Fármacos que actuam no Sistema Nervoso Central (SNC) tratamento de doenças neurológicas

Transcrição

1 Fármacos que actuam no Sistema Nervoso Central (SNC) tratamento de doenças neurológicas

2 Fármacos que actuam no SNC Antiepilépticos Antiparkinsónicos Tratamento das demências Fármacos cérebro-activos

3 ANTIEPILÉPTICOS ser atacado (doença sagrada) Desordem crónica do SNC caracterizada por crises repetidas que, aparecendo subitamente, constituem episódios intermitentes de actividade eléctrica excessiva do cérebro acompanhados dos correspondentes sintomas clínicos.

4 Crise ou ataque epiléptico é a manifestação clínica da epilepsia: episódio repentino e intermitente, de actividade eléctrica excessiva, que ocorre algures no SNC (córtex cerebral). Simples (não há perda de consciência; convulsões de um membro; auras sensoriais e visuais) Parcial Complexa (alteração do estado de consciência; confusão; gestos automáticos e repetitivos) Crise epiléptica Generalizada (Manifestações motoras bilaterais; perda de consciência) Secundariamente generalizada (começa como hemihemisférica) Ausência (interrupção da consciência) Mioclónica (contracções musculares dos membros; esticões) Clónica (convulsões) Tónica (rigidez muscular) Tónico-clónica Atónica (perda do tónus muscular postural sem perda de consciência)

5 Classificação dos antiepilépticos AEDs clássicos ácido valpróico, carbamazepina, clobazam, clonazepam, fenitoína, fenobarbital, primidona AEDs de nova geração felbamato, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, pregabalina, rufinamida, tiagabina, topiramato, vigabatrina, zonisamida / acetato de eslicarbazepina Prevenção da ocorrência de crises em indivíduos epilépticos

6 Terapêutica da epilepsia PRIMIDONA BZDs (diazepam, clonazepam, clorazepato) AEDs clássicos % refractários Efeitos laterais Interacções farmacológicas Margem terapêutica estreita NB: Falta de adesão à terapêutica! (60% dos doentes)

7 AEDs de 2ª geração + AEDs clássicos 15-20% dos refractários ficam livres de crises Melhor tolerabilidade Potencial de interacções mais reduzido (politerapia) Espectro de actividade mais alargado (novos mecanismos de acção)

8 AEDs clássicos versus tipo de crises AED Parcial 2ª generalizada Tónico-clónica Ausência Mioclónica Crise Carbamazepina Etossuccimida Fenobarbital ?+ Fenitoína Primidona ? Ácido valpróico , eficácia comprovada;?+, eficácia provável; 0, ineficácia; -, agravamento das crises;?, eficácia desconhecida. (adaptado de Brodie & French. Lancet. 356 (2000) )

9 AEDs nova geração versus tipo de crises AED Parcial 2ª generalizada Tónico-clónica Ausência Mioclónica Crise Felbamato + +?+?+? Gabapentina + +?+ 0?- Lamotrigina Oxcarbazepina Tiagabina + +??? Topiramato + + +? + Vigabatrina + +?+ - - Zonisamida + +?+??+ +, eficácia comprovada;?+, eficácia provável; 0, ineficácia; -, agravamento das crises;?, eficácia desconhecida. (adaptado de Brodie & French. Lancet. 356 (2000) )

10 Mecanismos de acção dos AEDs Alterações neurobiológicas do fenómeno epiléptico Canais iónicos sensíveis à voltagem (Na +, Ca 2+, K +, Cl -, ) Transmissão inibitória (GABA) Transmissão excitatória (Glu) Favorecer a inibição sobre a excitação, por forma a suster ou prevenir as crises epilépticas Modulação dos canais iónicos Mecanismos de acção dos AEDs Potenciação da transmissão inibitória Inibição da transmissão excitatória

11 Mecanismo de acção dos principais AEDs AED clássico AED 2ª geração Modulação dos canais iónicos sensíveis à voltagem - Bloqueio dos canais de Na + PHT, CBZ, VPA - Bloqueio dos canais de Ca 2+ ESM, VPA LTG, OXC, ZNS, FBM, TPM LTG, ZNS, FBM Potenciação da inibição neuronal mediada pelo GABA - Estimulação da síntese do GABA - Aumento da libertação do GABA - Agonismo dos receptores do GABA - Inibição da captação do GABA - Bloqueio do metabolismo do GABA VPA PB, BZD, VPA VPA (ác. valpróico) GBP (gabapentina) GBP FBM, TPM TGB (tiagabina) VGB (vigabatrina), GBP Redução da excitação neuronal mediada pelo Glu - Antagonismo dos receptores do Glu FBM (felbamato), TPM (topiramato) (adaptado de Kwan & Brodie. Drugs. 66 (2006) )

12 Bloqueadores de canais de Na + dependentes da voltagem O bloqueio pré-sináptico e pós-sináptico dos canais de Na + dependentes de voltagem produz estabilização das membranas neuroniais, bloqueia e previne a potenciação pós-tetânica, limita o desenvolvimento máximo da crise epiléptica e reduz a progressão das crises.

13 Inibidores das correntes de Ca 2+ O bloqueio dos canais de Ca 2+ dependentes de voltagem inibe a libertação de neurotransmissores ao nível pré-sináptico.

14 Potenciadores das acções do GABA Glu GAD Síntese GABA ( descarboxilase Glu) Tiagabin a GAT- 1 Metabolismo GABA ( transaminase GABA) Libertação GABA Inibição captação GABA Agonismo receptores GABA A

15 Antagonistas do Glu Felbamato Ca 2+ Topiramato Na + Na + Ca 2+ Mg Mg O antagonismo dos receptores do Glu impede a resposta associada a este aminoácido excitatório, a qual envolve o influxo de Ca 2+ e Na +.

16 Interacções farmacocinéticas Inibidores do citocromo P450 = VPA, ATBs macrólidos (eritromicina e claritromicina), isoniazida, cloranfenicol, BEC, cimetidina, danazol, dextropropoxifeno

17 CBZ antidepressivos tricíclicos, contraceptivos orais, ciclosporina A, varfarina OXC contraceptivos orais Indutores enzimáticos PHT CBZ, LTG, ESM, FBM, PRM, TGB, PB, corticosteróides, furosemida, ácido fólico, contraceptivos orais, ciclosporina A, varfarina PB/PRM CBZ, DZP, CLN, VPA, contraceptivos orais, varfarina * FBM, TPM, ESM contraceptivos orais Inibidores enzimáticos VPA PHT**, PB, 10,11-epóxido-CBZ, ESM, LTG ** também por deslocação das proteínas plasmáticas

18 Reacções adversas dos AEDs (E-CBZ) (digestivos e centrais) (cerebelo e sist. vestibular) (cognitivas e comport.) (visuais)

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20 Monitorização terapêutica dos AEDs - TDM Margem terapêutica estreita (PHT, PB, CBZ) Grande variabilidade inter-individual na cinética de disposição Cinética de disposição afectada por factores fisiopatológicos e por interacções medicamentosas Uso clínico em tratamentos profilácticos Características particulares dos fármacos: - CBZ: auto-indução tempo- e dose-dependente - PHT: cinética não-linear dose-dependente - VALP: ligação às proteínas plasmáticas extensa e saturável

21 Individualização posológica: ao início da terapia quando o controlo das crises se consegue sem efeitos adversos controlos periódicos interacções medicamentosas Resposta subterapêutica: recorrência das crises suspeita de não cumprimento por parte do doente Suspeita de intoxicação Alterações no estado fisiopatológico do indivíduo Suspensão da terapia antiepiléptica

22 ANTIPARKINSÓNICOS Doença crónica e progressiva do SNC causada por um défice de dopamina no sistema extrapiramidal, a nível dos núcleos da base no cérebro. Sendo este sistema responsável pela manutenção da postura, do tónus muscular e da regulação da actividade voluntária do músculo esquelético, surgem sintomas como tremor, lentidão dos movimentos (bradicinésia), fraqueza muscular com rigidez e alterações posturais e do equilíbrio.

23 Nem todas as doenças do movimento são doenças extrapiramidais Nem todas as doenças extrapiramidais são doença de Parkinson Nem todos os sinais e sintomas parkinsónicos são por doença degenerativa Doenças extrapiramidais: - Doença de Parkinson - Síndrome de Parkinson (doença de Parkinson secundária) - Atrofia olivopontocerebelosa - Degenerescência estrionígrica - Atrofia multissistémica

24 Classificação dos antiparkinsónicos Anticolinérgicos biperideno, tri-hexifenidilo Dopaminomiméticos Precursores da DA + inibidores da descarboxilase dos aminoácidos aromáticos levodopa + benserazida, levodopa + carbidopa Agonistas da DA bromocriptina, mesilato de di-hidroergocriptina, pergolida, piribedil, ropinirol Inibidores selectivos da MAO tipo B rasagilina, selegilina = L-deprenil Inibidores da COMT entacapona Outros amantadina (antiglutamatérgica)

25 Terapêutica do Parkinsonismo Alívio dos sintomas Retardamento da progressão da doença Controlo dos sintomas característicos: tremor, rigidez, bradicinésia Controlo das complicações que surgem no contexto do tratamento com levodopa: flutuações da resposta motora, movimentos involuntários Prevenção/retardamento do aparecimento das complicações da levodopa

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27 Anticolinérgicos Sintomatologia com predomínio do tremor Reacções distónicas agudas Síndromes extrapiramidais iatrogénicos Confusão mental, desorientação, alucinações, sintomas psicóticos, alterações da memória Taquicardia, palpitações, hipertensão Náuseas, vómitos, obstipação, úlcera duodenal Retenção urinária Fraqueza muscular, cãibras Inibição da lactação, impotência sexual

28 Dopaminomiméticos Levodopa + inibidor da descarboxilase dos a.a. aromáticos A dopamina não atravessa a BHE A L-dopa = levodopa passa, através de um transportador, a BHE e, uma vez atingido o estriado, é descarboxilada em DA no axoplasma dos neurónios A benserazida e a carbidopa são inibidores da descarboxilase da dopa à periferia (intestinos, fígado, rim), evitando a sua degradação precoce e consequente acção da DA à periferia. Parcial normalização da transmissão dopaminérgica nigroestriada, com reposição dos níveis de DA naquela área cerebral Vómitos domperidona (antag. rec. DA que não atravessa a BHE) Hipotensão postural Taquicardia bloqueador beta Movimentos involuntários anormais (discinésias e mov. distónicos e coreiformes)

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30 Agonistas da DA Estimulação directa dos receptores da DA no SNC Não originam as discinésias provocadas pela levodopa Não necessitam de neurónios dopaminérgicos ainda capazes de metabolização A absorção intestinal e o acesso ao cérebro não se encontram limitados pela presença de aminoácidos que exercem acção competidora Maior duração de acção do que a levodopa Menor eficácia Pior tolerabilidade

31 Inibidor da COMT (entacapona) Inibição da degradação da levodopa, aumentando a sua semivida plasmática Inibidor da MAO tipo B (selegilina) Inibição da degradação da DA no estriado, potenciando a acção da DA central Amantadina Libertação de DA dos terminais e inibição da sua captação neuronial; inibe igualmente a captação neuronial da NA à periferia Co-administração com a levodopa

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33 Terapêutica do tremor essencial Síndrome caracterizada por uma progressão lenta de um tremor (movimentos rítmicos oscilatórios) postural e/ou cinético, que geralmente afecta ambas as extremidades superiores (é a desordem do movimento mais comum). Propranolol bloqueador β Primidona potenciação da transmissão GABAérgica Topiramato bloqueio dos canais de sódio sensíveis à voltagem e potenciação da transmissão GABAérgica BZD (alprazolam, clonazepam) acção ansiolítica

34 Alterações das funções cognitivas Demências tratáveis: - Pseudodemência = depressão - Hipovitaminose (vit. B12 e/ou ác.fólico) - Sífilis - Hipotiroidismo - Hematoma subdural crónico -... Demências não-tratáveis*: - Tipo Alzheimer - Demência vascular (por multienfartes) - Outras * Tratamento sintomático? Retardamento da progressão da doença?

35 Terapêutica da Doença de Alzheimer Síndrome constituída por sintomas e sinais que abrangem a totalidade das funções superiores e também muitas das restantes funções nervosas, manifestando-se por alterações cognitivas, comportamentais, do humor e das funções motoras A integridade do sistema colinérgico é fundamental para o funcionamento dos processos mnésicos e essa integridade está gravemente perturbada nestes doentes Perturbações no sistema glutamatérgico contribuem para a expressão dos sintomas e para a evolução da doença na demência neurodegenerativa

36 Inibidores da acetilcolinesterase donepezilo, galantamina, rivastigmina Inibição específica e reversível da acetilcolinesterase, a colinesterase predominante no cérebro Cefaleias, dores generalizadas, fadiga, náuseas, vómitos, anorexia, cãibras, insónia, tonturas, depressão, sonhos anormais, equimoses, aumento de peso, feitos vagotónicos, aumento da secreção gástrica, convulsões, paralisia muscular Antagonistas do Glu (receptores NMDA) memantina Antagonismo não competitivo dos receptores NMDA do Glu Agitação, incontinência urinária, infec. urinária, insónia, diarreia

37 Terapêutica da demência vascular A demência vascular resulta de multienfartes cerebrais: AVC isquémico (80% dos AVC) AVC hemorrágico (20% dos AVC) Tratamento agudo (fisioterapia...) Tratamento das causas (factores de risco: HTA, dislipidémia, activação plaquetar, sedentarismo, alcoolismo, tabagismo...) Prevenção (tratamento dos factores de risco, tratamento de aneurismas e malformações arterio-venosas, tratamento das fontes embolígenas a nível do coração e/ou das carótidas...)

38 Alterações cognitivas várias que não representam propriamente demências (alterações da memória): cansaços, esgotamentos, etc. Fármacos cérebro-activos??? Aspartato de arginina aumento das concentrações de substratos de processos bioquímicos relacionados com as funções cognitivas Citicolina Codergocrina, Ginkgo Biloba vasodilatadores arteriais cerebrais Ginseng Agonistas colinérgicos... Anticolinesterásicos... donepezilo Antagonistas NMDA do Glu... memantina