Tratamento Farmacológico das Doenças Neurodegenerativas

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1 Tratamento Farmacológico das Doenças eurodegenerativas Prof. Dr. Gilda Ângela eves Doenças eurodegenerativas Caracterizadas pela perda neuronal em determinadas áreas do Sistema ervoso Central Doença de Parkinson Doença de Alzheimer Doença da Huntington Esclerose Amiotrófica Lateral 1

2 Doença de Parkinson 1817 James Parkinson Paralisia Agitante Segunda doença neurodegenerativa mais comum Incidência 100 a 200 casos por habitantes Prevalência 1% acima de 65 anos 3% acima de 80 anos Doença de Parkinson Sintomas Motores Tremor em repouso Bradicinesia Rigidez Anormalidades posturais Distúrbios da marcha Face inespressiva Sintomas ão-motores Depressão, distúrbios do sono, alterações sensoriais, declínio cognitivo 2

3 Doença de Parkinson Patofisiologia Degeneração dos neurônios dopaminérgicos da parte compacta da substância negra Corpúsculos de Lewy (α-sinucleína) Doença de Parkinson RIGEM????? Substâncias neurotóxicas Disfunção mitocondrial Estresse oxidativo Fatores genéticos Metabolismo xidativo da Dopamina DA 2 H 2 DPAC H 3 H 2 2 H 2 2 Fe 2 H H - Fe 3 3

4 Sistema Extrapiramidal Gânglios da Base Caudado Estriado Putâmen Globo pálido. Subtalâmico Subst. negra Via Direta: Facilita Movimentos Córtex Estriado - (-) tamato () Sr GPi - Tálamo Hipercinesias (coréias, distonias) Sr: Subst. egra - Pars Reticulata Sc: Subst. egra - Pars Compacta GPi: Globus Pallidum div. Interna GPe: Globus Pallidum div. Externa nst: núcleo Subtalâmico 4

5 Via Indireta: Dificulta Movimentos Córtex - Estriado - GPe nst Sr GPi - Tálamo Hipocinesias (bradicinesia, instabilidade postural, rigidez) Sr: Subst. egra - Pars Reticulata Sc: Subst. egra - Pars Compacta GPi: Globus Pallidum div. Interna GPe: Globus Pallidum div. Externa nst: núcleo Subtalâmico Via igroestriatal Estriado ACh D2 Via Indireta (IIBITÓRIA) D2 Dop -- Dop D1 Via Direta (EXCITATÓRIA) Subst. egra pars compacta 5

6 Doença de Parkinson - - GPe nst - Dop Córtex Estriado Sc Dop Sr GPi - - Tálamo Doença de Parkinson Estriado ACh D2 Via Indireta (IIBITÓRIA) D2 D1 Via Direta (EXCITATÓRIA) Subst. egra pars compacta 6

7 ACh DA Anticolinérgica Dopaminérgica Terapia Farmacológica Paliativa redução dos sintomas a fim de manter a qualidade e aumentar a expectativa de vida do paciente Levodopa Inibidores da Dopa Descarboxilase Inibidores da CMT Inibidores da MA-B Agonistas Dopaminérgicos Antagonistas Muscarínicos Amantadina 7

8 Levodopa H H 2 H H H Eficaz frente a todos os sintomas da doença Absorção intestinal e passagem pela BHE por difusão facilitada (transportador de aminoácidos aromáticos) Descarboxilada dopamina Reações Adversas - áuseas, vômitos, anorexia - Hipotensão ortostática - Arritmias - Fadiga, sonolência Inibidores da Dopa Descarboxilase Utilizados em associação com levodopa; ão cruzam a BHE inibem a descarboxilação periférica da levodopa; Reduzem em até 10 x a dose necessária de levodopa H H H Carbidopa (Sinemet ) H 2 H H H H H H Benserazida (Prolopa ) H 2 H H 8

9 Associação Levodopa - Carbidopa Contra-Indicações: pacientes com distúrbios psicóticos, glaucoma de ângulo fechado Complicações do Uso Prolongado Sintomas psicóticos Discinesias (80% dos pacientes) coréia, atetose, balismo, distonia, mioclonia, tiques, tremores Deterioração do final da dose (wearing off) Flutações rápidas (on/off) entre ausência de benefício e discinesias Janela Terapêutica da Levodopa 9

10 Inibidores da CMT H H H H C 2 2 Tolcapona (Tasmar ) Cruza BHE Maior duração de ação Entocapona (Comtun ) ão cruza a BHE Menor duração de ação Utilizados apenas em associação com levodopa carbidopa; Inibem a metabolização periférica da levodopa a 3--metildopa; Prolongam em até 1h o efeito da levodopa, aumentando a duração do período on; RAM similares as da levodopa Tolcapona hepatotoxicidade (2%) 10

11 MA-B enzima predominante no estriado, responsável pela degradação da dopamina nesta estrutura. Ação central; Inibidores da MA-B Prolongam a ação da levodopa em até 1h; Associação com levodopa ou com levodopa carbidopa; Podem potenciar discinesias; Inibem o metabolismo oxidativo da dopamina neuroproteção??? Selegilina metabolizada a anfetamina H Selegilina (Deprilan, Elepril ) H Rasagilina (Azilect ) Agonistas Dopaminérgicos ão dependem da capacidade funcional dos neurônios da substância negra; Diminuem o metabolismo oxidativo da dopamina (ação pré-sináptica); Maior duração de ação (t½ longo) Menor incidência de flutuações de resposta e de discinesias quando comparados à levodopa; Podem ser utilizados em monoterapia ou associação com levodopa carbidopa (controle das flutuações de resposta). Acréscimos de 57 a 175% de períodos on sobre os off, com benefício em 43% dos casos. Possibilitam redução da posologia de levodopa em 25% a 90%. Reações adversas: similares às da levodopa, porém mais leves; Contra-indicações: pacientes com desordens psicóticas, IAM recente ou úlceras pépticas ativas. 11

12 H H 3 C H H CH H 3 H S H Br Bromocriptina (Parlodel ) H 2 Pramipexol (Sifrol ) Agonista D 2 Agonista D 2 e Antagonista D 2 e agonista parcial D 1 1 S H H H Pergolida (Celance ) Agonista D 1 e D 2 Ronipirol (Mirapex ) Agonista D 2 Alcalóides do Ergot Profunda hipotensão, naúseas Ajuste lento de doses (semanas a meses) Maior tolerabilidade Ajuste de dose mais rápido (1 semana) Sonolência Antagonistas Muscarínicos H H H H Biperideno (Akineton ) Triexifenidil (Artane ) Eficazes principalmente na redução dos tremores e da rigidez muscular, eficácia limitada frente a bradicinesia; Aumento de dose gradual relação benefício x reações adversas; Podem ser associados com levodopa; Reações adversas: boca seca, visão borrada, prisão de ventre, retenção urinária, dificuldades de memória, sedação, depressão e ansiedade; Pouco tolerados por pacientes idosos; Retirada gradual da medicação. 12

13 Amantadina (Mantidan ) H 2 Mecanismo não completamente elucidado: aumenta a liberação de dopamina no estriado, antimuscarínica e antagonista MDA; Trata todos os sintomas, porém com eficácia limitada; Duração de efeito de apenas poucas semanas; Pode ser utilizada em monoterapia ou em associação com levodopa (controle das flutuações de resposta e discinesias); Reações Adversas: agitação, depressão, irritabilidade, insônia, excitação, alucinação, confusões, livedo reticularis. Diagnóstico de Doença de Parkison não Paciente apresenta prejuízo funcional? sim rientação e tratamento não-farmacológico Terapia farmacológica não s sintomas são leves? sim não Paciente < 60 anos e sem déficit cognitivo? sim Levodopa/carbidopa ou agonistas dopaminérgicos Selegilina Biperideno Amantadina Melhora funcional? sim não Melhora funcional? não sim Terapia adjuvante Monitoramento 13

14 Doença de Alzheimer 1899 Kraepelin Classificação dos Ditúrbios Mentais Demência Senil Demência Precoce 1907 Alois Alzheimer Descrição de um tipo único de demência présenil, de rápida evolução (4 ½ anos), acompanhada de alterações de personalidade Atrofia do córtex cerebral Placas senis (extracelular) Emaranhados neurofibrilares (intraceular) Doença de Alzheimer Sintomas Cognitivos: perda de memória (perda de objetos, detalhes da vida cotidiana), apraxia, desorientação (déficit na percepção do tempo e incapacidade de reconhecer pessoas conhecidas), déficit de funções executivas Sintomas ão-cognitivos: depressão, alucinações, delírios, distúrbios comportamentais (agressividade, hiperatividade motora, falta de cooperação, tendência a vaguear, tendência a atividades repetitivas) Sintomas Funcionais: incapacidade de auto-cuidado (vestir-se, tomar banho, ir ao banheiro, alimentar-se) 14

15 Evolução da Doença de Alzheimer Doença de Alzheimer - Fisiopatologia ormal DA 15

16 Excitotoxicidade 16

17 Evolução dos Biomarcadores Jack et al., Lancet eurol Hipótese Colinérgica da DA perda de neurônios colinérgicos (e outros) redução de níveis de acetilcolina (e outros) perda de receptores nicotínicos anticolinérgicos provocam confusão mental e amnésia possível ligação entre receptores nicotínicos e metabolismo de Tau, muscarínicos e APP. septal medial. basalis Meynert 17

18 Tratamento Farmacológico da Doença de Alzheimer ão existem medicamentos capazes de curar a doença de Alzheimer As intervenções farmacológicas disponíveis tem como objetivo minimizar os sintomas (especialmente os cognitivos) e retardar a progressão da doença Tratamento farmacológico dos sintomas secundários pode ser realizado com monitoramento cauteloso e deve ser avaliado caso a caso Logo após o diagnóstico, o paciente e seu responsável devem ser informados sobre o prognóstico da doença, as decisões legais e as mudanças no estilo de vida que serão necessárias com a progressão da doença Inibidores da Acetilcolinesterase A eficácia dos fármacos é maior nas fases iniciais da doença (sintomas leves a moderados) Apresentam eficácia moderada para a retomada das atividades diárias e no retardo da progressão da doença s efeitos terapêuticos só se tornam evidentes após 1 mês de utilização dos fármacos Duração dos efeitos de melhoria cognitiva - 12 meses Apenas a donepezila é indicada para o tratamento de pacientes em fases avançadas da doença 18

19 Inibidores da Acetilcolinesterase H 2 H 3 C Tacrina (Cognex ) Inibidor não-seletivo (AchE e BuChE) Ação rápida e reversível ão apresenta seletividade pelo SC Hepatotoxicidade Donepezila (Eranz ) Inibidor seletivo da AchE Ação rápida e reversível Apresenta seletividade pelo SC Inibidores da Acetilcolinesterase H H 3 C H 3 C Rivastigmina (Exelon ) Inibidor não-seletivo (AchE e BuChE) Ação pseudo-irreversível Apresenta seletividade pelo SC Galantamina (Reminyl ) Inibidor seletivo da AchE Ação rápida e reversível Potenciador alostérico nicotínico ão apresenta seletividade pelo SC 19

20 Benefício dos Anticolinestrásicos Donepezila Geldmacher et al. J Am Geriatr Soc 2003; 51: Memantina ketamine Francis (2005) CS Spectr. 10(11 Suppl 18):6-9 20

21 H 2 Memantina H 3 C Mecanismo de Ação: antagonista não-competitivo do receptor MDA (neuroprotetor??) Indicada para o tratamento da doença de Alzheimer de moderada a grave Pode ser associada a inibidores da acetilcolinesterase Geralmente adicionada à terapia quando o paciente começa a não responder satisfatoriamente à monoterapia com inibidores da acetilcolinesterase Reações Adversas: prisão de ventre, confusão, tonturas, dores de cabeça, tosse e hipertensão Farmacocinética Efeitos prolongados 21

22 ovos Fármacos para o Tratamento da DA Agonistas seletivos de receptores M 1 - Xanomelina - Talsaclidina - Sabcomeline - MCD Milamelina Agonistas de receptores nicotínicos - icotina - ABT418 - GTS-21 - Vareniclina - SIB-1553A* - AZD EVP-6124 * - R

23 ovos Fármacos para o Tratamento da DA Inib. de secretase: LY450139, BMS * Anticorpos e vacinas anti-aβ: solanezumab* Anti-amilóides: homotaurina (3APS)* Anti-histamínico (?): dimebon europrotetores Vitamina E, Se, selegilina, resveratrol* Esteróides: estrogênios, prednisona, EPIA* Anti-inflamatórios não-esteróides, DHA* Ginkgo biloba, antioxidantes, curcumina* GF (com vetor viral): CERE-110* 23