralocorticóide licocorticóide Reposição oral com hidrocortisona mg/ m2 podem controlar tisfatoriamente níveis de androgênios. Frequentemente níveis maiores são necessários. Não exceder 25 mg/m2 Evitar dexametasona e predinisona - supressaõ de crescimento ineralocorticóide Fludrocortisona : umg/ dia Dieta : ingestão livre de sal Reposição insuficiente leva a estímulo hipovolêmico de corticotropina

16 Manejo Clínico Hiperandrogenismo X Hipercortisolismo Virilização Sínd de Cushing Virilização precoce em homens Obesidade Puberdade Precoce Baixa estatura Baixa estatura Osteoporose e dislipi.

17 Novas opções de Tratamento ntagonistas Androgênicos ( NIH ) Objetivo : controle do excesso de androgênios redução da dose de glicocorticóide Uso de doses mais baixa de Hidrocortisona associada a lutamida e bloqueio da aromatase com testolactona NIH : rupo 1 : doses menores Hidrocortisona + doses adequadas de drocortisona + flutamida + testolactona rupo 2 : doses convencionais de hidro e fludrocortisona pós 2 anos de terapêutica : Grupo1 - níveis maiores de 17 hidroxiprogesterona, drostenediona e testosterona. Com normalização da velocidade de

18 Adrenalectomia Bilateral Opção cirúrgica - forma severa Cinco casos relatados ( 01 laparoscopia ) Racional : Eliminação da virilização progressiva com tirada das glândulas Indicações: Pacientes com doença grave e de difícil controle enitoplastia No primeiro ano de vida,concomitante a Argumentos desfavoráveis : riscos anestésicos e cirúrgicos liminação da possibilidade de tratamento clínico ; ativação de cidos adrenais ectópicos

19 Tratamento da Forma Não Clássica Importante Diagnóstico e tratamento precoce Usos de Glicocorticóide, ACO, antiandrogênico ou combinações são adas para tratar mulheres com a forma não clássica. CO Impede SOP, esclerose dos ovários, secreção de androgênos Previne a mascunilização de crianças (Homens com bmasculinização) Fertilidade desejada : Glicocorticóide Homens não requerem tratamento. Contudo, se alto risco ara fusão epifisária precoce e baixa estatura podem se eneficiar com glicocorticóide na infância.

20 Conclusões e Futuras direções HCSR Ampla variedade de severidade Espectro de terapêutica com cortisol é estreito Adição de antiandrogênios pode otimizar tratamento Inibidores da aromatase podem ser necessárias Adrenalectomia bilateral - irresponsivos a tratamento clínico

21 uais são as novidades para o tratamento? Antagonista de CRH + Glicocorticóide + mineralocrticóide odem, em teoria, diminuir a necessidade de inibidores da romatase e adrenalectomia bilateral Antalarmin - liga-se ao receptor do tipo 1 do CRH e loqueia seus efeitos Evidências de que o CRH placentário estimula a creção de androgênios nas adrenais do feto É possível que agindo a nível da zona reticular bloquei a rodução de androgênio por esta zona adicionando mais enefícios

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