Funcionamento básico dos neurônios do SNC = SNA. Existem várias diferenças entre os neurônios do SNA periférico e os neurônios no SNC

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1 Curso - Psicologia Disciplina: Psicofarmacologia Resumo Aula 10- Doenças Neurodegenerativas e Psicofármacos Neurotransmissão no SNC Funcionamento básico dos neurônios do SNC = SNA Ambos sistemas envolvem o reconhecimento da neurotransmissão pelo receptor de membrana do neurônio pós-sináptico Existem várias diferenças entre os neurônios do SNA periférico e os neurônios no SNC No SNC: Os circuitos são mais complexos Nº de sinapses é maior Contém rede poderosa de neurônios inibitórios que estão constantemente ativos na modulação da velocidade de transmissão neuronal SNC SNA comunica por mais 10 (talvez cerca de 50 neurotransmissores diferentes) usa somente dois neurotransmissores (acetilcolina e norepinefrina) Potencias Sinápticos SNC= os receptores da maioria das sinapses estão acoplados a canais iônicos e fazem ligação do neurotransmissor ao receptor da membrana pós-sináptica o que resulta em uma rápida, mas transitória, abertura de canais iônicos devido alteração resultante na composição iônica e assim altera o potencial sináptico levando a Despolarização ou Hiperpolarização da membrana dependendo do íon

2 Vias Excitatórias Neurotransmissores são classificados em excitatórios ou inibitórios; Estimulação de um neurônio excitatório - Causa movimento de íons - Despolarização da membrana pós-sináptica Esses potenciais pós-sinápticos excitatórios (PPSE) são gerados pelos seguintes fatores: 1) Estimulação de um neurônio excitatório causa liberação de moléculas neurotransmissoras: Glutamato/acetilcolina - Se ligam a receptores na membrana pós-sináptica - Isso causa aumento na permeabilidade dos íons Na +

3 2) O influxo de Na+ causa leve despolarização de PPSE 3) Se o número de neurônios excitatórios estimulados, mais neurotransmissores excitatórios são liberados Vias Inibitórias A estimulação de neurônios inibitórios causa movimento de íons que resulta na hiperpolarização da membrana pós-sináptica; Esses potenciais pós-sinápticos inibitórios (PPSI) são gerados pelos seguintes fatores: 1) Estimulação de neurônios inibitórios libera moléculas neurotransmissoras como GABA ou glicina - Se ligam a receptores na membrana pós-sináptica - Isso causa aumento transitório na permeabilidade de íons específicos como K + ou Cl -

4 2) O influxo de Cl - ou efluxo de K + causa leve hiperpolarização ou PPSI que afasta o potencial pós-sináptico do seu limiar - Isso diminui a geração de potenciais de ação Efeitos Combinados de PPSE e PPSI A maioria dos neurônios do SNC recebe PPSE e PPSI Vários tipos diferentes de neurotransmissores podem atuar no mesmo neurônio, mas cada um se liga ao seu próprio receptor específico - O resultado é a soma das ações individuais dos vários neurotransmissores no neurônio

5 Doenças Neurodegenerativas Incluem Doença de Parkinson, Alzheimer, Esclerose Múltipla (EM) e Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) Doenças graves caracterizadas pela perda progressiva de neurônios específicos em áreas cerebrais discretas Distúrbios caracterizados de movimento cognitivos ou ambos Doença de Parkinson Distúrbio neurológico progressivo do movimento muscular Caracterizados por tremores, rigidez muscular, bradicinesia (lentidão ao iniciar e executar movimentos voluntários) e anormalidades posturais e da marcha Maioria dos casos envolve pessoas com mais de 65 anos entre as quais a incidência é de 1 em 100 indivíduos; Etiologia: Maioria dos pacientes a causa é desconhecida; Ocorre devido degeneração dos neurônios dopaminérgicos na substância negra com consequente redução de dopamina no corpo estriado;

6 Fatores genéticos não desempenham papel dominante embora alguma influência na susceptibilidade Papel de fator ambiental não identificado parece ter papel predominante 1. Substância Negra 2. Neostriado Essas vias mutuamente inibitórias - Mantem um grau de inibição das duas áreas distintas (Neostriado e Substância Negra)

7 No Parkinson, a destruição das células na substância negra resulta na degeneração dos terminais nervosos responsáveis pela secreção de dopamina no neostriado diminui Significantemente - Resulta superprodução relativa da acetilcolina (verde) - Inicia uma sequência de sinais anormais, resultando na perda do controle muscular Parkinsonismo Secundário Fármacos como fenotiazínicos (Prometazina) e o haloperidol (Haldol) - Principal ação é o bloqueio de receptores de dopamina no cérebro também produzem sintomas da doença de Parkinson - Não devem ser usados em pacientes Parkisonianos Estratégia de Tratamento Parkinson - sintomas da doença refletem um desequilíbrio entre os neurônios colinérgicos excitatórios e número diminui de neurotransmissores dopaminérgicos inibitórios Tratamento é direcionado ao restabelecimento da dopamina nos gânglios basais e à antagonização de efeito excitatório dos neurônios colinérgicos - Equilíbrio normal dopamina/acetilcolina São procuradas estratégias para manter os níveis de dopamina no SNC o mais constante possível. Fármacos usados na Doença de Parkinson Levodopa (Prolopa) Precursor metabólico da dopamina Reestabelece a neurotransmissão dopaminérgica no corpo estriado - síntese de dopamina nos neurônios ainda ativos da substância negra Com o tempo o nº de neurônios diminui: Menos células são capazes de captar o levodopa exógeno e convertê-lo em dopamina Mecanismos de Ação A própria dopamina não atravessa a barreira hematoencefálica Mas o precursor imediato (levodopa) é transportado ativamente para o SNC e transformado em dopamina no cérebro

8 Grandes quantidades de fármaco porque grande parte do fármaco é perdida o que resulta em efeitos colaterais (naúsea, êmese, arritmia e hipotensão); Diminui a rigidez e os tremores; Carbidopa: Inibidor da dopa-carboxilase Diminui a biotransformação do levodopa no TGI e nos tecidos periféricos Aumenta disponibilidade de levodopa no SNC Diminui a dose de levodopa necessária em 4 a 5x Diminui a gravidade dos efeitos adversos resultantes da dopamina formada na periferia; Uso terapêutico: levodopa + carbidopa (Parkidopa) Tratamento potente e eficaz disponível atualmente para tratar a doença de Parkinson Cerca de 2/3 dos pacientes, diminui a gravidade da doença (1º s anos de uso); A resposta geralmente entre o 3º e 5º ano de tratamento; Absorção e Biotransformação: - Fármaco é absorvido rapidamente no intestino delgado (quando em jejum); - Levodopa tem uma meia-vida curta ( 1 2 h) - Causa flutuação na resposta motora - Levando fenômeno liga-desliga

9 - Refeições (ricas em proteínas) interferem no transporte de levodopa Efeitos Adversos: Efeitos Periféricos: anorexia, náusea e êmese; Efeitos no SNC: Ocorrer alucinações visuais e auditivas e movimentos involuntários anormais (discinesia); Levodopa pode alterar o humor, causar depressão, psicose e ansiedade; Interação de Fármacos: A vitamina B6 aumenta a quebra do levodopa periférica e diminui sua eifcácia Administração concomitante de levodopa e imao Crise hipertensiva causada pelo aumento da produção de catecolaminas Pacientes psicóticos, o levodopa agrava os sintomas e em paciente cardíaco devem ser monitorados devido ao possível desenvolvimento de arritmias; Geralmente fármacos antipsicóticos são contraindicados em paciente parkisoniano: Porque pode bloquear os receptores de dopamina - Dosagens de certos fámacos antipsicóticos atípicos são empregados para tratar sintomas psiquiátricos causados pelo levodopa; Selegilina (deprenila): (Deprilan, Elepril, Parkexin e Selgin)

10 Selegilina em doses elevadas perde a seletividade: Paciente corre o risco de hipertensão grave Biotransformada: Metanfetamina e Anfetamina (insônia) Rasagilina: (Azilect) Inibidor seletivo e irreversível da MAO tipo B cerebral 5x mais potente que selegilina Não é biotransformada em anfetamina Inibidores da catecol- O- metiltransferase (COMT):entacapona e tolcapona Carbidopa: inibe a atividade periférica da dopamina-descaboxilase - Forma quantidade de 3- O-metildopa significativa - esta compete com levodopa pelo transporte ativo no SNC Farmacocinética da entacapona e tolcapona:

11 - Absorção oral, não influenciada pela alimentação; - Tolcapona: penetra na barreira hematoencefálica e inibe a COMT no SNC e possui ação longa; - Entacapona: não penetra na barreira hematoencefálica requer dosagem mais frequente Efeitos Adversos dos Inibidores da COMT: Inibição da COMT periférica é fundamental para ação terapêutica; - Diarréia, hipotensão postural, naúsea, anorexia, discinesia, alucinações e distúrbios do sono; - Necrose hepática associada a tolcapona; Agonistas de Receptor Dopaminérgico Fármacos derivados do ergot: bromocriptina (Parlodel) Fármacos novos não ergot : ropinirol (Ropark), pramipexol (Pramipexol) e rotigotina (Neupro): Menos risco de desenvolver discinesias e flutuações motoras quando comparado com paciente tratado desde o início com levodopa Bromocriptina, pramipexol e ropinirol são eficazes em pacientes com Parkinson avançada: Ineficazes em pacientes que não mostraram resposta terapêutica ao levodopa Apomorfina (Uprima): Usada em estágios graves como um agonista dopaminérgico injetável para suplementar a medicação oral Bromocriptina (Parlodel): Agonista dopaminérgico, Dose aumentada gradualmente (2-3meses), Efeitos adversos graves limitam seu uso, Podem desenvolver problemas cardíacos (paciente com história de infarto do miocárdio)

12 Apomorfina, primepexol, ropinirol e rotigotina: Agonistas dopaminérgicos não ergot aprovados para tratamento de Parkinson Efeitos Adversos: Naúsea, alucinação, insônia, tontura, constipação e hipotensão ortostática, Discinesia são menos frequentes do que com levodopa

13 Amantadina (Endantadine, Symmetrel) Antivirótico no tratamento da gripe tem ação Antiparkinson Inúmeros efeitos em vários neurotransmissores implicados no Parkisonismo Liberação de dopamina bloqueio de receptor colinérgico Inibição de receptor de glutamato tipo NMDA Pode causar intranquilidade, agitação, confusão e alucinações; Doses elevadas psicose tóxica, retenção urinária, edema periférico e xerostomia; Tem < efeitos adversos; Possui pouco efeitos nos tremores e mais eficaz que anticolinérgicos; Fármacos Antimuscarínicos São menos eficazes que o levodopa - Papel auxiliar no tratamento de Parkinson Benztropina (Deprilan, Niar), triexifenidil (Artrane), prociclidina (Kemadrin), biperideno (Akineton); Podem induzir alterações de comportamento e xerostomia, problemas visuais como todos os antimuscarínicos; Bloqueio do aumento transmissão colinérgica o que provoca efeitos similares ao da transmissão dopaminérgica; Doença dealzheimer São paliativos com benefício modesto e de curta duração; Nenhum dos fármacos disponíveis atualmente é capaz de alterar o processo neurodegenerativo; Têm três pontos principais: 1) Acúmulo de placas senis (acúmulo da proteína β amilóide); 2) Formação de emaranhados neurofibrilares (acúmulo da proteína Tau); 3) Perda de neurônios corticais (particularmente colinérgicos) Influência Genética: Três genes distintos foram responsabilizados pela afecção até o momento:

14 gene APP - responsável pela substância precursora da b-amilóide, o gene da presenilina 1 (PS1) proteína de membrana o gene da presenilina 2 (PS2), proteínas de membrana celular, envolvidas com apoptose; Tratamentos atuais visam melhorar a transmissão colinérgica no SNC ou evitar ações excitotóxicas - superestimulação dos receptores NMDA de Glutamato em certas áreas do cérebro Inibidores Acetilcolinesterase: Numerosos estudos relacionam a perda progressiva de neurônios colinérgicos Perda de memória Sintomas característicos de Alzheimer Postula-se que a inibição de acetilcolinesterase (AChE) no SNC melhora a transmissão colinérgica; Quatro inibidores reversíveis estão aprovados para AZ leve à moderada: 1) Donezepila (Eranz) 2) Rivostigmina (Exelon) 3) Tacrina (Tacrinal, Cognex) Donezepina, Rivostigmina e Tacrina: Parecem exibir alguma seletividade para AChE no SNC comparada à periferia 4) Galatamina (Reminil): Também pode atuar como modulador do receptor nicotínico no SNC e aumento secundariamente a neurotransmissão colinérgica por outro mecanismo;

15 Naúsea, êmese, diarréria, anorexia, tremores e cãibras; Antagonistas do Receptor NMDA: Estimulação de receptores de glutamato no SNC parece ser crítica para formação de certas memórias Superestimulação dos receptores de Glu (particularmente NMDA) Resulta em efeitos excitotóxicos nos neurônios Antagonistas do Receptor NMDA: Antagonistas do receptor NMDA (GLU) são neuroprotetores evitando a perda de neurônios Memantina (Ebix): Bloqueia fisicamente e parcialmente o canal iônico associado ao receptor NMDA; Esse bloqueio limita o influxo de Ca +2 nos neurônios Estudo de curta duração com a memantina: menor a velocidade da perda de memória nas demências e Alzheimer Não há evidências que a memantina seja mais eficaz do que inibidores da AChE; Frequentemente: memantina + inibidores de AChE; Não há resultados de longa duração disponíveis que mostre efeito significativo desta associação; Esclerose Múltipla Doença autoimune acontece porque o sistema imunológico do corpo confunde células saudáveis com "intrusas", e as ataca provocando lesões no cérebro; O sistema imune do paciente corrói a bainha protetora que cobre os nervos, conhecida como mielina.

16 Os danos à mielina causam interferência na comunicação entre o cérebro, medula espinhal e outras áreas do seu corpo. Esta condição pode resultar na deterioração dos próprios nervos, em um processo irreversível. Doença desmielinizante inflamatória autoimune do SNC; Evolução Variável: um ou dois episódios neurológicos ou Doença progressiva reincidente e crônica Fármacos usados na Esclerose Múltipla Corticosteróides (dexametasona -Decadron e prednisona - Metcorten) foram usados para tratar a doença; Outras medicações que foram usados incluem quimioterápicos (ciclofosfamida - Citoxan e azatioprina - Imuran); Medicações novas aprovadas para o tratamento da EM; Interferon β1 e Interferon β1b: Moduladores do sistema imune dos interferons e da resposta das células T (defesa) que participam da resposta inflamatória o que leva a desmielinização das bainhas dos axônios Mitoxantrona (Novantron, Mitoxantron) : mata as células T - Principal alvo é modificar a resposta imune do organismo Efeito Adverso: depressão, reação local à infecção ou infusão, sintomas tipo gripe, febre, mialgia, leucopenia; Fingolimode (Gilenya): oral, pode matar/retardar a evolução da incapacidade de diminuir a frequência e gravidade dos sintomas na EM Altera migração dos linfócitos resultado em sequestro nos nódulos linfáticos; Eficaz na redução das recaídas em pacientes com EM;

17 Benefício estão associados com aumento do risco de eficazes que ameaçam a sobrevivência; Dalfampridina (Fampyra): bloqueador dos canais de K + - Via oral; - Melhora a capacidade de caminhar; - Os fármacos contra EM são indicados para diminuir velocidade das recaídas ou para prevenir o acúmulo de limitações Outros fármacos: - Glatiramer (Sectral) parece com a proteína mielina e pode atuar como um decoy ao ataque das células T; Fármacos usados na Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) Degeneração progressiva no primeiro neurônio motor superior no cérebro e no segundo neurônio motor inferior na medula espinhal; Esses neurônios são células nervosas especializadas que, ao perderem a capacidade de transmitir os impulsos nervosos, dão origem à doença; Não se conhece a causa específica para a esclerose lateral amiotrófica

18 Outra causa provável é que dieta rica em glutamato seja responsável pelo aparecimento da doença em pessoas predispostas; Isso aconteceu com os chamorros, habitantes da ilha de Guan no Pacífico, onde o número de casos é cem vezes maior do que no resto do mundo; Genética: gene SOD1: codifica a enzima conhecida como superóxido-dismutase (SOD1), um mecanismo de defesa natural potente no corpo, responsável pela detoxificação dos radicais de livres, Antagonista de receptor NMDA : Riluzol (RILUTEK) que bloqueia o glutamato, os canais de sódio e de cálcio Pode aumentar a sobrevida e retardar a necessidade de apoio ventilatório;

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