DOENÇAS DEGENERATIVAS DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

Transcrição

1 Universidade Estadual de Feira de Santana Departamento de Saúde Curso de Ciências Farmacêuticas DOENÇAS DEGENERATIVAS DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL Prof. MSc. Manoelito Coelho dos Santos Jr. Feira de Santana / BA

2 DISTÚRBIOS NEURODEGENERATIVOS Perda progressiva e irreversível de neurônios localizados em regiões especificas do cerebro Tipos: Doença de Parkinson Doença de Huntington Doença de Alzheimer Esclerose Lateral Amiotrófica Controle do movimento Memória e funções cognitivas Neurônios motores

3 FREQUENCIA DE DISTRIBUIÇÃO Doença de Parkinson: 1% à 65 anos Doença de Alzheimer: 10% Doença de Huntington: menos frequente. Pode afetar 50% de cada geração portadora do gene Esclerose Lateral: rara à incapacidade e morte

4 VULNERABILIDADE SELETIVA Doença de Parkinson: neurônios dopaminérgicos da substância negra Doença de Alzheimer: hipocampo, neocórtex e no cortex (perda heterogênea) Doença de Huntington: neoestriado (gene mutante) Esclerose Lateral: neurônios que geram estimulos descendentes

5 VULNERABILIDADE SELETIVA Toxinas ambientais Metabolismo neuronal Envelhecimento Formação de radicais livres, estresse oxidativo, excitotoxicidade Vulnerabilidade seletiva das populações neuronais Lesão do DNA Peroxidação lipídica Desnaturação protéica MORTE CELULAR

6 VULNERABILIDADE SELETIVA Genética Predisposição genética Doença de Huntington: Padrão autossômico dominante Esclerose Lateral, Parkinson e Alzheimer: esporádicas à familias com alta incidência Doença de Parkinson: proteínas envolvidas α-sinucleína Parquina UCHL-1 DJ-1

7 VULNERABILIDADE SELETIVA Genética Doença de Alzheimer: Proteína Percursora Amilóide (PPA) e pré-senilinas Esclerose lateral: dismutase do superóxido de cobre-zinco Constiuição genética como fator determinante na probabilidade de surgimento

8 VULNERABILIDADE SELETIVA Genética Exemplo: Apoliproteína E (apo E) Apo E 4 vs apo E 2 Mecanismo desconhecido

9 VULNERABILIDADE SELETIVA Fatores desencadeantes ambientais Agentes infecciosos Toxinas ambientais Lesões cerebrais

10 VULNERABILIDADE SELETIVA Excitotoxicidade Lesão neural resultante do acumulo de quantidades excessivas de glutamato Regulação de canais iônicos

11 VULNERABILIDADE SELETIVA Metabolismo energético Disturbios metabólicos tendem s suprir o efeito do magnésio Metabolismo oxidativo à compostos reativos (peróxido de hidrogênio e redicais de oxigênio)

12 Doença de Parkinson É um distúrbio progressivo do movimento que ocorre mais comumente no indivíduo idoso. Causa tremor em repouso, rigidez muscular e hipocinesia, freqüentemente demência. TREMOR DE REPOUSO geralmente começa nas mãos ( rolar pílulas) RIGIDEZ MUSCULAR - aumento da resistência ao movimento passivo. HIPOCINESIA - supressão dos movimentos voluntários.

13 ANATOMIA E FISIOLOGIA DO SNC Glutamato GABA Dopamina CÓRTEX CEREBRAL NEOESTRIADO TÁLAMO SUBSTÂNCIA NEGRA PARS COMPACTA GLOBO PÁLIDO LATERAL NÚCLEO SUBTALÂMICO STANDAERT; YOUNG, 2003 (Adaptado) SUBSTÂNCIA NEGRA PARS RETICULAR E GLOBO PÁLIDO MEDIAL

14 DOENÇA DE PARKINSON Freqüentemente de causa idiopática Pode ocorrer após AVC, infecção viral, induzida por drogas neurolépticas Associada a uma perda acentuada de dopamina nos gânglios da base. Pode ser induzida por MPTP, uma toxina que afeta os neurônios de dopamina no corpo estriado.

15 DOENÇA DE PARKINSON Diagnóstico Anamnese + exame neurológico. Assimetria no início dos sintomas. Presença de tremor de repouso. Boa resposta à terapia dopaminérgica. Não há exames de sangue que façam o diagnóstico.

16 DOENÇA DE PARKINSON Diagnóstico

17 DOENÇA DE PARKINSON Diagnóstico

18 TRATAMENTO DA DP Escala de Hoehn e Yard (HY) e Escala Unificada da Doença de Parkinson (UPDRS). Medidas educativas; NÃO-FARMACOLÓGICO Mudanças alimentar; Exercícios físicos; Tratamento fonoaudiológico e psicológico; Terapia ocupacional.

19 TRATAMENTO DA DP Levodopa Eficaz na redução da bradicinesia e da rigidez. Efeito altamente variável sobre o tremor. Complicações a longo prazo (4 a 8 anos) em 50% dos casos: Flutuações motoras (deterioração fim de dose = degeneração neuronal diminui a capacidade de armazenar dopamina derivada da levodopa ) On e off Discinesias (movimentos anormais involuntários)

20 TRATAMENTO DA DP Levodopa Precursor da Dopamina = muitas náuseas e vômitos. A administração concomitante de Inibidores de Decarboxilase Periférica (Carbidopa ou Benzerazida). Levodopa/carbidopa (Sinemet, Cronomet ) Levodopa/benzerazida (Prolopa, Parkidopa ) Iniciar 1/4 comp 2x/dia e aumentar a cada semana.

21 TRATAMENTO DA DP Selegilina Retardam a degeneração neuronal, tornando mais lenta a progressão da doença. Selegilina (Niar, Jumexil, Deprilan ) = IMAO, inibe o metabolismo oxidativo da Levodopa e pode reduzir o estresse oxidativo e a formação de radicais livres.

22 TRATAMENTO DA DP Selegilina Efeito dura 3 a 4 meses após interrupção da droga. Retarda a terapia com Levodopa - cerca de 9 meses. Efeito sintomático fraco.

23 TRATAMENTO DA DP Selegilina Medicamentos que devem ser evitados com os IMAO: Inibidores da recaptação de serotonina (Citalopram, Fluoxetina, Paroxetina e Sertralina) Antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos (maproptilina) Meperidina Opiáceos Dextrometorfano (Silencium ) Triptofano (Forten ) SÍNDROME SEROTONINÉRGICA:Confusão, agitação, rigidez, hiperreflexia, tremores, mioclonias, febre, náuseas, diarréia, coma, rabdomiólise e morte.

24 TRATAMENTO DA DP Agonistas dos receptores da dopamina Estimulam diretamente os receptores pós-sinápticos da Dopamina no corpo estriado. Benefícios sintomáticos como monoterapia no início da doença ou como coadjuvante da Levodopa. Torna-se ineficaz como monoterapia dentro de, no máximo, 3 anos deve-se adicionar Levodopa. Bromocriptina (Parlodel ) - 2,5 mg a 40 mg/dia Pergolida (Celance, Pergolide ) - 0,25 mg 3x/dia Pramipexol (Sifrol ) -0,25mg a 4,5 mg/dia

25 Doença de Alzheimer Principais características: placas amilóides, emaranhados neurofibrilares, e perda de neurônios (particularmente dos neurônios colinérgicos do prosencéfalo basal). PLACAS AMILÓIDES à fragmentos Aβ da proteína precursora amilóide (APP).

26 Doença de Alzheimer Causas que levam à formação excessiva de Aβ permanecem desconhecidas, mas podem incluir: - mutações que afetam APP - fosforilação excessiva de APP - APP-proteases anormais.

27 Doença de Alzheimer Atrofia do cortex cerebral e perda dos neurônios corticais e subcorticais Anormalidades: -Placas Senis (beta-amilóide) -Emaranhados neurofibrilares

28 Doença de Alzheimer Queda do neurotransmissor acetilcolina Atrofia e degeneração dos neurônios colinérgicos subcorticais

29 Doença de Alzheimer Tratamento Melhorar as funções colinérgicas do cerebro Primeira abordagem: precursores de acetilcolina (cloridrato de colina e fosfatidilcolina) Estratégia mais bem sucedida: inibidores da aceticolinesterase

30 Doença de Alzheimer Tratamento Fisostigmina -Ação rápida - Melhoras na memória - Limitação: meia vida Tacrina - Melhora no desempenho da memória - Reações adversas que limitam seu uso: cólicas abdominais, anorexia, náuseas e vômitos

31 Doença de Alzheimer Tratamento Donepezila -Inibidor seletivo da acetilcoliesterase do SNC - Melhora no estado cognitivo - Longa meia-vida Rivastigmina e galantamina - Mesma melhora cognitiva - Reações adversas menos freqüentes e intensas que a tacrina - Não causam hepatotoxicidade

32 Doença de Alzheimer Tratamento Memantina - Antagonista do receptor NMDA - Reduz a deterioração clínica - Cefaléia e tontura

33 Doença de Alzheimer Tratamento Não Farmacológico Por que reabilitar se o curso da doença é inexorável? Tempo de sobrevida: 5 a 8 anos Hoje: até 20 anos

34 Doença de Alzheimer Tratamento Não Farmacológico Se estamos frente a um doente que pode viver em condições de saúde relativamente boas do ponto de vista físico e, se sabemos que a evolução da doença é lenta, porém, inexorável, terminando por levar o indivíduo ao estado terminal, acamado com vida apenas vegetativa, porque não tentarmos desacelerar ou mesmo retardar o aparecimento destas complicações que afetam de forma dramática a qualidade de vida desses indivíduos? (ALOIS ALZHEIMER)

35 Doença de Alzheimer Tratamento Não Farmacológico Existem, basicamente, para estes pacientes, quatro tipos principais: a)terapia da orientação para a realidade, que privilegia os aspectos cognitivos e intelectuais, memória etc. b) terapêutica física, que se preocupa com a parte motora c) terapia ocupacional, que maximiza o desempenho para as atividades da vida diária d) terapia ambiental.

36 Doença de Huntington Doença caracterizada pelo inicio gradativo de incoordenação motora e declínio cognitivo Inicio: movimentos rápidos de estremecimento dos membros, tronco, face, pescoço, alterações da personalidade. Idade: ate 20 anos à bradicinesia e distonia Progressão: disartria e disfagia, perda do equilibrio

37 Doença de Huntington Processos cognitivos: lentidão dos processos mentais, dificuldade em organizar tarefas complexas Memória afetada Depressão, Irritabilidade e ansiedade são frequentes Leva ao óbito pela imobilidade

38 Doença de Huntington Perda dos neurônios do estriado Outras regiões afetadas: córtex cerebral, hipotálamo e tálamo Comprometimento da via indireta aumenta a estimulação excitatória à movimentos involuntários.

39 Doença de Huntington Tratamento A DH é uma enfermidade incurável; O tratamento é puramente sintomático, com d r o g a s b l o q u e a d o r a s d o s r e c e p t o r e s dopaminérgicos (fenotiazinas ou Haloperidol); Esses fármacos podem induzir um quadro de discinesia tardia superposta ao distúrbio crônico

40 Doença de Huntington Tratamento Estados depressivos: Fluoxetina ou Carbamazepina Clorzapina: tratamento da paranóia à usar com cautela pois deprimem a atividade cognitiva e a mobilidade Coréia: reserpina ou um antipsicótico Convulsões: clonazepam e ácido valpróico

41 Esclerose Lateral Amiotrófica Distúrbio dos neurônios motores do corno ventral da medula espinhal e dos neurônios corticais que geram estimulação aferente. Progressão rápida de fraqueza, atrofia e fasciculações musculares, espaticidade, disartria, disfagia e disfunção respiratória Funções sensorial, congnitivas e autônomas preservadas

42 Esclerose Lateral Amiotrófica Doença progressiva Morte por disfunção respiratória em até 3 anos 10% dos casos são familiares à padrão autossômico dominante Mutação na enzima Dismutase do Superóxido de Cobre- Zinco (20%)

43 Esclerose Lateral Amiotrófica 90% esporádica: Autoimune Excitotoxicidade Toxicidade dos radicais livres Infecção viral

44 Esclerose Lateral Amiotrófica Tratamento Riluzol: - Boa absorção oral - Altamente ligado a proteínas plasmáticas - Metabolização hepática - Meia-vida de 12h - Bloqueia a liberação de glutamato - Bloqueia os receptores NMDA e cainato - Inibe canais de sódio voltagem dependente - Aumento da sobrevida em 60 dias

45 Esclerose Lateral Amiotrófica Tratamento Tratamento da espasticidade Baclofeno: - Agonista GABA B - Doses de 5 a 10 mg/dia à 200mg/d - Se fraqueza a dose deve ser reduzida - Vias de administração: oral e intratecal

46 Esclerose Lateral Amiotrófica Tratamento Tratamento da espasticidade Tizanidina: - Agonista alfa-2 adrenérgico - Doses de 2 a 4 mg/dia - Reações adversas: sonolência, astenia e tontura

47 Esclerose Lateral Amiotrófica Tratamento Tratamento da espasticidade Outras Medidas: - Benzodiazepínicos (cautela) - Dandroleno: age diretamente nas fibras musculares, reduzindo o fluxo de cálcio (não usar)